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（一）T分期的優(yōu)化

胃癌T分期主要依據(jù)胃壁的組織學(xué)分層，根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)胃壁組織的深度判斷其T分期，是影響胃癌預(yù)后的首要因素^[12]。在TNM分期中，對(duì)浸潤(rùn)胃壁深度的準(zhǔn)確判定是TNM分期的重點(diǎn)和難點(diǎn)。AJCC/UICC第6版分期前，均將肌層（muscularis propria，MP）和漿膜下層（subserous layer，SS）劃歸為pT₂期^[6,7]。2009年，本中心將淺肌層（superficial MP，sMP）與深肌層（deep MP，dMP）、SS細(xì)化為pT₂a和pT₂b，發(fā)現(xiàn)兩組患者5年生存率分別為60.1%和72.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并具有明顯的預(yù)后評(píng)估優(yōu)勢(shì)^[13]。該研究結(jié)果被2010年AJCC/UICC第7版TNM分期借鑒^[5]。隨之，本中心對(duì)行D₂根治術(shù)的1 998例患者按第7版T分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行預(yù)后分析，進(jìn)一步證明，將第6版pT₂細(xì)化為第7版pT₂和pT₃更為合理^[12]。因此，在第7版分期中，MP與SS分別被劃分為T₂和T₃期，同時(shí)將腫瘤浸潤(rùn)超過漿膜（Se）歸為T₄a，腫瘤侵犯周圍臟器（Si）歸為T₄b，并且這一亞分期繼續(xù)沿用至第8版^[11]。

（二）T分期病理質(zhì)量控制

準(zhǔn)確T分期是指導(dǎo)術(shù)后輔助治療的關(guān)鍵因素之一。良好的質(zhì)量控制，首先應(yīng)做到規(guī)范化病理取材和必要的連續(xù)切片，顯微鏡下判斷腫瘤最大浸潤(rùn)深度。黏膜（M，T₁a）與黏膜下（SM，T₁b）癌、黏膜下（SM，T₁b）與肌層（MP，T₂）癌及漿膜下層（SS，T₃）與超過漿膜（Se，T₄a）癌的鑒別，是確定T分期準(zhǔn)確性的重點(diǎn)，因其對(duì)預(yù)后影響和后續(xù)治療均截然不同^[3]。根據(jù)《日本胃癌外科病理處理規(guī)約》，將經(jīng)過固定的胃癌標(biāo)本沿長(zhǎng)軸平行做2 mm的連續(xù)切片，鏡下判斷腫瘤最大浸潤(rùn)深度，以此作為T分期的判斷標(biāo)準(zhǔn)^[8]。對(duì)于T₁a與T₁b的鑒別，僅靠肉眼可見癌灶取材顯然不夠。臨床上常見的某些特殊類型胃癌，如淺表廣泛型早期胃癌、多發(fā)早期胃癌、類似早期的進(jìn)展期胃癌，易因取材不足而將T₁b期錯(cuò)誤判定為T₁a期，或?qū)₂期誤診為T₁b期，導(dǎo)致分級(jí)低估。對(duì)此，本研究中心自1958年成立之初，要求病理醫(yī)師嚴(yán)格按規(guī)約要求，對(duì)懷疑早期胃癌標(biāo)本整體行連續(xù)切片，平均每例50張切片，最多者達(dá)120余張，從而有效地避免了因遺漏癌灶最大浸潤(rùn)深度而導(dǎo)致的分級(jí)偏移，提高了早期胃癌診斷的精確性。

此外，我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于T₃~T₄a胃癌，外科醫(yī)生術(shù)中判定的T分期（sT）與術(shù)后病理T分期（pT）差距較大。造成上述錯(cuò)誤的原因可能為，離體標(biāo)本已失去原有的組織學(xué)形態(tài)，并缺乏必要的多點(diǎn)取材和連續(xù)切片。本中心依據(jù)1 300余例T₃~T₄a胃癌患者，通過分析臨床病理資料，構(gòu)建病理診斷pT₄a危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，將pT₃患者分為低危、中危及高危3組；結(jié)果顯示，高危組患者與pT₄a組預(yù)后相似，而中、低危組預(yù)后優(yōu)于pT₄a^[14]?；谶@一研究我們認(rèn)為，部分pT₃高危組患者可能由于病理診斷的遺漏而導(dǎo)致T分期低估，因此，可對(duì)部分高危病例行連續(xù)切片，明確腫瘤浸潤(rùn)深度。此外，在鑒別T₄a與T₄b時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)師與病理醫(yī)師的相互配合，即臨床醫(yī)師應(yīng)明確標(biāo)記癌組織侵犯胃壁的范圍、部位和程度，指導(dǎo)病理醫(yī)師準(zhǔn)確取材，并側(cè)重檢查鄰近器官組織是否受侵。

T分期是TNM分期的重要組成部分，亦是指導(dǎo)綜合治療的主要依據(jù)之一。近年來(lái)，針對(duì)不同分期胃癌而采取的治療方案日趨合理化、規(guī)范化。

（一）N分期優(yōu)化

N分期的優(yōu)化是歷次TNM分期修訂的要點(diǎn)，淋巴結(jié)撿取數(shù)是影響N分期的重要因素，淋巴結(jié)撿取不足可導(dǎo)致N分期的分期偏移，影響預(yù)后評(píng)估準(zhǔn)確性^[15,16,17]。本中心既往研究表明，對(duì)N₀病例需至少撿取10枚淋巴結(jié)，N₁需至少15枚，N₂至少20枚，N₃至少30枚方可達(dá)到準(zhǔn)確判斷N分期^[15]。對(duì)于淋巴結(jié)撿取不足的病例，采用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期（rN，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)/淋巴結(jié)撿取數(shù)）方法，可一定程度上有效校正因淋巴結(jié)撿取不足導(dǎo)致的分期偏移^{[15,17,18,19,20]}。但這一方法仍不能避免N₀患者出現(xiàn)分期偏移。為此，本中心首次提出一種新的胃癌淋巴結(jié)分期方式，即陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比（log odds of positive lymph nodes，LODDS）分級(jí)，這一分級(jí)方式在評(píng)估患者預(yù)后方面，明顯優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期及轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)分期，有效地彌補(bǔ)了N分期的不足^[21]。

對(duì)于N分期淋巴結(jié)截?cái)嘀档膭澏ǎ嗍荖分期優(yōu)化的重要方向。第5版分期前采用的是基于解剖學(xué)距離的分期方案，此后則修訂為以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)為基礎(chǔ)的定量分期^[5,6,7]。第5版分期中，定義N₁為1~6枚轉(zhuǎn)移；N₂為7~15枚轉(zhuǎn)移；N₃為>15枚轉(zhuǎn)移^[6]。研究證實(shí)，這一分類方法優(yōu)于此前第4版分期，具有簡(jiǎn)潔易行、客觀和可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)；但其亦有不足，對(duì)于早期胃癌，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率低，出現(xiàn)7枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量少，導(dǎo)致這部分患者分期困難。包括本中心在內(nèi)的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)N分期截?cái)嘀祵⒂欣陬A(yù)后評(píng)估^[22,23,24]。2010年第7版TNM分期將N分期進(jìn)一步細(xì)化（N₁為1~2枚；N₂為3~6枚；N₃a為7~15枚；N₃b為>15枚）。國(guó)內(nèi)外學(xué)者總體認(rèn)為，第7版分期對(duì)評(píng)估預(yù)后或指導(dǎo)根治術(shù)后個(gè)體化治療優(yōu)于第5版和第6版pN分期。主要優(yōu)勢(shì)是，第7版pN分期跨度小，尤其適用于早中期胃癌預(yù)后的評(píng)估。

此外，在第7版分期中，pN₃a和pN₃b雖分為兩個(gè)亞分期，但在整體TNM分期中并沒有體現(xiàn)。本中心分析近2 000例行D₂胃癌根治術(shù)患者預(yù)后資料，發(fā)現(xiàn)pN₃b患者預(yù)后顯著差于pN₃a患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[12]。對(duì)此，我們提出將pN₃b患者單獨(dú)分期，分別納入ⅢB、ⅢC、Ⅳ期。而這一建議也被第8版分期借鑒，新版分期中pN₃a和pN₃b被分別納入不同TNM分期^[11]。

癌結(jié)節(jié)（tumor deposits，TD）定義為胃周軟組織衛(wèi)星癌結(jié)節(jié)，常見于大網(wǎng)膜與系膜組織中癌細(xì)胞沉淀的非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或種植癌結(jié)節(jié)，具體來(lái)源不詳，多認(rèn)為來(lái)源于破壞的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或靜脈浸潤(rùn)后的血管外播散，可視為胃癌轉(zhuǎn)移的特殊類型或途徑，國(guó)內(nèi)各研究中心報(bào)道其發(fā)生率為9.1%~36.7%^{[24,25,26,27,28,29]}。本中心研究表明，癌結(jié)節(jié)是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于pT_1~3癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性病例，無(wú)論其N分期如何，其預(yù)后與pT₄a相當(dāng)，可將癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性病例作為pT₄a病例納入TNM分期^[25]。在結(jié)直腸癌中，癌結(jié)節(jié)已納入N分期中的N₁c期。國(guó)外有學(xué)者將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)pN與癌結(jié)節(jié)數(shù)量整合為新的pN分期方案：pN₁（1~3枚）、pN₂（4~10枚）、pN₃a（11~17枚）及pN₃b（>18枚），可以較好地區(qū)分患者的預(yù)后^[30]。第八版AJCC/UICC TNM分期首次將癌結(jié)節(jié)納入TNM分期中，并建議將癌結(jié)節(jié)歸屬為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但我們認(rèn)為，癌結(jié)節(jié)歸屬于TNM分期的問題仍有待進(jìn)一步研究。

（二）N分期病理質(zhì)量控制

淋巴結(jié)撿取數(shù)目和采用的病理診斷技術(shù)（如蘇木精-伊紅染色、免疫組織化學(xué)染色及連續(xù)切片等）均顯著地影響pN分期的準(zhǔn)確性，撿取數(shù)目不足而遺漏陽(yáng)性淋巴結(jié)會(huì)導(dǎo)致分期偏移，影響預(yù)后判斷準(zhǔn)確性^[31]。提高N分期準(zhǔn)確性需嚴(yán)格按照《日本胃癌規(guī)約》中對(duì)于淋巴結(jié)分組分站的原則，實(shí)施胃癌標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，包括規(guī)范淋巴結(jié)清掃及術(shù)后最大限度地?fù)烊×馨徒Y(jié)。要求淋巴結(jié)撿取應(yīng)由術(shù)者或助手于標(biāo)本離體后立即分揀，撿取淋巴結(jié)按照日本胃癌規(guī)范分組原則分裝送檢。同時(shí)，對(duì)檢出的淋巴結(jié)數(shù)目也有相應(yīng)要求，在第8版TNM分期中要求淋巴結(jié)撿取應(yīng)至少大于16枚，最好應(yīng)多于30枚^[11,16,18]。

為了有效提高手術(shù)中淋巴結(jié)清除數(shù)，本中心自主研制了微粒子活性炭（CH40，<20 nm）淋巴網(wǎng)絡(luò)示蹤劑，施行術(shù)中導(dǎo)向淋巴結(jié)清除術(shù)。注碳組平均清除淋巴結(jié)數(shù)（47.0枚）顯著高于對(duì)照組（28.1枚）^[32]。為提高切除標(biāo)本淋巴結(jié)檢出數(shù)，對(duì)36例切除標(biāo)本，常規(guī)撿取淋巴結(jié)后，再經(jīng)0.008%亞甲藍(lán)圖浸泡3~5 d，淋巴結(jié)檢出率提高9.9%。其中，陽(yáng)性淋巴結(jié)檢出率提高6.2%^[33]。對(duì)其中20例肥胖病例標(biāo)本，采用脂肪消化法加透明法處理，可較常規(guī)方法撿取率提高40%左右，對(duì)病理檢查陰性淋巴結(jié)行連續(xù)切片免疫組織化學(xué)染色；淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移率達(dá)4.1%^[34]。此外，國(guó)內(nèi)外最新開展的腹腔鏡術(shù)中吲哚菁綠熒光成像技術(shù)，有利于術(shù)中胃周淋巴結(jié)清掃，提高了淋巴結(jié)檢出數(shù)目。

上述研究從多環(huán)節(jié)減少了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)遺漏，提高了淋巴結(jié)檢出率，有助于提高病理N分期的準(zhǔn)確性，有效降低分期偏倚的問題。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移（肝、肺、骨、腦等器官）、遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）以及腹膜轉(zhuǎn)移。其中，腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最為常見的轉(zhuǎn)移形式，早期診斷困難，預(yù)后極差。第13版《日本胃癌處理規(guī)約》和AJCC/UICC第7版胃癌分期，將胃癌腹腔脫落癌細(xì)胞（CY1）陽(yáng)性歸為M₁^[35]。NCCN指南推薦，對(duì)T₃以上胃癌行術(shù)前腹腔鏡探查分期，同時(shí)行腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查。本中心自20世紀(jì)80年代中期，已將腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞（exfoliated cancer cell，ECC）作為進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中檢測(cè)腹膜亞臨床轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段。我們對(duì)700余例胃癌檢測(cè)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，ECC陽(yáng)性與腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；其中，無(wú)肉眼腹膜轉(zhuǎn)移但漿膜受侵胃癌475例，ECC陽(yáng)性率為22.7%，中位生存期為12~14個(gè)月，是術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素^[36]。但是，腹膜沖洗液檢測(cè)對(duì)微量癌細(xì)胞的診斷敏感性較低，部分ECC陰性病例術(shù)后仍發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。對(duì)此，本中心首次提出了胃癌漿膜分型的概念，即正常型、反應(yīng)型、結(jié)節(jié)型、腱狀型和多彩彌漫型漿膜改變。其中，無(wú)肉眼腹膜轉(zhuǎn)移的腱狀型和多彩彌漫型與胃癌ECC陽(yáng)性率及預(yù)后密切相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，漿膜分型和ECC陽(yáng)性均是預(yù)測(cè)根治術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，已成為指導(dǎo)根治術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移防治的客觀依據(jù)^[30]。

此外，已有研究證明，采用放射免疫技術(shù)（radioimmunoassay，RIA）方法檢測(cè)胃癌腹腔液中癌胚抗原蛋白的表達(dá)，其靈敏度和特異度均優(yōu)于常規(guī)細(xì)胞學(xué)方法^[37]。我們進(jìn)一步以癌胚抗原為靶基因，對(duì)腹腔沖洗液進(jìn)行癌胚抗原mRNA的反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該方法可檢測(cè)到10³最低數(shù)量級(jí)癌細(xì)胞的癌胚抗原mRNA表達(dá)，其陽(yáng)性表達(dá)率（55.8%）明顯高于癌胚抗原蛋白（37.2%）和ECC（32.6%）^[38]。在此基礎(chǔ)上，先后篩檢了20余種與轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子標(biāo)志物，對(duì)其中9種陽(yáng)性率較高的基因標(biāo)志，結(jié)合實(shí)時(shí)定量PCR方法，進(jìn)行160例前瞻性二次篩檢，證明癌胚抗原、肝素酶、多巴脫酸酶、MMP-7、TGF-β1 mRNA定量表達(dá)的敏感性較高；各標(biāo)志物陽(yáng)性表達(dá)病例，1年內(nèi)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移者為31.0%，2年內(nèi)達(dá)79.5%，顯示了較好的特異性^{[37,39,40,41]}。從而，優(yōu)化一組預(yù)測(cè)或診斷腹膜亞臨床轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物，作為臨床檢查的補(bǔ)充手段。

現(xiàn)階段胃癌的病理分期及病理診斷已由傳統(tǒng)的大體形態(tài)、組織細(xì)胞水平過渡到分子分型、分子病理階段。特別是2014年，癌癥基因組譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）計(jì)劃提出將胃癌分為EBV陽(yáng)性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因組穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型四種分子亞型，將胃癌生物學(xué)分型及異質(zhì)性研究引向深入^[42]。隨之，大量的分子組學(xué)和分型研究層出不窮，后TNM分期時(shí)代初見端倪^{[43,44,45,46,47]}。但目前紛繁復(fù)雜的分型、分期尚處于起步探索階段，難以形成臨床診治決策，當(dāng)前仍需以組織病理學(xué)診斷為基礎(chǔ)，在不斷優(yōu)化基礎(chǔ)上，嚴(yán)格掌控質(zhì)量控制流程，扎實(shí)做好胃癌的病理診斷；同時(shí)要以分子病理學(xué)研究為突破點(diǎn)，結(jié)合分子分型、二代測(cè)序、液體活檢等先進(jìn)技術(shù)，逐漸使胃癌分子病理診斷轉(zhuǎn)化為臨床決策，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提高胃癌診療的整體水平。

在現(xiàn)階段，以胃癌TNM分期和病理生物學(xué)分型為依據(jù)的術(shù)后個(gè)體化治療，仍是進(jìn)一步提高胃癌患者遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵。關(guān)注臨床病理分期的優(yōu)化更新、強(qiáng)化質(zhì)量控制和提高對(duì)病理生物學(xué)分型的認(rèn)識(shí)，是實(shí)現(xiàn)胃癌個(gè)體化治療的基礎(chǔ)和保證。隨著基因組學(xué)的技術(shù)進(jìn)步，分子分型和分期演進(jìn)、臨床大樣本和大數(shù)據(jù)驗(yàn)證的推進(jìn)，胃癌個(gè)體化治療基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療將指日可待。