2022年1月18日，一年一度的乳腺癌治療進(jìn)展回顧會(huì)議以線上為主的會(huì)議模式成功召開。國內(nèi)乳腺癌治療領(lǐng)域的各學(xué)科知名專家、學(xué)者齊聚線上，共話年度進(jìn)展，譜寫未來診療新篇章。
北京大學(xué)人民醫(yī)院王殊教授圍繞“早期乳腺癌2021新輔助治療的研究進(jìn)展”主題，分別從三陰性乳腺癌（TNBC）、人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌、Luminal型乳腺癌三個(gè)方面對(duì)早期乳腺癌的新輔助治療研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)回顧?，F(xiàn)將王殊教授的精彩發(fā)言整理如下。
王 殊
醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心主任
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)（CSCO BC)常委
中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)(CBCSG)常委
中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)乳腺學(xué)組委員
目前已更新的相關(guān)指南對(duì)乳腺癌新輔助治療有一些不同的推薦，在推薦使用新輔助治療適應(yīng)證的范疇規(guī)范上均有所不同，例如2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌(CSCO BC)診療指南、2021年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南以及2022年NCCN指南等，但總體似乎呈現(xiàn)擴(kuò)大化的趨勢。
TNBC的新輔助治療，
新老藥物各有千秋
TNBC新輔助治療的研究進(jìn)展最多，也是最有可能轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中的類型。
鉑類用于TNBC的治療有比較長的歷史，但對(duì)于研究數(shù)據(jù)會(huì)有不一樣的考量。眾多研究表明在紫杉類 蒽環(huán)類的基礎(chǔ)上聯(lián)合鉑類藥物，病理完全緩解（pCR）率是有所提升的。但是CALGB40603研究和GeparSixto研究中遠(yuǎn)期生存不一致的結(jié)果，讓大家對(duì)于鉑類用于新輔助治療是否存在優(yōu)勢有所疑問。另一個(gè)疑問是臨床中是否一定要看到生存優(yōu)效的結(jié)果，如果pCR提升，生存數(shù)據(jù)顯示非劣效是否可以在考量范圍內(nèi)。
雖然仍存在諸多疑問，但2021年CSCO BC指南已將紫杉類 鉑類（TP）方案作為一級(jí)推薦呈現(xiàn)在指南中。以下兩項(xiàng)最新研究也在鉑類的新輔助治療應(yīng)用方面給予我們一些提示。
NeoStop研究結(jié)果顯示多西他賽（T） 卡鉑（Cb）和紫杉醇（P） Cb→多柔比星（A） 環(huán)磷酰胺（C）分別用于新輔助治療的pCR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。似乎證明，即使沒有蒽環(huán)類藥物，鉑類在乳腺癌治療中仍有優(yōu)勢。但是相信很多學(xué)者、專家會(huì)對(duì)研究的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)存在疑問，目前該研究確實(shí)還沒有這方面的相關(guān)數(shù)據(jù)。但從新輔助治療的角度，確實(shí)看到了即使不含蒽環(huán)類藥物，TP方案的pCR仍處于較高水平。
NeoCART研究是一項(xiàng)相對(duì)樣本量較小的Ⅱ期研究，其結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合卡鉑對(duì)比AC→T的標(biāo)準(zhǔn)治療，pCR率有22.8%的提升，且該結(jié)果被NCCN指南引用,在國際腫瘤領(lǐng)域體現(xiàn)了中國學(xué)者的前瞻性以及該方案可能帶來的獲益。
PARP抑制劑在BRCA突變患者中展現(xiàn)單藥新輔助療效
在TNBC治療方面，除了鉑類藥物的應(yīng)用，還有一些新藥物的出現(xiàn)給我們帶來了新希望，如PARP抑制劑，在關(guān)于早期和晚期TNBC的BRCA突變患者的相關(guān)研究中均取得了陽性結(jié)果，類似研究在新輔助治療中同樣有所涉及，如BrighTNess研究和NEOTALA研究。
BrighTNess研究將患者隨機(jī)分配（2∶1∶1）為接受紫杉醇、紫杉醇 卡鉑 安慰劑或紫杉醇 卡鉑 veliparib新輔助治療的三組，研究結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)化療方案相比，聯(lián)合卡鉑后，pCR率確實(shí)有所提升，但在此基礎(chǔ)上再聯(lián)用veliparib卻并未顯示更高的獲益。相關(guān)分析解釋，有可能是不同的PARP抑制劑間存在差異。
在2021年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)進(jìn)行了該研究長期隨訪數(shù)據(jù)的更新，整體呈現(xiàn)的遠(yuǎn)期無事件生存（EFS）率和總生存（OS）率與pCR率的趨勢相類似。該研究也表明在基礎(chǔ)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用鉑類，pCR和EFS均可獲益。
2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）公布了一項(xiàng)小樣本Ⅱ期研究NEOTALA研究結(jié)果，研究主要探討另一種PARP抑制劑Talazoparib單藥用于新輔助治療BRCA1/2突變的早期HER2陰性乳腺癌的有效性與安全性，結(jié)果顯示主要研究終點(diǎn)pCR率為45.8%，在BRCA突變?nèi)巳褐?，PARP抑制劑靶向治療在無化療幫輔下顯現(xiàn)治療優(yōu)效的結(jié)果。但該結(jié)論能否拓展到更大范圍應(yīng)用仍需要進(jìn)一步臨床研究的證實(shí)。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得短期及長期療效
在臨床上，免疫治療一直被認(rèn)為應(yīng)該有其用武之地，但目前研究中其用藥比較復(fù)雜多樣，研究結(jié)果并不完全一致，較為重要的兩項(xiàng)研究是KEYNOTE-522研究和GeparNuevo研究。
KEYNOTE-522研究探索了化療聯(lián)合PD-1檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗作為新輔助治療及術(shù)后輔助治療和化療聯(lián)合安慰劑用于新輔助治療的療效。研究結(jié)果顯示，與化療聯(lián)合安慰劑組相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR從51.2%提升至64.8%，達(dá)到提升13.6%的絕對(duì)獲益（圖1），18個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)中EFS率為6%的絕對(duì)差值。2021年最新公布的隨訪數(shù)據(jù)則顯示，36個(gè)月時(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合化療的EFS獲益趨勢仍在擴(kuò)大。研究表明了化療聯(lián)合帕博利珠單抗用于TNBC治療中較為全程的正面結(jié)果。
圖1 KEYNOTE-522研究的pCR結(jié)果
而對(duì)于基于亞組分析結(jié)果則存在相關(guān)質(zhì)疑，即對(duì)于達(dá)到pCR的人群是否還需繼續(xù)一年療程的帕博利珠單抗治療，因?yàn)槊庖咧委熆赡艽嬖谝恍└狈磻?yīng)發(fā)生的情況。這也將成為未來研究和真實(shí)世界研究探索的一個(gè)重要方向。
2021年7月26日，美國食品與藥物管理局（FDA）基于KEYNOTE-522研究批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療早期高風(fēng)險(xiǎn)TNBC并可繼續(xù)單藥用于術(shù)后輔助治療。同時(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于高危TNBC術(shù)前新輔助治療及術(shù)后單藥輔助治療也于2021年8月17日獲NCCN指南推薦。
GeparNuevo研究探索了在早期TNBC患者的標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療中聯(lián)合抗PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑德瓦魯單抗和化療聯(lián)合安慰劑方案的療效。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合德瓦魯單抗組pCR率有小幅度提升，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但TNBC的新輔助化療中聯(lián)合德瓦魯單抗仍可顯著改善患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后。此結(jié)果能否在未來大樣本Ⅲ期研究中得到延續(xù)，值得關(guān)注和期待。
HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，
降階治療成為熱點(diǎn)
近些年，對(duì)于高危HER2陽性乳腺癌可能更多的是升階治療，且有越來越多的藥物參與到升階治療，對(duì)其研究也越來越全面；在2021年，有很多降階治療的研究進(jìn)展值得關(guān)注，如WSG-ADAPT HER2 /激素受體（HR）-研究。
分子標(biāo)志物的篩選及免疫抑制劑的應(yīng)用有望豁免化療
WSG-ADAPT HER2 /HR-研究中，將HER2 /HR-患者分成兩組，一組接受曲妥珠單抗（H）聯(lián)合帕妥珠單抗（P）雙靶治療，另外一組是在曲帕雙靶的基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇單藥化療。研究結(jié)果表明，曲帕雙靶治療組pCR率達(dá)34.4%，而曲帕雙靶治療聯(lián)合紫杉醇組pCR率達(dá)到了90.5%，遠(yuǎn)高于雙靶治療組。在特定的人群的新輔助治療中，以pCR為研究終點(diǎn)考量，降階治療一定有其可行性。此類方案的遠(yuǎn)期生存能否達(dá)到整體獲益，還需要進(jìn)一步謹(jǐn)慎地研究探索。
圖2 WSG-ADAPT HER2 /HR-研究的pCR結(jié)果
一項(xiàng)關(guān)于HER2 早期乳腺癌患者曲妥珠單抗 拉帕替尼和化療新輔助治療后遠(yuǎn)期生存的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，在曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的情況下，pCR率呈提升趨勢，尤其是對(duì)HR陰性的患者。
PHEDRA研究旨在探索吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽，對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療HER2 早期或局部晚期乳腺癌的有效性和安全性，其結(jié)果取得了預(yù)期的理想結(jié)果，證實(shí)了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療提升pCR率的優(yōu)勢，但遠(yuǎn)期生存能否獲益還需要長期隨訪數(shù)據(jù)。
來自亞洲的Neo-PATH研究結(jié)果顯示，新輔助治療化療降階但是免疫升階的PATH方案pCR率在整體人群中達(dá)到61.2%，尤其是HR-/HER2 患者中達(dá)到77.1%，對(duì)于HER2 Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者是一項(xiàng)具有可行性的積極治療選擇，但其遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)還需要長期隨訪。
未來，靶向聯(lián)合免疫治療勢必將成為乳腺癌治療的研究熱點(diǎn)方向，值得持續(xù)關(guān)注。
Luminal型乳腺癌的新輔助治療，
新藥探索值得期待
Luminal型乳腺癌的新輔助治療在臨床實(shí)踐中并不占據(jù)主流地位，但Luminal型乳腺癌的預(yù)后較好。Luminal型的pCR和遠(yuǎn)期生存的相關(guān)性較差，因而很多專家學(xué)者將相關(guān)研究的研究終點(diǎn)集中在了Ki-67、完全細(xì)胞周期抑制等指標(biāo)以探索Luminal型患者接受新輔助治療可能存在的優(yōu)勢，如CoopERABC研究。
2021年ESMO大會(huì)公布的Giredestrant與阿那曲唑分別應(yīng)用于雌激素受體（ER） /HER2-早期乳腺癌患者新輔助治療的Ⅱ期研究CoopERABC的中期分析結(jié)果顯示：與阿那曲唑相比，Giredestrant治療組Ki-67顯著降低（圖3）。但此結(jié)果能否轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中，還需要進(jìn)一步探索研究。
圖3 CoopERABC研究的Ki-67結(jié)果
總結(jié)
從國際指南的推薦范疇可以看到，新輔助治療似乎呈擴(kuò)大化的趨勢，但仍需要謹(jǐn)慎認(rèn)真地探索，這種趨勢會(huì)為臨床帶來怎樣的影響，能否轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中，因?yàn)槟壳暗臄?shù)據(jù)確實(shí)還不夠充分。即將更新的2022年CSCO BC指南中是否會(huì)將新輔助治療的適應(yīng)證進(jìn)行拓展，或者將可能的適應(yīng)證做一定限度的推薦，請拭目以待。
北京大學(xué)人民醫(yī)院 王殊教授審閱
中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 劉佳玲整理
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