轉(zhuǎn)自《浙大一院淋巴瘤中心》公眾號
談到伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma, BL），就必須講一講愛爾蘭外科醫(yī)生Denis Parsons Burkitt，這位大神二戰(zhàn)期間效力于英國皇家陸軍醫(yī)療隊，在肯尼亞和索馬里蘭從事戰(zhàn)地醫(yī)療，隨著同盟國勝利，二戰(zhàn)結(jié)束，Burkitt醫(yī)生毅然決定繼續(xù)留在赤道非洲為發(fā)展中國家醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)服務(wù)。他定居烏干達(dá)，并作了一系列醫(yī)學(xué)研究，比如他發(fā)現(xiàn)西方發(fā)達(dá)國家常見疾病在非洲卻極為罕見，這一現(xiàn)象可能與膳食結(jié)構(gòu)有關(guān)，而根據(jù)這種現(xiàn)象寫的書當(dāng)年暢銷歐美。
Denis Parsons Burkitt醫(yī)生
Burkitt醫(yī)生一生中最大的貢獻(xiàn)則是系統(tǒng)性地描述了伯基特淋巴瘤。1957年，他無意中觀察到許多非洲兒童存在下頜角腫大，隨之開始細(xì)心留意并分析此類疾病，于1958年發(fā)表了名為“非洲兒童下頜角肉瘤”的論文，首次系統(tǒng)性地描述了伯基特淋巴瘤，很快，其他病理學(xué)家在他研究的基礎(chǔ)上將這種“肉瘤”定性為淋巴瘤。1970年，Burkitt醫(yī)生與Dennis Wright一起出版了“伯基特淋巴瘤”一書。
患伯基特淋巴瘤的非洲男童
概述
伯基特淋巴瘤是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，來源于濾泡生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為彌漫的中等大小、單一形態(tài)B淋巴細(xì)胞浸潤，核分裂象多見，增殖極度活躍，伴第8號染色體上MYC基因易位。伯基特淋巴瘤在臨床上分地區(qū)性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性3種亞型。大多數(shù)伯基特淋巴瘤患者可通過高強度聯(lián)合化療治愈，但老年患者或復(fù)發(fā)難治的患者，預(yù)后仍不佳。治療期間需高度重視腫瘤溶解、感染、淋巴瘤中樞侵犯等問題。
流行病學(xué)
地區(qū)性伯基特淋巴瘤主要發(fā)生于非洲和中東，此外還有一個有趣的現(xiàn)象，就是在瘧疾流行的地區(qū)，如巴西、巴布亞新幾內(nèi)亞等，也存在伯基特淋巴瘤高發(fā)，地區(qū)性伯基特淋巴瘤發(fā)病中位年齡4~7歲，在非洲赤道地區(qū)占到兒童腫瘤的30~50%，發(fā)病率為每10萬兒童3~6例，幾乎全部患者均存在EB病毒感染，且EB病毒血清學(xué)滴度高低與淋巴瘤發(fā)病直接相關(guān)。地區(qū)性伯基特淋巴瘤還與惡性瘧原蟲感染具有地理分布上的相關(guān)性，有研究表明，惡性瘧感染導(dǎo)致活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID）表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)EB病毒感染的細(xì)胞發(fā)生MYC基因易位，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生。
HIV感染所致的免疫缺陷相關(guān)性伯基特淋巴瘤，往往EB病毒陰性，且與外周血CD4陽性淋巴細(xì)胞計數(shù)并沒有相關(guān)性。HIV患者即使給予有效抗病毒治療，也不能降低伯基特淋巴瘤的發(fā)生率。
散發(fā)性伯基特淋巴瘤占成人非霍奇金淋巴瘤1~2%和兒童非霍奇金淋巴瘤的30~40%，全球均有發(fā)病，該類型存在兩個發(fā)病年齡高峰，10歲和75歲，中位發(fā)病年齡30歲。
發(fā)病機制
在各種亞型伯基特淋巴瘤中均可見MYC基因激活，染色體8q24上的MYC基因與14號染色體上的IgH基因、22號染色體上的輕鏈λ基因或2號染色體上的κ基因相互融合，是導(dǎo)致MYC原癌基因過度激活的主要原因。在此必須強調(diào)一點，伯基特淋巴瘤不存在BCL2或BCL6的重排，也就是說這種淋巴瘤細(xì)胞不具備抗凋亡活性，僅僅表現(xiàn)為增殖過度，其染色體變化的單一性有助于與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或其它高級別淋巴瘤的鑒別診斷。
伯基特淋巴瘤的基因表達(dá)譜研究表明，MYC的目標(biāo)基因表達(dá)上調(diào)，而NK-κB信號通路基因則普遍表達(dá)下調(diào)。全基因組測序研究表明，除了MYC重排，還有70余種基因突變參與到伯基特淋巴瘤發(fā)生發(fā)展過程中，如TCF3，與腫瘤生存和分化有關(guān)；ID3，TCF3的負(fù)調(diào)控子；CCND3，參與細(xì)胞周期調(diào)控。
EB病毒作為一種嗜人淋巴細(xì)胞的DNA皰疹病毒，能通過潛伏感染或溶解性感染兩種形式感染B淋巴細(xì)胞，在伯基特淋巴瘤中，EB病毒感染主要是Ⅰ型潛伏感染，表達(dá)EBNA1抗原，這種類型潛伏感染所產(chǎn)生的基因產(chǎn)物能促進(jìn)B細(xì)胞增生，并致B細(xì)胞永生，在此基礎(chǔ)上，染色體發(fā)生重排的風(fēng)險大為增加。而HIV或瘧疾則通過超抗原形式誘導(dǎo)B細(xì)胞活化促進(jìn)伯基特淋巴瘤發(fā)生。
EB病毒
病理診斷
伯基特淋巴瘤由彌漫的、中等大小、單一形態(tài)B淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核分裂象多見，增殖極度活躍，可通過Ki-67染色幾乎100%陽性來反映出來?！靶强宅F(xiàn)象”在骨髓和淋巴結(jié)標(biāo)本中極為常見。免疫組化可以見到B細(xì)胞標(biāo)記的表達(dá)，如CD19、CD20、CD22和CD79a，也表達(dá)生發(fā)中心的標(biāo)記CD10和BCL6，伯基特淋巴瘤不表達(dá)CD5和CD23，也不表達(dá)BCL2。
伯基特淋巴瘤的“星空現(xiàn)象”
所謂的“星空現(xiàn)象”是由于巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞碎片產(chǎn)生的，這種巨噬細(xì)胞也稱為“可著色小體巨噬細(xì)胞”。Burkitt淋巴瘤是人類腫瘤中增殖速度最快的腫瘤，同時由于缺乏表達(dá)抗凋亡BCL2蛋白，所以它的凋亡速度也是一流的，即處于高速的增殖/凋亡循環(huán)，產(chǎn)生的凋亡碎片不斷的被吞噬，最終形成類似于梵高筆下的“星空”那樣廣泛的“星空現(xiàn)象”。但反過來來講，只要腫瘤凋亡速度夠快就會引發(fā)“星空現(xiàn)象”，所以不要指望靠“星空現(xiàn)象”確診伯基特淋巴瘤。
梵高的“星空”
臨床表現(xiàn)
伯基特淋巴瘤的表現(xiàn)各異，但通常臨床癥狀較重，多合并有B組癥狀，即我們所說的發(fā)熱、消瘦和盜汗。這種淋巴瘤腫塊增大十分迅速，甚至?xí)l(fā)生自發(fā)性的腫瘤溶解，臨床表現(xiàn)為極高的LDH水平。
地區(qū)性伯基特淋巴瘤就如Burkitt醫(yī)生所描述的，十分容易累及頜骨和面部，瘤體呈魚肉狀，伴出血壞死。
散發(fā)性伯基特淋巴瘤累及腹部多見，遠(yuǎn)端回腸、盲腸或腸系膜都常有累及，骨髓受累則是預(yù)后不良的信號，提示患者腫瘤負(fù)荷過高，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的比例分別為30%和15%。免疫缺陷相關(guān)性伯基特淋巴瘤與散發(fā)性伯基特淋巴瘤臨床表現(xiàn)類似。
診斷
伯基特淋巴瘤的診斷同樣依賴于有經(jīng)驗的病理學(xué)醫(yī)生，一旦診斷明確，需通過CT、PET-CT等影像學(xué)技術(shù)明確腫瘤負(fù)荷，并結(jié)合相關(guān)實驗室檢查明確疾病分期、分級，實驗室檢查包括全血細(xì)胞計數(shù)、肝功能、LDH 和尿酸，HIV和乙肝病毒也應(yīng)常規(guī)檢查。骨髓活檢也是必要的，對于中樞侵犯的患者，須行腰椎穿刺術(shù)和鞘內(nèi)注射化療。
治療
上世紀(jì)80年代，伯基特淋巴瘤采取與其它類型非霍奇金淋巴瘤類似的方案化療，其緩解率和遠(yuǎn)期生存慘不忍睹。近年來，從兒科化療經(jīng)驗延伸過來的高強度方案能使成人患者獲益，一些高強度聯(lián)合化療方案，再結(jié)合抗CD20單抗利妥昔單抗，能夠獲得很高的完全緩解率和長期生存。尤其是筆者所在浙大一院淋巴瘤中心常用的Hyper-CAVD方案聯(lián)合利妥昔單抗，國內(nèi)外研究均顯示出較好療效，年齡和支持治療手段是影響療效的關(guān)鍵因素。另外一項研究比較了 CODOX-M/IVAC 方案聯(lián)合利妥昔單抗和 CODOX-M/IVAC 方案，結(jié)果同樣顯示聯(lián)合利妥昔單抗可延長患者的遠(yuǎn)期生存。這里務(wù)必再次強調(diào)一次，注意腫瘤溶解綜合征。
伯基特淋巴瘤目前常用化療方案
值得一提的是，或許是高強度聯(lián)合化療的有效應(yīng)用使得自體干細(xì)胞移植的療效評估變得越發(fā)困難，迄今為止，自體干細(xì)胞移植作為一線治療尚缺乏使患者獲益的證據(jù)。
對于HIV感染的伯基特淋巴瘤患者，出于對免疫抑制誘發(fā)重癥感染的顧慮，一直以來都采取降低劑量的聯(lián)合化療，近年來，由于抗HIV病毒治療的進(jìn)步，已經(jīng)有證據(jù)表明，此類患者在接受抗HIV治療的同時，一起接受與非HIV感染患者一樣的高強度化療，能改善預(yù)后。
對于老年患者，目前缺乏系統(tǒng)性的臨床研究，通常采取降低強度的化療以減少化療相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。
復(fù)發(fā)難治
目前缺乏有效治療手段，EBMT數(shù)據(jù)顯示，化療無效患者的3年總體生存僅7%，由于MYC基因重排的多態(tài)性，靶向MYC基因的手段極具挑戰(zhàn)性，臨床前研究通過Bromodomain和bromodomain extra-terminal（BET）的小分子抑制劑，能有效抑制MYC及其相關(guān)基因的表達(dá)。
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