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華山大眾傳染病學50講-第三十八講

“追尋生命本質(zhì)，探索前進之路”，歡迎來到“華山大眾傳染病學50講”，讓我們每周學習一個傳染病案例，通過一年的時間輕松掌握常見的傳染病知識。

有一種病原體，一直以來對從嬰兒到老年人都造成嚴重的危害，曾經(jīng)以為抗生素的應用可以改變其對人類的危害，然而耐藥問題隨之而來，疫苗的推廣從另一個角度再次使人類占據(jù)了這場博弈的主動權(quán)，病原體還會如何反擊呢？我們還是從一個暴發(fā)案例開始看起。

2000年12月18日，美國東南部佐治亞州西南部的公共衛(wèi)生部門與佐治亞州公共衛(wèi)生部聯(lián)系，詢問一名因中耳炎住院11個月的兒童。在住院前8天，曾經(jīng)從患兒的中耳獲得的引流培養(yǎng)物顯示出以鏈狀排列的革蘭陽性球菌。該細菌對青霉素，克林霉素，紅霉素，復方磺胺甲噁唑和四環(huán)素具有抗性。孩子上了當?shù)氐挠淄兄行摹?/p>

鏈狀排列的革蘭陽性球菌

幼托中心位于佐治亞州西南部的一個偏遠縣（1999年人口僅為6,318），為大約54名兒童（年齡范圍，9個月至10歲）提供服務。該幼托中心根據(jù)年齡（18個月和18個月）將孩子分成兩組，兩組有不同的房間。當?shù)匦l(wèi)生部門采集了多名兒童的鼻咽拭子并送至疾病控制和預防中心進行鑒定和抗菌藥敏試驗。

鼻咽拭子采集的是鼻腔中的定植細菌

與住院兒童同住一間房間的12名兒童中，選取5名采樣鼻咽拭子，從另一個房間的42名兒童中的17名也采集了鼻咽拭子。病原體在厭氧條件下在血瓊脂上生長。挑選α-溶血性菌落進行涂片和革蘭染色。從90％的鼻咽拭子培養(yǎng)物中分離出細菌；其中，79％對青霉素不敏感（對一種以上抗生素或一類抗生素具有中等或高水平的耐藥性）。

α-溶血性菌落

在調(diào)查進行前的2個月內(nèi)，幼托中心有82％的兒童曾經(jīng)使用過抗生素治療。

1. 什么病原體最有可能影響幼托中心的孩子？這種病原體會引起什么其他疾病？

2. 您如何治療感染多重耐藥病原體的人？
   

3. 為什么日托中的兒童及其母親特別容易受到耐藥病原體的感染？
   

4. 您將如何阻止這次暴發(fā)并降低未來類似暴發(fā)的風險？
   

急性中耳炎是臨床醫(yī)生接診的患病兒童中最常見的診斷，兒科抗生素處方很大比例是用于治療該病，并且該病導致相當大的醫(yī)療費用支出。

急性中耳炎可發(fā)生于所有年齡段，但在6-24月齡群體中最常見。耳部疼痛是兒童最常見的主訴。患有急性中耳炎的兒童(特別是嬰兒)還可能表現(xiàn)出非特異性癥狀和體征，包括發(fā)熱、易激惹、頭痛、情感淡漠、睡眠障礙或不安、喂養(yǎng)困難/厭食、嘔吐和腹瀉。

急性中耳炎幼年發(fā)病可能是多種因素所致，包括不成熟的解剖、生理、遺傳易感性，以及免疫系統(tǒng)不健全。

中耳是一個相對封閉的狹小空間，由于中耳和毗鄰的乳突鄰近顱中窩、顱后窩及相關(guān)結(jié)構(gòu)，中耳炎可引發(fā)危及生命的并發(fā)癥

耳鏡觀察到的典型急性中耳炎表現(xiàn)：中耳積液及中耳腔內(nèi)襯黏膜炎癥

細菌性和病毒性病原體的傳播在日間托兒所中很常見。多項觀察性研究表明，相比于在家接受照顧的兒童，上日托所(特別是有4名或更多其他兒童的日托機構(gòu))的兒童有更高的急性中耳炎發(fā)病率。

可從大部分急性中耳炎兒童的中耳抽吸物中分離出細菌性和/或病毒性呼吸道病原體。從中耳液中分離出的細菌菌株主要有以下3種：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。

鏡下表現(xiàn)為革蘭陽性，成對出現(xiàn)的球菌

在重度、持續(xù)性或難治性急性中耳炎幼兒中，從中耳積液中分離出的細菌菌株有大約50%是肺炎鏈球菌。肺炎鏈球菌通常與中耳炎首次發(fā)作或早期發(fā)作有關(guān)，并且患兒臨床病情更嚴重，表現(xiàn)為高熱、更為劇烈的耳痛，以及可能出現(xiàn)菌血癥和乳突炎等并發(fā)癥。相比于其他病原體所致中耳炎，肺炎球菌性中耳炎也具有更嚴重的炎癥反應，外周血和中耳液中白細胞計數(shù)均升高。

盡管有大量針對肺炎鏈球菌的研究，且已有覆蓋23種不同血清型的疫苗，但肺炎鏈球菌仍然是目前兒童和較年長成人中的主要侵襲性病原體，且是中耳炎、肺炎、菌血癥和腦膜炎的主要病因。較年長成人菌血癥的病死率約40%，腦膜炎兒童的病死率接近35%。全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了多重抗生素耐藥的肺炎球菌，這是目前面臨的另一個重大挑戰(zhàn)。

肺炎鏈球菌是一種革蘭陽性、甲型溶血性細菌，其是苛養(yǎng)菌，在5%的二氧化碳環(huán)境中生長最好，在瓊脂平板上生長需要加入過氧化氫酶來源物質(zhì)(如，血液)才能促進其生長。

肺炎鏈球菌的突出特征是不同菌株間存在巨大差異。臨床分離菌株的DNA組成差異可達20%，但仍可歸為肺炎球菌。此差異位于改變菌株毒力的染色體區(qū)域。

從進入抗生素時代到20世紀70年代中期，肺炎鏈球菌對所有具有抗菌活性的抗生素一致敏感，四環(huán)素可能除外。因此，在1977年和1978年南非的德班和約翰內(nèi)斯堡暴發(fā)了耐抗生素肺炎球菌感染后，醫(yī)學界才如夢初醒。這些暴發(fā)源自感染病醫(yī)院，其對嚴重病毒感染兒童進行常規(guī)“預防性”抗生素治療。雖然最初將這些細菌稱為耐青霉素肺炎球菌(PRP)，但其似乎已經(jīng)獲得了可編碼對青霉素和其他常用抗生素耐藥性的遺傳物質(zhì)。

在隨后幾十年，肺炎球菌對多種抗生素的耐藥性，已經(jīng)從一種危險且罕見的醫(yī)學情況演變?yōu)?span>世界范圍的健康問題。對于β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、四環(huán)素類、復方磺胺甲噁唑和氟喹諾酮類，肺炎球菌的耐藥性已嚴重至具有臨床意義的程度。

耐抗生素的肺炎球菌菌株感染具有明顯的危險因素包括：

• 之前使用過抗生素

• 之前曾進入日托所(對于兒童)或公共機構(gòu)(對于成人)，包括療養(yǎng)院、長期護理機構(gòu)或流浪者收容所

• 近期呼吸道感染

肺炎鏈球菌表面的莢膜多糖引起類型特異的保護性免疫應答，并作為這些微生物血清學分型的基礎(chǔ)；目前已確定的肺炎球菌血清型超過90種，血清型6、14、18、19和23最普遍，60%-80%的肺炎球菌感染是由這些血清型所致，具體病例取決于全世界地區(qū)的不同。莢膜多糖是肺炎球菌主要的抗吞噬表面組分，也是主要的保護性抗原。

肺炎鏈球菌表面有厚厚的莢膜

肺炎鏈球菌的表面莢膜多糖可引發(fā)型特異性保護性免疫反應，這是此類微生物血清學分型的基礎(chǔ)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了90余種不同的肺炎球菌血清型。血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F在兒童中最為普遍，占感染的60%-80%，具體視全球所在地區(qū)而定。

目前尚無一種多糖疫苗或多糖結(jié)合疫苗可囊括所有90余種血清型。20世紀70年代和80年代分別研制出了針對14種和23種最普遍的致侵入性感染血清型的PPSV(分別為PPSV14和PPSV23)。肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)含有23種純化的莢膜多糖抗原。在引發(fā)侵襲性疾病的血清型中，它們占85%-90%。多糖疫苗對2歲以下兒童的免疫原性較差，但該年齡組患侵入性感染的幾率最高。

為增加疫苗對2歲以內(nèi)兒童的效果，科學家們將免疫原性非肺炎球菌蛋白(載體蛋白)結(jié)合至疫苗中的多種肺炎球菌多糖，這種共價結(jié)合會形成T細胞依賴性抗原，從而刺激兒童(包括2歲以下兒童)和成人產(chǎn)生良好的血清抗體應答、黏膜免疫和免疫記憶。載體蛋白包括CRM197(一種白喉毒素的無毒突變體)和OMP(腦膜炎奈瑟氏菌的外膜蛋白復合物)。

現(xiàn)已研發(fā)了包括7、9、10、11、13和15種血清型的PCV。根據(jù)疫苗所含血清型、地理區(qū)域以及受種者的年齡、健康狀況和族群，7價、10價、11價和13價疫苗的潛在效力也有不同。

美國于2000年批準使用PCV7，2010年美國嬰兒和兒童常規(guī)免疫接種已采用PCV13代替了PCV7。現(xiàn)已批準PCV13用于預防6周齡-17歲兒童因13種疫苗血清型引起的IPD，用于預防6周齡-5歲兒童因PCV7所含7種血清型引起的中耳炎，以及用于預防18歲或以上成人因13種疫苗血清型引起的肺炎和侵襲性疾病。

用于預防適齡兒童相應血清型引起的中耳炎

肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV)對相應血清型肺炎球菌所致侵襲性肺炎球菌病(IPD)的預防效力約為80%。美國將肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV)納入兒童常規(guī)免疫程序后，侵襲性鏈球菌病(IPD)的發(fā)病率已經(jīng)大幅下降。無感染灶的肺炎球菌菌血癥減少最為顯著。

由于PCV能夠刺激產(chǎn)生黏膜抗體，其可極大地抑制疫苗血清型所致肺炎鏈球菌鼻腔攜帶。因此不出所料，普遍接種PCV7已減少肺炎球菌從小兒(攜帶肺炎球菌的常見儲存宿主)傳播給未接種的較大齡兒童及成人，這種效應稱為間接(或“群體”)免疫效應。

結(jié)合疫苗推廣前后侵襲性肺炎球菌疾病發(fā)生率的變化，按血清型分組的5歲以下（A）兒童和（B）65歲以上成人

嬰兒普遍接種與青霉素不敏感性和多種抗生素不敏感性IPD的發(fā)生率下降相關(guān)。

兒童抗生素非敏感性肺炎球菌病的發(fā)生率

除嬰幼兒外，較年長成人(≥65歲)，以及自身病況影響莢膜多糖抗體生成能力的個體，肺炎鏈球菌感染，包括肺炎和侵襲性疾病(例如菌血癥和腦膜炎)，是發(fā)病和死亡的重要原因。慢性肺疾病患者的肺炎球菌性肺炎風險較高，存在心力衰竭等病況的患者發(fā)生肺炎時不良結(jié)局可能性較大。無脾狀態(tài)會大幅增加兇險性肺炎球菌性膿毒癥的風險，腦脊液漏或人工耳蝸會大幅增加肺炎球菌性腦膜炎的風險。

因此對于所有≥65歲的成人，以及對于≥19歲且肺炎球菌病風險較高的成人推薦接種肺炎球菌疫苗。

1881年，該生物體首先被美國陸軍醫(yī)生George Sternberg和法國化學家Louis Pasteur同時獨立地分離出來。

美國陸軍醫(yī)生George Sternberg

19世紀80年代后期，人們認識到肺炎鏈球菌在引起大葉性肺炎中的作用并被稱為肺炎球菌。

由于這種生物在革蘭染色的痰涂片中的特征性外觀，從1920年起被稱為肺炎雙球菌（Diplococcus pneumonia)。因它在液體培養(yǎng)基中呈長鏈狀排列，于1974年更名為肺炎鏈球菌。

早期稱其為“肺炎雙球菌”

首次描述宿主抗體在防御細胞外微生物中的主要作用是針對肺炎鏈球菌而言的。

首次在肺炎鏈球菌中認識到針對細菌莢膜多糖的抗體能夠起保護性作用；此結(jié)果也奠定了當代許多細菌性疫苗的基礎(chǔ)。

肺炎鏈球菌在證明遺傳物質(zhì)由DNA構(gòu)成的實驗中扮演了關(guān)鍵的角色，從肺炎鏈球菌中發(fā)現(xiàn)DNA是基因交換物質(zhì)。1928年，F(xiàn)rederick Griffith通過將活的肺炎球菌與熱滅活的劇毒肺炎球菌一起接種到小鼠中，將無害的肺炎球菌轉(zhuǎn)化為致死性形式。 

英國細菌學家Frederick Griffith

著名的Griffith試驗

1944年，Oswald Avery，Colin MacLeod和Maclyn McCarty證明，Griffith實驗中的轉(zhuǎn)化因子不是蛋白質(zhì)，正如當時人們普遍認為的那樣，而是DNA。Avery的工作標志著遺傳學分子時代的誕生。

加拿大裔美國醫(yī)生和醫(yī)學研究員Oswald Avery

下面我們總結(jié)一下，肺炎鏈球菌是非常常見的一種細菌，其中高毒力的菌株是導致人類細菌性肺炎、中耳炎、腦膜炎、菌血癥等疾病的主要罪魁禍首，尤其是幼兒、老年人和免疫缺陷的人群。人類為了避免罹患上述疾病，首先從抗菌藥物上著手，開發(fā)出了可以殺死肺炎鏈球菌的各種藥物，但隨著抗菌藥物的普遍應用，耐藥不可避免地發(fā)生。當人類意識到抗菌藥物不是唯一的解決手段時，開始從預防角度開發(fā)了針對肺炎鏈球菌的疫苗，為了提高疫苗的效果，又開發(fā)出了肺炎鏈球菌的結(jié)合疫苗。