核準(zhǔn)日期；2022年02月11日

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝說(shuō)明書

本品為附條件批準(zhǔn)上市

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

【成份】

本品為奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝。

奈瑪特韋片主要成份為奈瑪特韋。

化學(xué)名稱：(IR, 2S, 5S)-N-((1S)-1-氧基-2-((3S)-2-氧代毗咯烷-3-基］乙基)-3-((2S) -3( 3-二甲基-2- 基 2, 2-三氟乙酰胺基酰丁?；?酰，6-二甲基二氮雜雙環(huán)［3雜0］己烷-2-甲酰胺

化學(xué)結(jié)構(gòu)式

分子式：C23H32F3N5O4

分子量；499.54

利托那韋片主要成份為利托那韋。

化學(xué)名稱：

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C37H4SN6O5S2

分子量：720.95

【性狀】

奈瑪特韋片：粉色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻PFE字樣，另一面凹刻3CL字樣，除去包 衣后顯白色或類白色

利托那韋片：白色或類白色薄膜衣片，一面凹刻H字樣，另一面凹刻R9字樣，除去包 衣后顯口色或類白色

【適應(yīng)癥】

用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因索的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患 者。

如伴有以下至少一種疾病或條件，則認(rèn)為具有進(jìn)展為重癥COVID-19的高風(fēng)險(xiǎn)因素:

高齡（如：N60歲）

肥胖或超重（如：體重指數(shù)［BMI］＞25kg/m2）

目前吸煙者

慢性腎臟疾病

糖尿病

免疫抑制性疾病或免疫抑制治療

心血管疾?。òㄏ忍煨孕呐K病）或高血壓

慢性肺?。ㄈ纾郝宰韬苑尾?、哮喘［中度至重度］、間質(zhì)性肺疾病、囊性纖維化和 肺動(dòng)脈高壓）

鐮狀細(xì)胞病

神經(jīng)發(fā)育性疾?。ɡ纾耗X性麻痹、唐氏綜合征）或?qū)е箩t(yī)學(xué)復(fù)雜性的其他病癥（如：遺傳或代謝綜合征和重度先天性異常）

活動(dòng)性癌癥

需要相關(guān)醫(yī)療性支持（與COVID-19無(wú)關(guān)）（如：氣管切開術(shù)、胃造痿術(shù)或正壓通氣 等）

本品的批準(zhǔn)使用不僅限于上述醫(yī)學(xué)狀況或因素，其他醫(yī)學(xué)狀況或因素(如：人種或種族) 也可能使個(gè)體患者處于進(jìn)展為重癥C0VID-19的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)權(quán)衡個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

本品為附條件批準(zhǔn)上市，需后續(xù)對(duì)所附條件相關(guān)研究數(shù)據(jù)評(píng)估后確認(rèn)其用于中國(guó)患者的 有效性和安全性。

【規(guī)格】

奈瑪特韋片150mg/利托那韋片lOOmg

【用法用量】

口服。本品可與食物同服，也可不與食物同服。片劑需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓 碎。

本品為奈瑪特韋片與利托那韋片的組合包裝。奈瑪特韋必須與利托那韋同服。如不與利 托那韋同服，奈瑪特韋的血漿水平可能不足以達(dá)到所需的治療效果。

劑量

推薦劑量為奈瑪特韋300 mg (150 mgx2片)聯(lián)用利托那韋100 mg (100 mgxl片)，每12 小時(shí)一次口服給藥，連續(xù)服用5天。在C0VID-19確診以及出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)盡快服用本 品。如果患者在開始木品治療后因重癥或危重C0V1D-19需要住院，也建議完成5天的治 療。

如果患者漏服一劑本品但未超過(guò)通常服藥時(shí)間的8小時(shí)，則應(yīng)盡快補(bǔ)服并按照正常的給 藥方案繼續(xù)用藥。如果患者漏服且超過(guò)8小時(shí)，患者不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑最，而應(yīng)按照規(guī)定的 時(shí)間服用下一劑量。請(qǐng)勿為彌補(bǔ)漏服的劑量而服用雙倍劑量。

特殊人群

腎損傷

輕度腎損傷患者(eGFR>60至

在中度腎損傷患者(eGFR>30至

重度腎損傷(cGFR

肝損傷

輕度(Child Pugh A級(jí))或中度(Child-Pugh B級(jí))肝損傷患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。重 度肝損傷患者不應(yīng)使用本品。

【不良反應(yīng)】

在經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診新型冠狀病毒（SARS?CoV?2）感染的非住院成人受試者中進(jìn)行的II/ III 期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的C4671005研究（EPIC-HR研究）中，共2,224例有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn) 展為重癥的新型冠狀病毒肺炎（C0VID-19）成人受試者，接受了至少一劑本品（奈瑪特韋/ 利托那韋300 mg/100 mg, n=l,109）或安慰劑（n= 1,115）給藥。研究藥物每12小時(shí)服用一 次，持續(xù)5天。

表1按照系統(tǒng)器官分類和出現(xiàn)頻率列出了這些不良反應(yīng)。頻率定義如下：十分常見 01/10）、常見（>1/100 到1/1,000 到1/10,000 到

【禁忌】

對(duì)本品中的活性成份 或任何輔料過(guò)敏的患者禁用。

本品不得與高度依賴CYP3A進(jìn)行清除且其血漿濃度升高會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不 良反應(yīng)的藥物聯(lián)用。本品不得與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用，否則會(huì)顯著降低奈瑪特韋/利托那 韋血漿濃度，可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失和潛在耐藥性。鑒于CYP3A誘導(dǎo)劑停用后的延遲效應(yīng)， 即使最近停用了列在下表中的藥物，也不能立即開始本品治療（見【藥物相互作用】）。

【注意事項(xiàng)】

與其他藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

正在接受經(jīng)CYP3A代謝藥品治療的患者開始服用本品（一種CYP3A抑制劑），或己接受 本品治療的患者開始服用經(jīng)CYP3A代謝的藥品，均可能升高經(jīng)CYP3A代謝藥品的血漿濃度。

使用抑制或誘導(dǎo)CYP3A的藥品可能會(huì)分別升高或降低本品的濃度。

這些藥物相互作用可能導(dǎo)致：

有臨床意義的不良反應(yīng)；隨著合并用藥的暴露量增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重、危及生命或致命性事 件。

隨看本品的暴露增加，可能出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。

本品治療作用的喪失，可能出現(xiàn)病毒耐藥的情況。

禁止與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用的藥品見表2 （見【禁忌】），與本品可能有顯著相互作用 的其他藥品見表3 （見【藥物相互作用】）。在本品治療之前和期間應(yīng)考慮本品與其他藥品發(fā) 生相互作用的可能性；應(yīng)在本品治療期間審查合并用藥，并監(jiān)測(cè)患者發(fā)生的與合并用藥相關(guān) 的不良反應(yīng)。

嚴(yán)重腎損傷：

沒有關(guān)于嚴(yán)重腎功能損傷患者（包ISESRD患者）的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（見 【藥代動(dòng)力學(xué)】），在嚴(yán)重腎功能損傷患者中使用木品可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度暴露，并產(chǎn)牛潛在毒性。

在進(jìn)行專門研究之前，現(xiàn)階段無(wú)法詳細(xì)說(shuō)明劑量調(diào)整方面的建議。因此，本品不應(yīng)用于嚴(yán)重 腎功能損傷（cGFR

嚴(yán)重肝損傷：

冃前尚無(wú)嚴(yán)重肝損傷患者的藥代動(dòng)力學(xué)利臨床數(shù)據(jù)。因此，本品不應(yīng)用于嚴(yán)重肝損傷的 患者。

肝臟毒性：

接受利托那韋治療的患者曾發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酚升高、有臨床表現(xiàn)的肝炎和黃疸。因此，既往 有肝臟疾病、肝酶異?；蛘吒窝撞∈返幕颊邞?yīng)慎用本品。

出現(xiàn)HIV?1耐藥的風(fēng)險(xiǎn)：

感染未得到控制或未確診的患者，如果聯(lián)用奈瑪特韋和利托那韋，可能發(fā)生HIV-1 對(duì)HIV蛋白騎抑制劑產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。

輔料

奈瑪特韋片含乳糖?；加邪肴樘遣荒褪堋⒖?cè)樘敲溉狈蚱咸烟恰霭肴樘俏詹涣嫉群币?遺傳性疾病的患者應(yīng)禁用本品。

奈瑪特韋片和利托那韋片每片鈉含量低于1 mmol （23 mg）,即基本上“無(wú)鈉”。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：

目前尚無(wú)評(píng)估本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的臨床研究。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

有生育潛能的女性

尚無(wú)妊娠期間使用本品的數(shù)據(jù)，因而不了解藥物相關(guān)不良發(fā)育結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；育齡女性在 本品治療期間以及本品治療結(jié)朿后7天應(yīng)避免懷孕。

利托那韋與激素類避孕藥聯(lián)用時(shí)可能降低后者的療效。應(yīng)建議使用復(fù)方激素類避孕藥的 患者在本品治療期間以及停用本品后的-個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)使用有效的替代避孕方法或額外的屏 障避孕方法（見【藥物相互作用】）。

妊娠

沒有關(guān)于妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。只有母親的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才 能在妊娠期間使用本品。

在大鼠或兔胚胎■胎仔發(fā)育毒性研究中檢測(cè)的任何劑量水平下，奈瑪特韋對(duì)胎仔形態(tài)或胚 胎-胎仔存活率無(wú)相關(guān)影響（見【藥理毒理】）。

大量婦女在妊娠期間暴露于利托那韋，這表明與基于人群的出生缺陷監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中觀察到 的發(fā)生率相比，出生缺陷發(fā)生率沒有増加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示利托那韋具有生殖毒性（見【藥 理毒理】）。

哺乳期

目前尚無(wú)哺乳期使用本品的數(shù)據(jù)。

尚不清楚奈瑪特韋是否會(huì)分泌至人或動(dòng)物乳汁中，及其對(duì)母乳喂養(yǎng)的新生兒/嬰兒的影響 或?qū)θ橹置诘挠绊?。已發(fā)表的數(shù)據(jù)中，關(guān)于人乳中存在利托那韋的報(bào)告有限。尚無(wú)關(guān)于利 托那韋對(duì)母乳喂養(yǎng)新生兒/嬰兒的影響或藥物對(duì)泌乳量影響的信息。無(wú)法排除對(duì)新生兒/嬰兒的 風(fēng)險(xiǎn)。本品治療期間以及本品治療結(jié)束后7天應(yīng)停止哺乳。

生育力

尚無(wú)關(guān)于本品或單獨(dú)使用利托那韋對(duì)生育力影響的人體數(shù)據(jù)。

奈瑪特韋和利托那韋，單獨(dú)進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)人鼠生育力均未見影響（見【藥理毒理】）。

【兒童用藥】

本品在18歲以下患者的安全性和有效性尚未確定。

【老年用藥】

參考成人用藥。目前不建議對(duì)老年患者進(jìn)行劑量調(diào)整。

在EPIC-HR研究中接受本品治療的1109例患者中，140例（12.62%）為65歲及以上。

【藥物相互作用】

奈瑪特韋/利托那韋是CYP3A的抑制劑，可升高由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度。與奈 瑪特韋/利托那韋聯(lián)用時(shí)，經(jīng)CYP3A廣泛代謝并具有較高首過(guò)代謝的藥品可能受影響最大而 使自身暴露大幅增加。因此，奈瑪特韋/利托那韋不得與高度依賴CYP3A進(jìn)行清除且其血漿 濃度升高可能導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用（見【禁忌】）。

在臨床相關(guān)濃度卜·，奈瑪特韋在體外對(duì)CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP1A2 無(wú)可逆性抑制作用。體外研究結(jié)果顯示，奈瑪特韋可能是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8利 CYP2C9的誘導(dǎo)劑，臨床相關(guān)性未知?；隗w外數(shù)據(jù)，奈瑪特韋抑制BCRP、MATE2K、OAT1、 OAT3、OATP1B3和OCT2的可能性較低。在臨床相關(guān)濃度下，奈瑪特韋可能抑制MDRK MATE1、OCT1 和 0ATPlBk

利托那韋對(duì)兒種細(xì)胞色素P450 （CYP）亞型具有高度親和力，并可能抑制其氧化作用， 順序如下：CYP3A4>CYP2D6o利托那韋對(duì)P■糖蛋白（P?gp）也具有高度親和力，對(duì)該轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白具有抑制作用。利托那韋可能誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的葡萄糖 醛酸化和氧化作用，從而增加通過(guò)這些途徑代謝的部分藥品的生物轉(zhuǎn)化，并可能導(dǎo)致此類藥 品的全身暴露量降低，從而降低或縮短其療效。

只有在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)考慮聯(lián)用可能產(chǎn)生潛在有意義的相互作用的其他CYP3A4 底物。

奈瑪特韋和利托那韋是CYP3A的底物，因此，誘導(dǎo)CYP3A的藥品可能降低奈瑪特韋和利 托那韋的血漿濃度，從而降低本品的療效。

與CYP34誘導(dǎo)劑卡馬匹平合用

多次口服卡馬西平片100?300mg與奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg聯(lián)用后，與單 獨(dú)給藥相比，聯(lián)合給藥的奈瑪特韋的AUCinf和Cmax分別降低約55%和43%。AUCinf、Cmax校 正幾何均值比的 90% CI 分別為 44.50% （33.77%?58.65%）、56.82% （47.04%?68.62%）°

與CYP34抑制劑伊曲康唑合用

多次口服伊曲康哇口服溶液200mg與奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg聯(lián)用后，與 單獨(dú)給藥相比，奈瑪特韋的AUCtau和Gm分別增加約39%和19%。奈瑪特韋的AUCims CIliax 校正幾何均值比的 90% CI 分別為 13&82%（ 129.25%?149.11%）、11 &57%（ 112.50%~ 124.97%）。

影響利托那韋水平的藥物

與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中草藥制劑合用會(huì)降低利托那韋血消水平。這是由于圣 約翰草（貫葉連翹）能夠誘導(dǎo)藥物的代謝酶。因此不得將本品與含有圣約翰草（貫葉連翹） 的中草藥制劑合用。如果患者正在服用圣約翰草（貫葉連翹），應(yīng)停止服用，如果可能，還應(yīng) 檢查病毒水平。停止服用圣約翰（貫葉連翹）草后利托那韋的水平可能會(huì)增加，可能需要調(diào) 整其使用劑量。停止圣約翰草（貫葉連翹）治療后，其誘導(dǎo)作用可能還會(huì)持續(xù)至少兩周（參 見【禁忌】）。

利托那韋的血清水平還可能受到合用藥物（如地拉韋定，依非韋侖，苯妥英和利福平） 的影響。這些相互作用請(qǐng)參見以下藥物相互作用的列表。

利托那韋和蛋白酶抑制劑、非蛋白酶抑制劑類抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物、其它非抗反轉(zhuǎn)錄病毒 藥物的相互作用;

已有報(bào)道稱，當(dāng)利托那韋與丙毗胺，美西律或奈法卩坐酮合用時(shí)，出現(xiàn)過(guò)心臟和神經(jīng)系統(tǒng) 事件。不能排除藥物相互作用的可能。

除了以上列舉的藥物相互作用，因?yàn)槔心琼f蛋白結(jié)合率較高，應(yīng)當(dāng)考慮藥物合用時(shí), 由于配伍藥物蛋白結(jié)合置換，可能會(huì)增加治療和毒性反應(yīng)。

【藥物過(guò)量】

本品藥物過(guò)量的治療應(yīng)包括一般支持性措施（包括監(jiān)測(cè)生命體征和觀察患者的臨床狀態(tài) 等）。本品用藥過(guò)量沒有特效解毒劑。

【臨床試驗(yàn)】

本品在經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診感染SARS-CoV-2的非住院、有癥狀的成人受試者中開展了一項(xiàng) 期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（EPIC?HR研究）。該研究納入受試者為年齡習(xí)8歲， 且至少有以F—種進(jìn)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素：糖尿病、超重（BMI>25）、慢性肺?。ò逑?喘）、慢性腎臟疾病、目前吸煙者、免疫抑制疾病或免疫抑制治療、心血管疾病、高血壓、鐮 狀細(xì)胞病、神經(jīng)發(fā)育性疾病、活動(dòng)性癌癥、需要相關(guān)醫(yī)療性支持、或60歲及以上（不考慮合 并疾?。OVID-19癥狀發(fā)作W5天的受試者被納入硏究。研究排除了既往有COVID-19感染 或COVID-19疫苗接種史的患者。

受試者隨機(jī)（1:1）接受本品（奈瑪特韋300mg/利托那韋100mg）或安慰劑口服給藥， 每12小時(shí)一次，持續(xù)5天。主要療效指標(biāo)是截至第28天內(nèi)發(fā)生COVID-19相關(guān)住院或任何 原因死亡的受試者比例。在改良意向性治療（mITT）分析集［癥狀發(fā)作W3天內(nèi)接受治療且基 線時(shí)未接受或預(yù)期不會(huì)接受COVID-19治療性單克隆抗體（mAb）治療的所有受試者JunITTI 分析集（癥狀發(fā)作三5天內(nèi)接受治療且基線時(shí)未接受或預(yù)期不會(huì)接受COVID-19治療性mAb 治療的所有受試者）和mITT2分析集（癥狀發(fā)作三5天內(nèi)接受治療的所有受試者）中對(duì)主要 療效指標(biāo)進(jìn)行了分析。

共有2,246例受試者被隨機(jī)至本品或安慰劑?；€吋，平均年齡為46歲，其中13%的受 試者為65歲及以上（3%為75歲及以上）；51%為男性；72%為白人，5%為黑人，14%為亞 裔；45%為西班牙裔或拉「美洲裔；66%的受試者在癥狀出現(xiàn)今天內(nèi)開始研究治療；81%的受 試者體重指數(shù)［BMI］>25 kg/m2 （37% BMI>30 kg/m2）；12%患有糖尿病：不到1%的研究人群 有免疫缺陷；47%的受試者在基線時(shí)血清檢查顯示陰性，51%血清檢查顯示陽(yáng)性。平均（標(biāo)準(zhǔn) 差）基線病毒載量為4.63 logio拷貝/mL （2.87）；26%的受試者的基線病毒載量>107 （拷貝 /mL）；6.2%的受試者在隨機(jī)化時(shí)己接受或預(yù)朋會(huì)接受COVID-19治療性mAb治療，故被排除 出mlTT和mITTI分析集。兩個(gè)治療組中的主要SARS-CoV-2變異株為Delta株，多數(shù)為亞 型 21J。

本品組和安慰劑組之間的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征分布均衡。

mlTTl分析人群的主要療效指標(biāo)結(jié)果見表4。對(duì)于主要療效指標(biāo)，mITTI分析人群中截 至第28天C0VID-19相關(guān)住院或任何原因死亡的發(fā)生率，試驗(yàn)組和安慰劑組分別為0.8% （8/1039）和 6.3% （66/1046）o

在mITT和mITT2分析人群中觀察到一致的結(jié)果。mITT分析人群共納入1,379例受 試者。其中，本品組的事件發(fā)生率為0.72% （5/697）,安慰劑組為6.45% （44/682）。

在mITTI分析人群中，對(duì)從癥狀發(fā)生至開始接受治療的天數(shù)（三3天，＞3天）、基線疾病 嚴(yán)重程度（輕度、中度）、年齡（＜65歲、＞65歲）、性別（男性、女性）、人種（白人、亞洲 人、黑人或非洲裔、其他）、身體指數(shù)（BMI＜25 kg/m2, BMI＞25 且＜30 kg/m2, BMI＞30 kg/m2）. 基線病毒載量（＜41ogl0拷貝/mL& 4logl0拷貝/mL；或＜71ogl0拷貝/mL、事7 loglO拷 貝/mL）、基線SAR-CoV-2血清學(xué)檢測(cè)（陰性、陽(yáng)性）、合并疾病數(shù)量（0-1、2?3、＞4）.基線 合并疾病或狀態(tài)［吸煙（是、否）、糖尿?。ㄊ恰⒎瘢?、免疫抑制性疾病或免疫抑制治療（是、 否）、慢性肺病（是、否）、高血壓（是、否）、心血管疾?。ㄊ?、否）、慢性腎臟疾病（是、 否）、裝置依賴（是、否）、HIV感染（是、否）、鐮狀細(xì)胞?。ㄊ?、否）、神經(jīng)發(fā)育性疾病（是、 否）、癌癥（是、否）］等進(jìn)行了亞組分析，在mITT2分析人群中對(duì)已接受/預(yù)期會(huì)接受COVID-19 mAb治療（是、否）進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，除了事件數(shù)極少或因沒有受試者發(fā)生事件 而無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的情況外，絕大多數(shù)亞組主要療效的點(diǎn)估計(jì)值與總?cè)巳旱闹饕熜и?勢(shì)相同。

在mITT分析人群中，在第5天時(shí)，本品治療與安慰劑相比使鼻咽樣本中病毒載量下降 約0.91ogw拷貝AnL。在mITTI和mITT2分析人群中觀察到相似的結(jié)果。

在mITT分析人群中，截至第28天達(dá)到所有目標(biāo)體征/癥狀持續(xù)緩解的時(shí)間，試驗(yàn)組和安 慰劑組分別為12天和15天；截至第28天達(dá)到所有冃標(biāo)體征/癥狀持續(xù)消退的時(shí)間，試驗(yàn)組利 安慰劑組分別為16天和18天。在mITTI和mITT2分析人群中觀察到相似的結(jié)果。

【藥理毒理】

藥理作用

作用機(jī)制

奈瑪特書是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro （也稱為3C?樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽 類抑制劑，抑制SARS-CoV-2 Mpro可使其無(wú)法處理多蛋口前體，從而阻止病毒復(fù)制。

利托那韋抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血笏濃度。

抗病毒活性

體外抗病毒活性

奈瑪特韋對(duì)dNHBE細(xì)胞（一種原代人肺泡上皮細(xì)胞系）的SARS-CoV-2 （USA-WA1/2020 分離株）感染表現(xiàn)出抗病毒活性，藥物暴霽3天后,EC50和EC%值分別為62nM和181 nMo

在細(xì)胞培養(yǎng)物中，奈瑪特韋對(duì)SARS-CoV-2的變異株a（B.1.1.7）、y（P.1入§（B.l.617.2）、 UC.37）、Mu（B」.621 ）和 OmicroMB.l.1.529）具有相似的抗病毒活性（EC50 值＜USA-WA 1/2020 分離株的3倍），p （B.1.351）是最不敏感的變異株，相對(duì)于USA-WA1/2020分離株，易感 性降低約3.3倍。

耐藥性

目前尚無(wú)SARS-CoV-2的奈瑪特韋耐藥性信息。在細(xì)胞培養(yǎng)物及臨床研究中對(duì) SARS-CoV-2對(duì)奈瑪特韋的耐藥性選擇研究尚未完成。僅有小鼠肝炎病毒（MHV） Mpro的 體外耐藥性選擇研究。在細(xì)胞培養(yǎng)物中傳代10次后，奈瑪特韋對(duì)MHV-Mpro中攜帶5種突 變（Pio55Leu、Serl44Ala、Thii29Met、Th「5OLys、Pro 15Ala）的突變病毒株的敏感性降低 4.4?5 倍，尚不淸楚與SARS-CoV-2的相關(guān)性。

毒理研究

遺傳毒性

奈瑪特韋的Ames試驗(yàn)、人淋巴母細(xì)胞TK6細(xì)胞體外微核試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié) 果均為陰性。

利托那韋的Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)

和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。

生殖毒性

奈瑪特韋

在一項(xiàng)大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育研究中，雄性和雌性大鼠自交配前14天開始、整個(gè)交 配期每天一次經(jīng)口給予奈瑪特韋，雄性大鼠持續(xù)給藥32次，雌性大鼠持續(xù)給藥至妊娠第6天。劑量高達(dá)1000 mg/kg/天］系統(tǒng)暴露量（AUC24）相當(dāng)于奈瑪特韋俐托那韋人推薦治療劑量（300 mg/100 mg.每曰兩次）下的4倍］時(shí)，未見奈瑪特韋對(duì)生育力、生殖能力和早期胚胎發(fā)育的 影響。

妊娠大鼠和妊娠兔分別于器官發(fā)生期（大鼠：妊娠期第6?17天；兔：妊娠第6?19天） 經(jīng)口給予奈瑪特韋，以評(píng)估對(duì)胚胎·■胎仔發(fā)育的影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，在最高 至1000mg/kg/天劑量（AUC24相當(dāng)于奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的8倍）下未見対 胚胎■胎仔發(fā)育的明顯影響。兔胚胎■胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，在未見明顯母體毒性的1000mg/kg/ 天劑量（AUC24相當(dāng)于奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的10倍）下，可見胎仔體重的降 低（降低9%）。在最高達(dá)1000mg/kg/天的劑最下，未見其他明顯發(fā)育毒性（畸形和胚胎■胎仔 致死性）。在300mg/kg劑量（AUC24相當(dāng)于奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的3倍）下 未見對(duì)兔胚胎■胎仔發(fā)育的影響。

奈瑪特韋尚未完成大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)。

利托那韋

利托那韋在奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量的2倍（雄性）和4倍（雌性）暴露量下 對(duì)大鼠生育力無(wú)影響。

妊娠大鼠（15、35和75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50和110 mg/kg/天）分別于器官 發(fā)生期（大鼠：妊娠第6?17天；兔：妊娠第6?19天）經(jīng)口給予利托那韋。在系統(tǒng)暴露量（AUC） 約為奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的4倍時(shí)，在大鼠和兔中均未見利托那韋的致畸性 證據(jù)。在大鼠出現(xiàn)母體毒性的劑量（AUC約為奈嗎特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的4倍） 下，可見早期璽吸收、骨化延遲和發(fā)育異常的發(fā)生率增加，以及胎仔體重下降。在大鼠母體 毒性劑量（AUC約為奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的5倍）下，也可見隱睪發(fā)生率略 有增加。在兔母體毒性劑量（以體表面積計(jì)，約為奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑最的11 倍）下，可見重吸收、窩仔數(shù)減少和胎仔體重下降。

在一項(xiàng)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠期第6天至出生后第20天給予利托那韋15、35 和60 mg/kg/天（以體表面積計(jì)，約為奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量的3倍），未見發(fā)育 毒性。

致癌性

奈瑪特韋尚未開展致癌性研究。

在小鼠和大鼠中進(jìn)行了利托那韋的致踞性研究。在雄性小鼠屮，劑量為50、100和200 mg/kg/天時(shí)，肝臟中腺瘤以及合并腺瘤和癌的發(fā)生率呈劑量依賴性增加，高劑量下雄性動(dòng)物 的暴露量（以AUC計(jì)）約為奈瑪特韋/利托那韋人推薦治療劑量人體暴露量的2倍。在以上 試驗(yàn)劑量下，雌性動(dòng)物中未見致癌性，高劑量下雌性動(dòng)物的暴露量約為奈瑪特韋/利托那韋人 推薦治療劑量下人體暴露量的4倍。在以7、15利30 mg/kg/天的劑量給藥的大鼠中，未見 致癌性，高劑量下的暴露量約為奈嗎特韋/利托那韋人推薦治療劑量下人體暴露量的36%。

其它毒性

利托那韋

利托那韋重復(fù)給藥毒性研究發(fā)現(xiàn)的主要靶器官為肝臟、視網(wǎng)膜、甲狀腺和腎臟。肝臟變 化涉及肝細(xì)胞、膽汁和吞噬細(xì)胞，并伴隨肝酶升高。在利托那韋的所有嚙齒類動(dòng)物研究小均 可見視網(wǎng)膜色素上皮增主和視網(wǎng)膜變性，但在犬中未見這些病變。超微結(jié)構(gòu)證據(jù)顯示，這些 視網(wǎng)膜改變可能繼發(fā)于磷脂沉積癥。然而，臨床試驗(yàn)未見藥品引起眼部改變的證據(jù)。停用利 托那韋后，所有甲狀腺變化均可恢復(fù)。人體臨床研究未見甲狀腺功能檢查結(jié)果發(fā)生有臨床意 義的變化。在大鼠中觀察到腎臟改變，包括腎小管變性、慢性炎癥和蛋白尿，被認(rèn)為屬于種 屬特異性自發(fā)性疾病。此外，在臨床試驗(yàn)屮未見有臨床意義的腎臟異常。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

己在健康受試者中開展了奈瑪待韋/利托那韋的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

利托那韋為CYP3A4抑制劑，與奈瑪特韋聯(lián)用后可增加奈瑪特韋全身暴露。

健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋混懸劑250mg后AUCmf、AUC^、Cmax的兒何均值分 別為3513ng?h/mL、3318ng?h/mL、883.1ng/mL,半衰期T血約為5.6h；單次口服奈瑪特韋混 懸劑/利托那韋片250mg/100mg后AUG”、AUCiasi、的幾何均值分別為28220ng?h/mL、 27600ng>h/mL> 2882ng/mL,半衰期 T血約為 6.9h。

健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg~750mg/1 OOmg,奈瑪 特韋暴露量增加比例小于劑量增加比例。多次口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片 75mg/l00mg^500mg/lOOmgjH,奈瑪特韋暴露量增加比例小于劑量增加比例，奈瑪特韋在第2 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。第5天與第10天的暴露相當(dāng)，蓄積約為第1天的2倍。

吸收

健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100mg后,血漿奈瑪特韋Cmax、 AUCiast、AUCinf 的幾何均值分別為 2210ng/mL、22450h?ng/mL、23010h ng/mL, T血為 6h, 中位Tmax為3h°血漿利托那韋Cnrn、AUChsi、AUCinf的幾何均值分別為359.3唧泌、 3414h ng/mL> 3599h ng/mL, 丁血為 6h,中位 丁喚 為 4h。

食物對(duì)口服吸收的影響

與空腹相比，奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg與高脂餐同服后，AUC升高約 1.5%, Cn^ 升高約 15%。

分布

健康受試者單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片300mg/100nig后，奈瑪特韋和利托那韋 的表觀分布容積Vz/F分別為109.4L、234.0L。奈瑪特韋和利托那韋的人血漿蛋白結(jié)合率分別 約為 69%、98?99%。

代謝

體外研究表明，奈瑪特韋是人MDR1 (P-gp)和CYP3A的底物，非BCRP、MATE2K、 0AT1、0AT3、0ATP1B3和0CT2的底物。奈瑪特韋主要由CYP3A4代謝，能可逆性和時(shí)間 依賴性地抑制CYP3A4和MDR1。在臨床相關(guān)濃度下，奈瑪特韋對(duì)其它CYP酶無(wú)誘導(dǎo)作用， 對(duì) CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8 或 CYP1A2 無(wú)可逆性抑制作用。

人肝微粒體進(jìn)行的體外硏究表明，利托那韋主要是CYP3A的底物，同時(shí)也是CYP2D6 的底物，CYP2D6參與了異丙嚎卩坐氧化代謝物(M?2)的形成。利托那韋對(duì)CYP3A具有抑制 作用，對(duì)CYP2D6的抑制作用弱于CYP3A。

利托那韋與奈瑪特韋聯(lián)用時(shí)，能夠抑制奈瑪特韋的代謝。奈瑪特韋在血漿中主要以原型存 在，排泄物(尿液和糞便)存在少量的水解代謝產(chǎn)物M5 (12.1%)和M8 (4.2%)。

消除

與利托那韋聯(lián)用時(shí)，奈瑪特韋主要以原型經(jīng)腎臟排泄。健康受試者單次空腹口服奈瑪特 韋混懸劑俐托那韋片300/100mg后，尿液和糞便中的排泄量分別為劑量的49.6%、35.3%。

使用MC放射性同位素標(biāo)記的利托那韋人體研究顯示利托那韋主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)消·除。糞便 中可回收大約86%的放射性同位素標(biāo)記物，包括部分未被吸收的利托那韋。

特殊人群

尚未考察年齡、體重、性別對(duì)奈瑪特韋/利托那韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

兒科人群

尚未在年齡＜18歲的受試者中開展臨床研究。

種族

多次空腹口服奈瑪特韋混懸劑/利托那韋片250mg/100mg后，日本受試者的系統(tǒng)暴露低于 西方受試者，給藥后第5天的穩(wěn)態(tài)AUCtaU降低約28%, Cmax降低約23%, Cmm降低約46%。

腎損傷患者

奈瑪特韋的暴露量隨著腎功能損傷嚴(yán)重程度的增加而增加。

單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片lOOmg/lOOmg^,與腎功能止常受試者相比，輕度 (eGFR >60 至 30 至

肝損傷患者

尚未在重度肝損傷受試者中開展臨床硏究。

單次空腹口服奈瑪特韋片/利托那韋片lOOmg/lOOmg后，與肝功能正常受試者相比，中度 肝功能損傷(Child-Pugh Class B)受試者的血漿奈瑪特韋的暴露(AUCinf. Com)與健康受試 者的暴露相當(dāng)。

【貯藏】

密封，不超過(guò)25°C保存。

【包裝】

鋁塑泡罩包裝。每板含奈瑪特韋片(粉色)4片和利托那韋片(白色)2片。5板/盒。包裝示意圖

【有效期】

12個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

【批準(zhǔn)文號(hào)】

【上市許可持有人】

名 稱：Pfizer Limited

注冊(cè)地址：Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United