一項經(jīng)過同行評審的研究將于5月5日發(fā)表在《細胞》雜志上，其內(nèi)容提到，羊駝血可能是發(fā)現(xiàn)COVID-19的新治療方法的關(guān)鍵，它可以減輕冠狀病毒大流行給世界帶來的壓力。該研究詳細介紹了羊駝血中的特殊抗體如何結(jié)合在一起創(chuàng)造出一種新的抗體，這種抗體能夠結(jié)合冠狀病毒用來感染細胞的尖峰蛋白。
通過與尖峰蛋白結(jié)合，這種抗體可以防止冠狀病毒（即SARS-CoV-2）在培養(yǎng)中感染其他細胞。
'這是已知的首批能中和SARS-CoV-2的抗體之一，'德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的分子生物學(xué)家、該研究的共同主要作者Jason McLellan說。
這一發(fā)現(xiàn)在一定程度上要感謝一只來自比利時的名叫Winter的4歲小羊駝的努力。2016年，Winter曾幫助科學(xué)家們研究了導(dǎo)致SARS和MERS的冠狀病毒，在數(shù)周的時間里，Winter接受了活性尖峰蛋白的注射。
結(jié)果，科學(xué)家們能夠識別出對這些尖峰蛋白具有吸引力的抗體，并分離出有希望中和病毒的抗體。四年過去了，Winter依然健康地存活，這項早期工作意味著我們離中和COVID-19又近了一步。
'這對我來說很令人興奮，因為我已經(jīng)研究了很多年了，'該研究的第一作者Daniel Wrapp說，早在3月份就繪制出了SARS-CoV-2尖峰蛋白的3D結(jié)構(gòu)圖。'但當(dāng)時對冠狀病毒治療的需求并不大。這只是基礎(chǔ)研究?，F(xiàn)在，這也可能會有一些轉(zhuǎn)化意義。'
羊駝其他駝科動物會產(chǎn)生不同于人類的抗體，不管這項研究的早期成功與否，這頭4歲羊駝的積極表現(xiàn)都可圈可點，盡管這并不意味著這種抗體可以立即作為一種預(yù)防或治療方法。
來自德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究小組現(xiàn)在正將目光投向倉鼠或非人類靈長類動物等動物的臨床前研究，最終目標(biāo)是為人類開發(fā)一種治療方法。
相關(guān)報道：抑制失控的免疫反應(yīng)能治療COVID-19嗎? 關(guān)于COVID-19有許多懸而未決的問題，其中之一就是這種病毒--SARS-CoV-2--是如何殺死一些病人，而在另一些人身上并不引起任何癥狀。研究人員說，臨床證據(jù)和實驗室研究的提示表明，至少對一些重癥患者來說，主要的危險來自失控的免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)會對組織造成無法彌補的傷害。了解這種反應(yīng)背后的機制可能是為這些患者找到治療方法的關(guān)鍵。
研究COVID-19的耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院肺科醫(yī)生Charles Dela Cruz說，感染病毒后，病毒似乎會在患者體內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致疾病，免疫系統(tǒng)會對入侵者做出炎癥反應(yīng)。然后，在那些病情發(fā)展到嚴(yán)重疾病的患者中，'這種炎癥反應(yīng)可能太過嚴(yán)重和過度，在組織損傷和器官衰竭等方面造成許多副作用。'
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這一觀點得到了早期臨床報告的支持，這些報告發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物(如c反應(yīng)蛋白)水平升高。一些研究表明，某些患有嚴(yán)重疾病的患者會出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征，也就是細胞因子風(fēng)暴，這意味著他們的免疫細胞會將炎癥驅(qū)動細胞因子的分泌增加到危險的高水平。
例如，中國廣州的研究人員在2月份發(fā)表的一篇預(yù)印本中報告說，在11名患有嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征的COVID-19患者中，有8人有細胞因子釋放綜合征的特征，包括發(fā)熱、CD4/CD8 T細胞數(shù)量增加以及細胞因子IL-6水平升高。同樣，武漢一項針對150名COVID-19患者的研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者的IL-6水平明顯高于后來出院的患者。作者認為，'細胞因子風(fēng)暴綜合征'可能是這種疾病的死亡原因。
'細胞因子風(fēng)暴綜合癥是由不同類型的醫(yī)生針對不同類型的疾病所命名的各種[生理現(xiàn)象]的總稱，'阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的風(fēng)濕病學(xué)家Randy Cron解釋道，他的研究重點是這一現(xiàn)象。例如，當(dāng)細胞因子風(fēng)暴作為炎癥性疾病的結(jié)果出現(xiàn)時，它被稱為巨噬細胞激活綜合征；當(dāng)細胞因子風(fēng)暴源于CAR T細胞治療白血病時，它被稱為細胞因子釋放綜合征。
一般來說，細胞因子的沖擊會導(dǎo)致血管滲漏，使免疫細胞進入器官，潛在地導(dǎo)致器官衰竭。細胞因子風(fēng)暴也會導(dǎo)致血液凝固。在流感感染中，細胞因子風(fēng)暴也與大量的葡萄糖代謝有關(guān)。
Cron懷疑，為什么一些COVID-19患者會產(chǎn)生細胞因子風(fēng)暴而另一些患者則不會的部分原因可能是遺傳。他自己過去的研究已經(jīng)確定了導(dǎo)致家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥的基因，這是一種罕見的涉及細胞因子風(fēng)暴的自身免疫性疾病，當(dāng)一個人遺傳了兩個突變的副本時就會患病。他說，在對患者基因的分析和對培養(yǎng)細胞的研究中，他的團隊發(fā)現(xiàn)，如果細胞暴露在感染等觸發(fā)因素下，僅一個突變副本就可能導(dǎo)致巨噬細胞激活綜合征。他不知道目前在COVID-19患者身上尋找這種突變的任何努力，但他預(yù)計最終會有這種研究。一些廣泛尋找與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)的遺傳變異的研究已經(jīng)在進行中。
與此同時，醫(yī)生和研究人員正在努力尋找治療方法來阻止細胞因子的攻擊。一種可能是 托西珠單抗，一種與IL-6受體結(jié)合的抗體，抑制細胞因子的作用。法國最近的一份病例報告發(fā)現(xiàn)，兩劑托西珠單抗可以顯著改善一名COVID-19患者的癥狀。目前，多個國家都在對托西珠單抗進行 臨床試驗。
另一種可能性是anakinra，它是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和一種被稱為新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病的疾病，它會阻斷細胞因子IL-1的受體。和其他藥物一樣，anakinra目前正在希臘、比利時和意大利的單獨研究中作為COVID-19療法進行試驗。Baricitinib是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，它可以阻斷導(dǎo)致細胞因子釋放的酶。Baricitinib是另一種計劃進行多次試驗的藥物。
撲滅導(dǎo)致細胞死亡的火焰
Dela Cruz說，當(dāng)臨床醫(yī)生嘗試現(xiàn)有的針對COVID-19的細胞因子阻斷藥物時，其他研究人員正在尋找能夠在細胞因子風(fēng)暴開始之前阻止它的潛在靶點。一種可能是一種被稱為'焦亡'的過程，這是一種細胞死亡的形式，通常是由于感染和刺激細胞因子的產(chǎn)生導(dǎo)致。
耶魯大學(xué)免疫學(xué)家Akiko Iwasaki有時與Dela Cruz合作，他說一些研究報告顯示，COVID-19患者血液中乳酸脫氫酶(LDH)水平升高，這表明該疾病的核心可能是細胞焦亡。LDH是一種體內(nèi)常見的酶，它能將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，并在細胞焦亡或組織損傷時從細胞中釋放出來。此外，她說焦亡可能解釋了為什么嚴(yán)重的病例體內(nèi)IL-1β和IL-6兩個細胞因子水平升高。她說：'我只是在想，這個人體內(nèi)正在發(fā)生的這種促進炎癥的、激烈的死亡正在引發(fā)下游的一連串事件……這會導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴。'
研究炎性小體的馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心免疫學(xué)家Kate Fitzgerald說，凋亡通常在不引起免疫反應(yīng)的情況下安靜死亡，與細胞凋亡不同的是焦亡的特點是病原體激活了被稱為炎性小體的蛋白復(fù)合物。這種激活引發(fā)了一系列事件，包括IL-1和其他細胞因子釋放的過程，以及細胞膜上氣孔的形成，釋放出細胞因子和LDH等'危險信號'。最終，細胞破裂死亡。她說：'人們認為，這種熱變形細胞的死亡對暴露細胞內(nèi)細菌的生態(tài)位特別重要。'
Fitzgerald說，根據(jù)她所見過的臨床證據(jù)，她認為很有可能出現(xiàn)的情況是，焦亡出現(xiàn)問題有助于解釋嚴(yán)重的COVID-19病例，但還沒有得到證實。她指出，LDH似乎是組織損傷的一種非特異性標(biāo)記，因此它本身可能不指向焦亡。但是炎性小體激活已經(jīng)在感染其他RNA病毒(如流感病毒)時被發(fā)現(xiàn)，總的來說，'我認為有一個很好的理由認為這些通路可能在這種疾病中被失調(diào)。'
另一項可能指向COVID-19嚴(yán)重病例的焦亡的證據(jù)來自以前對SARS-CoV-2的近親SARS- CoV的研究，SARS-CoV是導(dǎo)致2003年SARS爆發(fā)的冠狀病毒。兩年前， John Kehrl在國家過敏癥和傳染病研究所的課題組報道稱一個叫做開放閱讀框3a的基因區(qū)域?qū)τ赟ARS-CoV殺死老鼠的能力是至關(guān)重要的，而它編碼的蛋白質(zhì)可以觸發(fā)NLRP3這種炎性小體的組裝，這表明這種蛋白質(zhì)可能誘導(dǎo)焦亡。
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他的團隊現(xiàn)在正在研究SARS-CoV-2的基因，包括其開放閱讀框3a中的蛋白質(zhì)是否與SARS-CoV的作用相同。他說：'如果它(在SARS-CoV-2中)沒有像在SARS病毒中那樣做很多事情，我們會感到驚訝。但我們顯然想測試一下。'
目前有一種藥物叫 雙硫磷，它被認為可以抑制焦亡時氣孔的形成。雖然它的批準(zhǔn)用途是抑制酒精濫用，但它也出現(xiàn)在抑制關(guān)鍵的SARS-CoV-2蛋白的藥物篩選中，并已被建議用于COVID-19 臨床試驗。此外，F(xiàn)itzgerald指出，有幾家公司一直在開發(fā)炎性小體NLRP3的抑制劑，其目標(biāo)是阻止其他條件下的異常焦亡，她預(yù)計此類藥物將用于COVID-19。她說：'當(dāng)炎癥介質(zhì)過多時，會導(dǎo)致組織損傷，尤其是肺損傷。也許，如果你能逆轉(zhuǎn)那些處于更嚴(yán)重疾病階段的病人的病情，就能改善他們的預(yù)后。'
