乳腺癌內(nèi)分泌治療歷經(jīng)百年發(fā)展，如今，卵巢功能抑制(OFS)、芳香化酶抑制劑(AI)及CDK4/6抑制劑等內(nèi)分泌治療手段已經(jīng)成為激素受體陽性(HR+)乳腺癌治療中的重要組成部分，在早期、晚期患者的治療中發(fā)揮重要作用。
其中，對于早期HR+乳腺癌患者，在術(shù)后輔助治療中是否需使用OFS，目前在部分臨床醫(yī)生中仍存在爭議。究竟哪部分患者可從OFS中獲益？本文結(jié)合國內(nèi)外四大權(quán)威指南帶讀者進(jìn)行梳理，探討不同指南中對于早期HR+乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的分層及OFS的應(yīng)用。
專家簡歷
西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科
中國研究型醫(yī)院學(xué)會乳腺專業(yè)委員會委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會委員
乳腺癌多學(xué)科診療學(xué)組委員
中國整形美容協(xié)會科技創(chuàng)新與器官整復(fù)分會乳房修復(fù)與再造專業(yè)委員會委員
中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤康復(fù)分會委員
陜西省保健協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會副主任委員
陜西省抗癌協(xié)會外科腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員
陜西省醫(yī)師協(xié)會乳腺甲狀腺?？漆t(yī)師分會常務(wù)委員
陜西省抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員
高危復(fù)發(fā)風(fēng)險絕經(jīng)前患者應(yīng)接受OFS，中危患者亦是如此
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）推出的診療指南是國內(nèi)最具影響力的臨床實踐指南之一。在《CSCO乳腺癌診療指南（2023版）》中[1]，對于絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療，推薦按照轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤大小、Ki-67指數(shù)等因素進(jìn)行風(fēng)險分層。其中，對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性≥4個，或淋巴結(jié)陽性1～3枚，或淋巴結(jié)陰性且伴有G2/G3、T＞2cm、高Ki-67其中之一的患者采取基于OFS的輔助內(nèi)分泌治療方案，即高、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者都需要接受OFS。
而在《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識（2021年版）》中[2]，同樣推薦高、中危絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者接受OFS的內(nèi)分泌治療，其具體高、中危分層因素如下表：
OFS可降低既往化療患者復(fù)發(fā)風(fēng)險、改善生存
根據(jù)上述國內(nèi)指南看來，對于高、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，應(yīng)采取OFS以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。而同時，高、中危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者同樣符合輔助化療的適應(yīng)癥，那么OFS是否適宜接受化療的絕經(jīng)前患者呢？
SOFT研究是一項由國際乳腺癌研究小組(IBCSG)于2003年啟動的III期臨床研究，以探索OFS對于接受他莫昔芬(TAM)輔助治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者的療效。其8年隨訪結(jié)果顯示，OFS+TAM方案較TAM單藥可降低既往接受化療的絕經(jīng)前早期HR+乳腺癌患者41%的死亡風(fēng)險（8年OS率 89.4% vs. 85.1%，HR 0.59，95%CI：0.42～0.84）和24%的復(fù)發(fā)風(fēng)險（8年DFS率 76.7% vs. 71.4%，HR 0.76，95%CI：0.60～0.97），在后續(xù)的12年隨訪數(shù)據(jù)中，同樣針對既往接受化療的患者隊列，OFS+TAM方案較TAM單藥的12年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(DRF)絕對值降低2.6%(77.7% vs. 75.1%)，12年OS率絕對值提高4.7%(83.6% vs. 78.9%)[3,4]。
在SOFT研究與另一項探討芳香化酶抑制劑(AI)或TAM聯(lián)合治療絕經(jīng)前患者的TEXT研究的聯(lián)合分析中同樣證明了OFS+AI 5年的獲益[5]。此外，該研究的進(jìn)一步綜合定量分析還指出，OFS聯(lián)合AI的絕對獲益相關(guān)因素為年齡＜35歲、≥4個淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)3級[6]?；谏鲜鲅芯?，可看出對于既往接受化療的患者，同樣應(yīng)接受OFS以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長生存。
國內(nèi)外指南推薦OFS人群一覽
目前，在國內(nèi)外多部指南、共識中[1,7-9]，均推薦對于化療后、中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的HR+絕經(jīng)前患者接受含OFS的內(nèi)分泌治療：
NCCN BC指南（2023 v4）
符合以下任意條件的絕經(jīng)前患者：T＞0.5cm且PN0、擬行化療者，若21基因評估RS＜26分或未知；PT1~3且PN1MI/PN1（1~3個陽性淋巴結(jié)）患者。
CSCO BC指南（2023）
符合以下任意條件的絕經(jīng)前女性：G2或G3；T＞2cm；1~3個陽性淋巴結(jié)；≥4個陽性淋巴結(jié)。
St Gallen EBC共識（2021）
符合以下任意條件的絕經(jīng)前患者：I/II期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險、年齡＜40歲、化療后仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)、RS（16-25分）；III期乳腺癌。
CACA-CBCS診療指南與規(guī)范（2022）
符合以下任意條件的絕經(jīng)前患者：高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者；中復(fù)發(fā)風(fēng)險且STEEP高分患者；多基因檢測有不利因素的患者。
中高危絕經(jīng)前患者的GnRHa如何選擇？戈舍瑞林植入劑或為優(yōu)選
既然對于中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者及接受輔助化療的患者均應(yīng)考慮接受OFS，那么在臨床實踐中應(yīng)如何選擇OFS？目前，相比起侵入式、不可逆的手術(shù)OFS，以促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)為代表的藥物OFS在臨床中應(yīng)用更廣。
目前，在我國已獲批適用于乳腺癌的GnRHa中，戈舍瑞林植入劑是目前唯一在Ⅲ期臨床研究中聯(lián)合TAM對比單純TAM取得顯著生存獲益的藥物。在一項韓國Ⅲ期臨床研究ASTRRA中，針對年齡≤45歲、既往接受過根治性手術(shù)、化療后仍未絕經(jīng)或月經(jīng)復(fù)潮的高危ER+乳腺癌患者，5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，戈舍瑞林植入劑+TAM較TAM可降低HR+乳腺癌化療患者31%的復(fù)發(fā)風(fēng)險（5年DFS率 91.1% vs. 87.5%，HR 0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.033）和69%的死亡風(fēng)險（5年OS率 99.4% vs. 97.8%，HR 0.31，95%CI：0.10～0.94，P=0.029）。8年隨訪數(shù)據(jù)顯示，戈舍瑞林植入劑+TAM較TAM 8年DFS率絕對獲益為5.2%(85.4% vs. 80.2%，P=0.0027)，戈舍瑞林植入劑+TAM組的8年OS率則達(dá)到96.5%[10,11]。
此外，戈舍瑞林植入劑采用獨特的緩釋植入劑型，可以在患者體內(nèi)達(dá)到較為穩(wěn)定的藥物釋放，維持治療所需的血藥濃度，3.6mg長效植入劑型起效時間可達(dá)1個月[12]，療效穩(wěn)定、持久。
小結(jié)：中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險及化療經(jīng)治患者均應(yīng)接受OFS
結(jié)合國內(nèi)外權(quán)威指南，對于具備轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性、腫瘤大小、Ki-67指數(shù)、年齡等因素，處于中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌患者，及既往接受化療的患者，均應(yīng)考慮在內(nèi)分泌治療中增加以戈舍瑞林植入劑為代表的藥物OFS，以降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險，帶來更長的生存獲益。
[1] CSCO乳腺癌診療指南（2023版）
[2] 中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識（2021年版）
[3] Francis PA, et al. N Engl J Med. 2018 July 12; 379(2): 122–137.
[4] Regan MM, SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM 2021, Poster#GS2-05.
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[12] 丁源、陳新、涂家生、孫春萌. 蛋白及多肽類藥物長效化制劑學(xué)技術(shù)研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報, 2020, 51(4):8.DOI:10.11665/j.issn.1000-5048.20200407.
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