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編者按：2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)將于2021年6月4日至8日舉行。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院袁芃教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)入選大會(huì)壁報(bào)展示——“PD-L1 expression and TOP3A mutation as prognostic factors for adjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer.（摘要號(hào)541）”，本文就該研究進(jìn)行了介紹，并邀請(qǐng)?jiān)M教授進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)，以饗讀者。

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種具有高度侵襲性的乳腺癌亞型，具有明顯的異質(zhì)性和缺乏特異性靶點(diǎn)。本研究的目的是根據(jù)臨床和遺傳特征探索潛在的預(yù)測(cè)因子和治療靶點(diǎn)。

138例手術(shù)治療后三陰性乳腺癌患者按1:1隨機(jī)分為紫杉類聯(lián)合卡鉑（TCb）組或表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類（EC-T）組進(jìn)行輔助化療組。對(duì)手術(shù)切除乳腺癌組織標(biāo)本，分析PD-L1表達(dá)情況，同時(shí)通過(guò)NGS檢測(cè)腫瘤組織733個(gè)腫瘤相關(guān)基因。利用DAVID進(jìn)行基因的功能及通路富集分析。采用Cox回歸模型和Kaplan-Meier模型評(píng)價(jià)無(wú)病生存期（disease-free survival, DFS）。

在本研究中，TCb組和EC-T組的5年DFS無(wú)顯著性差異。138例TNBC患者中有31例（22.5%）PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，其中15例（10.9%）腫瘤細(xì)胞（Tumor cells, TCs）PD-L1陽(yáng)性，29例（21.0%）腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（Tumor-infiltrating immune cells, TICs）PD-L1陽(yáng)性。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者，無(wú)論是TCs還是TICs陽(yáng)性，均表現(xiàn)出更好的DFS（HR=0.13, 95%CI：0.02～0.93,p=0.016）（圖1），PD-L1陽(yáng)性患者在EC-T組也表現(xiàn)更好的DFS（HR=0, 95%CI：0～inf，p=0.037）（圖2），但在TCb組卻未看到這種差異（HR=0.28, 95%CI：0.04～2.1, p=0.189）（圖3）。此外，有7例患者的同源重組（homologous recombination, HR）相關(guān)基因DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IIIα（TOP3A）發(fā)生突變，該基因發(fā)生突變的患者比未發(fā)生突變的患者的DFS更差（HR=4）（圖4）。然而，BRCA突變與野生型患者，預(yù)后沒(méi)有顯著差異。

在TNBC患者中，可通過(guò)免疫組化（IHC）和NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)潛在的預(yù)后標(biāo)志物。PD-L1陽(yáng)性和TOP3A突變可能與早期三陰性乳腺癌預(yù)后顯著相關(guān)。

Figure 1. DFS for PD-L1 positie and PD-L1 negative in the total population.

Figure 2. DFS for PD-L1 positie and PD-L1 negative in TCb group.

Figure 3. DFS for PD-L1 positie and PD-L1 negative in group.

Figure 4. DFS for mutated TOP3A and wild-type TOP3A group.

本研究入組138例患者均為手術(shù)治療后的三陰性乳腺癌，術(shù)后分別予以TP方案或EC-T方案術(shù)后輔助化療，兩組5年DFS無(wú)顯著性差異，通過(guò)分析PD-L1表達(dá)及腫瘤相關(guān)733個(gè)基因突變情況，我們發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者預(yù)后更好，而TOP3A突變的患者預(yù)后更差。

三陰性乳腺癌侵襲性高，但缺乏特異性靶點(diǎn)，目前治療藥物主要為化療。近年在TNBC的化療領(lǐng)域，含鉑方案治療一直是研究的熱點(diǎn)。CBCSG-006研究顯示晚期患者含鉑方案治療臨床獲益更大，TNT研究中BRCA1/2變異的晚期患者，卡鉑較多西他賽顯示了更優(yōu)的效果，在新輔助治療的GeparSixto及GALGB40603研究中含鉑方案的pCR率更高，然而在輔助治療中，含鉑方案的優(yōu)勢(shì)仍有爭(zhēng)論，PATTERN研究雖然提示含鉑方案輔助化療的患者5年DFS率更高，但對(duì)照組予以的6周期CEF-T，與目前指南推薦的8周期EC-T方案仍有差異。本研究采用的6周期TP方案對(duì)比8周期EC-T方案輔助化療，但5年DFS無(wú)顯著差異，因此篩選可預(yù)測(cè)療效或提示預(yù)后的生物標(biāo)志物尤為重要。

近年隨著免疫檢查點(diǎn)藥物的研究進(jìn)展，免疫聯(lián)合化療治療TNBC獲得較好療效，尤其是PD-L1陽(yáng)性的患者（Impassion130及Keynote-355研究顯示，PD-L1陽(yáng)性的晚期TNBC患者，可從化療聯(lián)合免疫治療獲益更多，Keynote-522研究中新輔助化療聯(lián)合免疫治療的TNBC，可獲得更高的pCR率）。既往有研究顯示^[1]，PD-L1表達(dá)上調(diào)會(huì)增強(qiáng)化療療效，因此推測(cè)，在不予以免疫治療的情況下，PD-L1陽(yáng)性較PD-L1陰性患者的化療療效更好。本研究中的TNBC初始均為手術(shù)治療，術(shù)后予以輔助化療（未行免疫治療），結(jié)果顯示PD-L1陽(yáng)性的患者預(yù)后更好，這可能也驗(yàn)證了PD-L1陽(yáng)性的患者對(duì)輔助化療更加敏感。因此，PD-L1不僅為免疫治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其可能也具有一定的預(yù)后作用。

TOP3A為同源重組通路（HR通路）的相關(guān)基因，參與DNA的雙鏈修復(fù)，既往研究顯示存在DNA同源重組修復(fù)缺陷的TNBC，對(duì)化療引起的DNA損傷更敏感，更容發(fā)生腫瘤細(xì)胞的凋亡或死亡，因此化療效果可能更好。但本研究隊(duì)列中的7例TOP3A突變患者，預(yù)后顯著差于野生型患者，由于突變患者的病例較少，僅此研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)TOP3A基因的其他作用功能仍需后續(xù)基礎(chǔ)研究加以確認(rèn)。

參考文獻(xiàn)

【1】Daofu Feng, Bo Qin, Krishnendu Pal, et al. BRAFV600E-induced， tumor intrinsic PD-L1 can regulate chemotherapy-induced apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts， Oncogene. 2019 Oct; 38(41):6752-6766.