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2019年3月16日/醫(yī)麥客 eMedClub/--免疫相關(guān)不良事件（irAEs）是用于描述免疫療法引起的免疫系統(tǒng)激活所帶來(lái)的副作用的總稱。鑒于這一類(lèi)癌癥療法在有響應(yīng)的病人身上的療效是無(wú)可爭(zhēng)議的，所以專(zhuān)家們近期著手研究怎樣在不影響療效的情況下，減少免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生。

免疫療法，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，把癌癥治療推向了新的高度，它的理念是靶向癌癥病人的免疫細(xì)胞而不是癌細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑松開(kāi)T細(xì)胞的制動(dòng)，如此T細(xì)胞可對(duì)癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)免疫進(jìn)攻。免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab (Yervoy)靶向檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4, pembrolizumab (Keytruda) 和 nivolumab (Opdivo)靶向檢查點(diǎn)蛋白PD-1。一些檢查點(diǎn)抑制劑如atezolizumab (Tecentriq)和avelumab (Bavencio)靶向癌細(xì)胞上的蛋白PD-L1，防止他們占用T細(xì)胞上的PD-L1蛋白，可打亂PD-1/PD-L1軸從而松開(kāi)T細(xì)胞的制動(dòng)器。

這類(lèi)療法的成功是顯而易見(jiàn)的，2011年至2018年間，美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了7項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于20種不同癌癥的治療中，包括黑色素瘤、肺癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤，以及任何微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤患者。

腫瘤學(xué)家和癌癥研究人員多年來(lái)對(duì)于化療和放療的毒副作用已十分了解，而隨著免疫療法的推廣，這些專(zhuān)家們將面臨新的挑戰(zhàn)：理解和定義一套新的長(zhǎng)期和短期副作用，我們稱之為免疫相關(guān)不良事件。通過(guò)研究，專(zhuān)家們需提供及時(shí)有效的應(yīng)對(duì)方法改善病人的痛苦。

Jeffrey A.Bluestone, PhD

超過(guò)50%的接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的病人都有副作用，包括皮疹或者局部炎癥，我們可用類(lèi)固醇，對(duì)于較嚴(yán)重的副作用如一型糖尿病、甲狀腺病和心血管病，需要暫時(shí)中斷抑制劑的使用。

Jeffrey A. Bluestone博士向我們解釋道：盡管不良事件的發(fā)生率比較高，但嚴(yán)重程度不盡相同，嚴(yán)重副作用的發(fā)生率很低。

Jeffrey A. Bluestone博士是Parker癌癥免疫療法研究院的主席和首席執(zhí)行官，也是A.W. and Mary Margaret Clausen的代謝和內(nèi)分泌科特聘教授、舊金山加州大學(xué)糖尿病中心荷爾蒙研究院主任。

Bluestone和同事們?cè)贏ACR《癌癥免疫研究》期刊中曾發(fā)表過(guò)一篇論文，其中提到免疫相關(guān)不良事件或是天然免疫激活后引起的自發(fā)炎癥反應(yīng)，或是自身抗體產(chǎn)生后的自身免疫應(yīng)答和抗原特異性記憶T細(xì)胞的應(yīng)答。

《自然醫(yī)學(xué)》的一篇論文解釋過(guò)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的自身免疫反應(yīng)通常在靶向路徑上是獨(dú)立存在的。比如，CTLA-4存在于腦下垂體，所以接受抗CTLA-4治療的病人通常會(huì)引發(fā)下垂體炎，這是下垂體的自身免疫疾病。但這一副作用在接受抗PD1治療的病人中很少發(fā)現(xiàn)。接受抗CTLA-4治療的病人的主要免疫相關(guān)不良事件是結(jié)腸炎、下垂體炎，而接受抗PD1治療的病人的主要免疫相關(guān)不良事件是一型糖尿病、甲減、肺炎和心肌炎等。一些免疫相關(guān)不良事件是可以治療的、其損傷是可逆轉(zhuǎn)的；但一型糖尿病，胰島素分泌細(xì)胞已損傷，是不可逆的。有些研究團(tuán)隊(duì)已嘗試搞清免疫相關(guān)不良事件的潛在機(jī)制，以下是期刊《癌癥免疫研究》論文的作者給出的初步總結(jié)。

自身免疫是對(duì)抗我們自己細(xì)胞的免疫應(yīng)答。一些人體內(nèi)，這種應(yīng)答會(huì)引發(fā)自身免疫疾病，如白癜風(fēng)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和甲狀腺炎。解決這種免疫相關(guān)不良事件的方法是搞清這到底是傳統(tǒng)的自身免疫還是免疫療法引起的自身免疫。

Bluestone表示：

他和同事們指出了一些不同點(diǎn)。比如，不像一些患有傳統(tǒng)風(fēng)濕性自身免疫性疾病的病人，由抗PD-1/PD-L1引起的疾病，病人對(duì)類(lèi)風(fēng)濕因子和其他相關(guān)蛋白呈陰性，如環(huán)瓜氨酸蛋白抗體。還有，90%傳統(tǒng)一型糖尿病對(duì)胰島素相關(guān)抗原的自身抗體呈陽(yáng)性，而抗PD-1/PD-L1引起的一型糖尿病中不足一半對(duì)胰島素相關(guān)抗原的自身抗體呈陽(yáng)性。并且，一型糖尿病高位HLA等位基因DR4（而非DR3），在免疫療法引起的糖尿病中比在自發(fā)一型糖尿病中更常見(jiàn)。

Bluestone告訴我們：“以上事實(shí)意味著免疫相關(guān)不良事件發(fā)生地太快，以至于病人還來(lái)不及產(chǎn)生自身抗體？還是意味著新的靶向和抗原被發(fā)現(xiàn)了？這個(gè)問(wèn)題問(wèn)得漂亮。”傳統(tǒng)疾病相關(guān)的自身抗體缺失的情況下，找尋不同抗體，可有助于我們了解免疫相關(guān)不良事件背后的故事，對(duì)未來(lái)的研究有著重要的意義。

Bluestone還提出一個(gè)非常值得思考的問(wèn)題就是，一些病人是否在接受免疫療法之前已有某些疾病的潛質(zhì)（既存情況），而免疫療法恰恰加重了這個(gè)情況。“只有在我們查了病人在接受免疫療法前的基因?qū)W、免疫細(xì)胞和表型標(biāo)志物后，我們方能完全了解?！?/span>

解決免疫相關(guān)不良事件的重要挑戰(zhàn)之一是，不可犧牲抗腫瘤響應(yīng)。要試圖解決免疫相關(guān)不良事件，必須明白療法引起的自身免疫和抗腫瘤免疫之間的關(guān)系。比如，一種比較常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良事件應(yīng)對(duì)方式是皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一項(xiàng)研究中，對(duì)一部分接受了抗PD-1/PD-L1的非小細(xì)胞肺癌病人運(yùn)用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)緩解免疫相關(guān)不良事件后發(fā)現(xiàn)，他們的免疫療法臨床效益降低了，癌癥無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期都縮短了。其他的研究尚未發(fā)現(xiàn)個(gè)中關(guān)聯(lián)，這也說(shuō)明我們對(duì)這方面的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

Bluestone和同事們表示，了解皮質(zhì)類(lèi)固醇和其他免疫抑制制劑（如infliximab、vedolizumab和環(huán)磷酰胺等）的起效機(jī)制至關(guān)重要，他們是如何與免疫系統(tǒng)其他因素合作，以達(dá)到最佳效果，既消除了免疫相關(guān)不良事件，又不失抗腫瘤免疫響應(yīng)。

了解和解決免疫相關(guān)不良事件迫在眉睫，還因?yàn)椋?span>只有三分之一的病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有響應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室和藥企正在抓緊想辦法擴(kuò)大免疫療法的使用群體，辦法之一是結(jié)合不同的免疫療法，靶向不同的路徑。

Bluestone博士、CAR T細(xì)胞的研究先鋒Carl H. June博士和Jeremy Warshauer博士在《自然醫(yī)學(xué)》中發(fā)布過(guò)一篇論文中提到，隨著免疫療法的深入，免疫相關(guān)不良事件的概率和嚴(yán)重性可能也將增加。免疫療法正越來(lái)越多地被應(yīng)用于一線和二線治療，而免疫毒性和自身免疫也正是免疫療法的薄弱環(huán)節(jié)。

在上面幾位專(zhuān)家在《癌癥免疫研究》發(fā)表的論文中，Bluestone和同事們粗略地討論了或許可預(yù)防免疫相關(guān)不良事件的免疫療法策略，如直接靶向瘤內(nèi)T細(xì)胞、使用雙特異抗體增強(qiáng)局部腫瘤靶向、使用工程細(xì)胞療法調(diào)整免疫細(xì)胞響應(yīng)。積極發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫相關(guān)不良事件敏感的病人，可提高監(jiān)測(cè)效果、制定護(hù)理方案、預(yù)防致命免疫相關(guān)不良事件可能引起的并發(fā)癥，同時(shí)又可保證最佳癌癥治療響應(yīng)。

Bluestone警示道：“我認(rèn)為這方面的研究人員最大的挑戰(zhàn)是如何做到取其精華、去其糟粕，切不可良莠不分一起拋。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是非常創(chuàng)新型的一種理念，成功的藥物已經(jīng)開(kāi)始把癌癥療法改頭換面。副作用和不良事件確實(shí)存在，不容忽視，在長(zhǎng)遠(yuǎn)的研究任務(wù)中，我們研發(fā)出更有效的免疫療法的同時(shí)，要積極應(yīng)對(duì)副作用和不良事件。但此刻，我們并不該因噎廢食，因?yàn)樗幬锉旧碓谔囟ōh(huán)境下對(duì)病人有著可喜的積極影響?！?/span>

來(lái)源| AACR官網(wǎng)

編輯| yat

原文于2019年2月12日由Srivani Ravoori博士發(fā)布于AACR官方博客Cancer Research Catalyst網(wǎng)站。中文內(nèi)容僅供參考。

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