多發(fā)性骨髓瘤，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞。因此，多發(fā)性骨髓瘤可以歸到B細(xì)胞淋巴瘤的范圍。
多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約為2～3/10萬，不算一種特別常見的癌癥。它是人類治療手段最多，療效最顯著的一種癌癥，也是最近10年獲得FDA批準(zhǔn)新藥最多的一種疾病。長期關(guān)注美國醫(yī)藥股的投資者，最熟悉的疾病門類肯定是多發(fā)性骨髓瘤。原因很簡單，新藥數(shù)量多，投資機(jī)會(huì)肯定也更多。國內(nèi)投資者很熟悉的金斯瑞生物科技(HK:01548)，也是這個(gè)領(lǐng)域的公司。
多發(fā)性骨髓瘤的治療：談到多發(fā)性骨髓瘤的治療，大家首先想到的肯定是來那度胺，年銷售額超過80億美金的超級(jí)重磅炸彈。深入了解這個(gè)領(lǐng)域之前，我是有點(diǎn)疑惑的，多發(fā)性骨髓瘤不算特別常見，如何支撐巨大的銷售額？
（1）多發(fā)性骨髓瘤是人類治療手段最多，療效最顯著的一種癌癥
對(duì)于一種疾病，最理想的情況肯定是治愈，如果無法治愈，只能考慮控制這種疾病，將它轉(zhuǎn)化為一種慢性病。具體到癌癥，能夠完全治愈，常識(shí)判斷應(yīng)該很困難。目前癌癥新藥研發(fā)的主要思路是控制腫瘤的發(fā)展，將它轉(zhuǎn)化為一種慢性病。多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)有向慢性病轉(zhuǎn)化的趨勢，慢性病領(lǐng)域出超級(jí)重磅炸彈，就不難理解了。
（2）多發(fā)性骨髓瘤藥物機(jī)制特別復(fù)雜
治療多發(fā)性骨髓瘤常用藥物包括：
①蛋白酶體抑制劑，包括硼替佐米、卡非佐米；
②免疫調(diào)節(jié)劑，包括沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺；
③糖皮質(zhì)激素，包括地塞米松；
④CD38單抗，包括Daratumumab和Isatuximab
其他機(jī)制的藥物還有很多，臨床上應(yīng)用不多，這里就不列舉了。
（3）多發(fā)性骨髓瘤三聯(lián)療法排列組合特別復(fù)雜
上述機(jī)制的藥物單獨(dú)治療多發(fā)性骨髓瘤，療效都不明顯。主流治療手段是選擇三種機(jī)制的藥物聯(lián)合用藥。這里面糖皮質(zhì)激素，也就是地塞米松，是必須包括的。
如何從不同機(jī)制藥物和同種機(jī)制不同藥物中選擇另外兩聯(lián)，產(chǎn)生了一個(gè)復(fù)雜的排列組合問題。任何疾病，如果列舉教科書上的治療手段，都能有很多，但臨床實(shí)踐上，總會(huì)有首選治療方法。多發(fā)性骨髓瘤治療方案的復(fù)雜性，在于學(xué)術(shù)界對(duì)首選治療方法沒有定論。
Karyopharm Therapeutics的亮點(diǎn)
形成多發(fā)性骨髓瘤治療方案特別復(fù)雜的現(xiàn)狀具有主客觀原因。客觀上，患者具有個(gè)體差異，癌癥耐藥性也需要更多的藥物選擇。主觀上，制藥公司希望將患者精細(xì)分類，各自占領(lǐng)一塊市場，高大上的說法是精準(zhǔn)醫(yī)療。制藥公司沒有意愿直接PK，爭出最佳給藥方案。本質(zhì)上講，各家制藥公司都沒有在直接PK中必勝的把握，大家相安無事最好。
Karyopharm Therapeutics公司相中的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)分領(lǐng)域是五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤二線療法。多發(fā)性骨髓瘤二線治療比較好理解，不需要解釋，重點(diǎn)說說啥是五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤。
五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤，其實(shí)就是對(duì)五種藥物耐藥的多發(fā)性骨髓瘤。這五種藥物包括蛋白酶體抑制劑（硼替佐米和卡非佐米），免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺和泊馬度胺），以及CD38單抗體（daratumumab）。總結(jié)起來，患者對(duì)療效好的所有藥物都耐藥，剩余生命只有1到3個(gè)月。
KPT-330治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤二期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
Karyopharm Therapeutics公司選擇KPT-330和地塞米松聯(lián)合治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤。此次臨床試驗(yàn)選擇的是二聯(lián)療法，前文說過，聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤，地塞米松是必不可少的。
KPT-330治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤二期臨床試驗(yàn)結(jié)果：
前文說過，五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者生命一般剩余1到3個(gè)月，KPT-330和地塞米松聯(lián)合治療，總生存期可以延長到8.6個(gè)月，療效非常顯著。我們?cè)u(píng)價(jià)一個(gè)藥，不光看臨床試驗(yàn)結(jié)果，還要橫向和其他藥對(duì)比一下。對(duì)比結(jié)果是沒法對(duì)比，治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤，只有這一個(gè)方案。
KPT-330治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤FDA審評(píng)情況：新藥研發(fā)一般流程是二期臨床試驗(yàn)結(jié)束，進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤目前沒有治療方案，現(xiàn)在提出了一個(gè)可行的治療方案，FDA也給予了政策優(yōu)惠：不用完成三期臨床試驗(yàn)，直接NDA。
2019年4月6日前，F(xiàn)DA會(huì)給出最終的審評(píng)結(jié)果。這種治療完全沒有解決方案疾病的藥物，獲得FDA批準(zhǔn)的概率還是很大的。
KPT-330治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤市場情況：2018年，死于多發(fā)性骨髓瘤的患者為13000人，理論上講，這些病人均為五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者。作為五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤唯一療法，KPT-330市場空間是足夠大的，優(yōu)勢在于完全沒有競爭。
KPT-330治療多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥拓展：五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤可以說是多發(fā)性骨髓瘤的最終形態(tài)，患者生命比較短，市場空間想象力不夠大。Karyopharm Therapeutics公司希望KPT-330能夠進(jìn)入更廣闊的市場空間，選擇了多發(fā)性骨髓瘤二線療法。前文說過，多發(fā)性骨髓瘤一般采用三聯(lián)療法，是個(gè)不同藥物的排列組合問題。Karyopharm Therapeutics公司針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤二線療法完成了一系列二期臨床試驗(yàn)。
總結(jié)起來，KPT-330和地塞米松聯(lián)合另外一種藥物治療多發(fā)性骨髓瘤，另外一種藥物選擇最常見的藥物，也就是五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤耐藥的五個(gè)藥物。
KPT-330治療多發(fā)性骨髓瘤二線療法二期臨床試驗(yàn)結(jié)果：
KPT-330治療多發(fā)性骨髓瘤二線療法二期臨床試驗(yàn)一共有5個(gè)組合。這里就不一一列舉了，只說療效最好的SVd組合。SVd組合包括：KPT-330，硼替佐米和地塞米松。PFS為17.8個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Vd組合的9.0個(gè)月。
KPT-330治療多發(fā)性骨髓瘤二線療法三期臨床試驗(yàn)：
KPT-330治療多發(fā)性骨髓瘤二線療法二期臨床試驗(yàn)5個(gè)組合中，SVd組合療效最好，進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2019年底公布最終數(shù)據(jù)。
結(jié)語
2019年，Karyopharm Therapeutics公司將會(huì)迎來多個(gè)重磅催化劑，目前市值6.1億美金。KPT-330治療多發(fā)性骨髓瘤的兩個(gè)適應(yīng)癥銷售額達(dá)到2億美金就能覆蓋目前市值。
其他治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物銷售數(shù)據(jù)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過2億美金，我認(rèn)為Karyopharm Therapeutics公司是被低估的。
利益披露
本文作者持有Karyopharm Therapeutics公司倉位，至少持有到FDA公布KPT-330治療五重耐藥多發(fā)性骨髓瘤NDA結(jié)果，也就是2019年4月6日。
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