作者：張靜 瞿介明
單位：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科
引用本文: 張靜, 瞿介明. 下呼吸道感染吸入抗菌治療的需求、挑戰(zhàn)與展望 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2021, 44(4) : 286-288. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210302-00139.
摘要
一、VAP吸入抗菌治療的現(xiàn)狀和研究方向
1. 患者選擇：在VAP的治療中，鑒于多重耐藥（multi-drug resistant，MDR）病原體的流行情況日益嚴(yán)重，加上新型抗菌藥物的匱乏，臨床醫(yī)生不得不設(shè)法改進(jìn)給藥方式，從而提升已有藥物的作用以取得臨床療效，例如β-內(nèi)酰胺類藥物延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間和霧化吸入抗菌藥物［1， 3］。盡管目前尚無(wú)抗菌藥物獲得藥物監(jiān)管部門批準(zhǔn)的霧化吸入治療VAP的適應(yīng)證，但這仍是臨床常用的治療方法。一項(xiàng)2017年開展的全球橫斷面研究通過(guò)電子問(wèn)卷調(diào)查了261個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）關(guān)于有創(chuàng)機(jī)械通氣成人患者霧化抗菌藥物的使用情況，該研究包含了44個(gè)來(lái)自亞洲的中心，其中中國(guó)31個(gè)、印度10個(gè)；結(jié)果顯示，霧化抗菌治療在機(jī)械通氣患者的使用非常普遍，有73.2%的ICU實(shí)施過(guò)霧化抗菌治療，最主要的適應(yīng)證是VAP［4］。隨之，由中國(guó)呼吸治療聯(lián)盟（China union of respiratory care， CURC）在2018—2019年開展的一項(xiàng)包含447家醫(yī)院的關(guān)于機(jī)械通氣患者霧化治療的問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，抗生素是最常用的霧化藥物之一，達(dá)到16.5%，僅次于支氣管舒張劑（64.8%）、祛痰藥（44.2%）和糖皮質(zhì)激素（43.4%）［5］。 已有多項(xiàng)獨(dú)立的小型隨機(jī)試驗(yàn)研究了霧化吸入抗菌藥物對(duì)VAP的作用，這些試驗(yàn)共招募了約400例患者；另外，相關(guān)的觀察性研究累積有近700例患者。這些研究的人群具有較大異質(zhì)性，包括感染的MDR病原體不同、使用的霧化抗生素不同、作為單獨(dú)霧化或輔助靜脈治療、霧化器種類不同（如射流霧化器、超聲霧化器、振動(dòng)篩孔霧化器），并使用了不同的研究終點(diǎn)。因此，評(píng)價(jià)這些臨床研究結(jié)果非常具有挑戰(zhàn)性。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組組織專家制定了《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”），經(jīng)過(guò)廣泛的文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)，對(duì)于VAP霧化抗菌藥物的指征做出了清晰的界定，即建議用于目標(biāo)治療（MDR革蘭陰性菌所致的VAP，致病菌僅對(duì)氨基糖苷類藥物或多黏菌素等藥物敏感），而不推薦用于經(jīng)驗(yàn)性治療。前述全球問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，在亞洲地區(qū)報(bào)告霧化抗菌治療用于經(jīng)驗(yàn)性治療、MDR病原體定植甚至預(yù)防的比例分別為53.3%、34.1%和29.5%，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家［4］。希望共識(shí)的制定能夠推動(dòng)我國(guó)ICU機(jī)械通氣患者霧化吸入抗菌藥物的合理應(yīng)用。 盡管VAP的霧化抗菌治療已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，但具有明確說(shuō)服力的臨床證據(jù)仍然匱乏，值得進(jìn)一步研究。鑒于目前的證據(jù)缺口，未來(lái)的研究設(shè)計(jì)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。一是入選標(biāo)準(zhǔn)的制定。之前的研究多采用VAP的臨床定義，往往缺乏病原微生物診斷，因而可能納入了實(shí)際上是肺水腫、肺不張、心功能不全等的非感染患者，從而導(dǎo)致結(jié)果偏差。因此，建議在定義試驗(yàn)人群時(shí)，將缺氧、嚴(yán)重程度評(píng)分、生物標(biāo)志物和快速PCR病原學(xué)檢測(cè)等客觀指標(biāo)納入其中。二是應(yīng)選擇客觀并且有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)，如機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU天數(shù)和病死率［3］。 2. 優(yōu)化給藥方式：VAP的霧化抗菌治療在優(yōu)化給藥方式方面包括選擇合適的霧化裝置、管路的正確連接以及設(shè)置適當(dāng)?shù)耐饽Ｊ健乃幬锓蝺?nèi)沉積率的角度考慮，振動(dòng)篩孔霧化器是最適于VAP抗菌霧化治療的霧化裝置，但實(shí)際上抗菌治療最常用的是射流霧化器［4］。鑒于射流霧化器可及性較強(qiáng)而且廉價(jià)，有必要對(duì)其臨床效果進(jìn)行研究評(píng)價(jià)。國(guó)內(nèi)調(diào)查結(jié)果顯示，總體上臨床最常用的霧化器是超聲霧化器（48.3%），其次是射流霧化器（39.2%）和振動(dòng)篩孔霧化器（14.6%）［5］。超聲霧化時(shí)容器內(nèi)藥液溫度的升高可影響蛋白質(zhì)或肽類化合物的穩(wěn)定性，并且反復(fù)使用可增加污染風(fēng)險(xiǎn)，因此并非抗生素霧化吸入的優(yōu)選，值得臨床注意。 調(diào)整通氣模式（例如降低吸氣流量）有助于藥物在外周氣道的沉積、進(jìn)而提高療效，這需要對(duì)通氣模式和參數(shù)進(jìn)行設(shè)置。調(diào)查研究顯示，40.8%的受訪者在霧化時(shí)從不調(diào)整呼吸機(jī)模式［5］，因此有必要開展繼續(xù)教育培訓(xùn)、制定霧化抗菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)流程。共識(shí)參考了國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對(duì)于抗菌藥物霧化治療時(shí)的通氣模式和管路連接方式給出了推薦，希望能夠給臨床以參考。
二、對(duì)于吸入藥物的要求及其合理使用
吸入而非靜脈應(yīng)用抗菌藥物的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于前者感染部位的藥物濃度顯著提升，從而提高微生物清除效果。無(wú)論是VAP、還是慢性下呼吸道感染的吸入抗菌治療，均要求藥物吸入后在感染部位達(dá)到高濃度并保持一定時(shí)間。例如，妥布霉素吸入后支氣管內(nèi)的藥物濃度、阿米卡星吸入后氣道上皮襯液中的藥物濃度均遠(yuǎn)高于陰性菌的最低抑菌濃度（MIC）。這些PK/PD數(shù)據(jù)有助于預(yù)估吸入抗菌治療的療效、制定合理的給藥方案，在共識(shí)的藥物章節(jié)給予了重點(diǎn)介紹。同時(shí)，要求藥物吸入后全身吸收少，從而避免全身不良反應(yīng)以及降低系統(tǒng)性抗生素暴露所致的耐藥誘導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，適合吸入的抗菌藥物需要在制劑和藥物遞送裝置方面達(dá)到氣體動(dòng)力學(xué)要求，從而使藥物能沉積到下呼吸道和肺內(nèi)；同時(shí)，應(yīng)具備氣血屏障滲透性低的特性，使藥物能夠滯留在局部而非快速吸收入血，如妥布霉素、兩性霉素B。那么，對(duì)于滲透性相對(duì)較高的藥物（如氟喹諾酮類藥物、利福平、利奈唑胺等），吸收率非常高；與全身或口服給藥相比，肺部給藥沒(méi)有治療優(yōu)勢(shì)，因此，此類藥物的靜脈注射劑型不適合吸入治療，只有采用了陽(yáng)離子金屬?gòu)?fù)合物、高分子微球藥物控釋載體等策略的專用劑型才適用于吸入治療，例如左氧氟沙星濃縮霧化溶液、環(huán)丙沙星干粉劑等［6, 7, 8］。為了增加藥物局部濃度和滯留時(shí)間，現(xiàn)有多種納米載體、脂質(zhì)體載體等劑型在研發(fā)中［9, 10］。 為了減少氣道刺激等局部不良反應(yīng)，理想的吸入抗菌藥物制劑應(yīng)無(wú)菌、不含防腐劑或致熱源；pH值應(yīng)在4.0~8.0；滲透壓應(yīng)在150~1 200 mOsm/L［11］。靜脈制劑如含有酚類等防腐劑則不適合吸入治療。如果靜脈制劑的pH值或者滲透壓不理想，則可增加支氣管痙攣和咳嗽的發(fā)生率。氨曲南注射液如為精氨酸鹽，則可引起氣道炎癥反應(yīng)，而吸入制劑通過(guò)改用賴氨酸配置而避免了相關(guān)不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)目前較少專用吸入劑型，使用靜脈制劑進(jìn)行霧化治療時(shí)應(yīng)注意查閱說(shuō)明書或者請(qǐng)教藥劑師以了解藥物的理化特性、減少不良反應(yīng)。
參考文獻(xiàn)（略）
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