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作者：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科 副主任醫(yī)師 曹遠(yuǎn)東；《神外前沿》發(fā)表此文已獲得作者授權(quán)

1．高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的放射治療

Kristiansen 等[i]和Walker等[ii]的兩個(gè)多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：放療組對(duì)比支持治療組生存時(shí)間分別為9個(gè)月vs.3.5 個(gè)月;10.5個(gè)月vs.5.2個(gè)月，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I級(jí)證據(jù)），為膠質(zhì)瘤術(shù)后放療奠定了基礎(chǔ)。高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤達(dá)99%切除后，可以使腫瘤細(xì)胞負(fù)荷由109降低至107，術(shù)后輔助放化療，有助于延長(zhǎng)患者生存期（I級(jí)證據(jù)：Stewart 2002）。

1.1 放射治療適應(yīng)癥：

所有高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后均應(yīng)輔以放療。對(duì)于不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的確診患者，也可作單純放療。

腫瘤評(píng)估：腫瘤的生長(zhǎng)部位、侵犯范圍、手術(shù)切除的完全程度及切除范圍決定術(shù)后放療的劑量及靶區(qū)范圍，因此腫瘤手術(shù)前后的評(píng)估對(duì)于放療計(jì)劃的制定具有非常重要的意義。術(shù)前應(yīng)采用MRI多序列成像，存在MRI檢查禁忌時(shí)應(yīng)采用CT平掃 增強(qiáng)掃描，盡可能多的獲取腫瘤影像學(xué)信息。為準(zhǔn)確評(píng)估手術(shù)切除程度，推薦于手術(shù)后72小時(shí)內(nèi)復(fù)查MRI/CT，若以手術(shù)前和手術(shù)后影像學(xué)檢查的容積定量分析為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估膠質(zhì)瘤切除范圍。高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤的MRI的T1WI增強(qiáng)掃描是目前公認(rèn)的影像學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.2放療時(shí)機(jī)

術(shù)后放療開始時(shí)間與療效密切相關(guān)。Do等[iii]研究放療開始時(shí)間對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤總生存的影響，發(fā)現(xiàn)每延遲放療1天，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2%。Irwin C等[iv]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2周開始放療，中位生存期為58周，術(shù)后4周開始放療，中位生存期為54周，術(shù)后放療延遲時(shí)間越長(zhǎng)，患者生存期越短，因此推薦經(jīng)手術(shù)切除后盡早開始放射治療作為惡性膠質(zhì)瘤綜合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

1.3放療靶區(qū) 

過去采用全腦放療，然后局部瘤床加量的常規(guī)放療技術(shù)，操作簡(jiǎn)單，沒有定位問題，不存在確定CTV范圍的困難，但全腦放療無(wú)生存優(yōu)勢(shì)，且增加了放療的毒性，生活質(zhì)量顯著下降。隨著影像技術(shù)及放療技術(shù)的迅猛發(fā)展，已過渡到采用三維適形放療(3D-RT)或調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)，以最大的可能復(fù)發(fā)區(qū)域?yàn)榘袇^(qū)，盡可能提高靶區(qū)的治療劑量，同時(shí)可更好地保護(hù)正常腦組織，減少放療的急性反應(yīng)和遠(yuǎn)期反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。Kita等[v]報(bào)道了RCT結(jié)果：WBRT40Gy 局部補(bǔ)量18Gy和局部放療56Gy在生存時(shí)間上無(wú)差別（I級(jí)證據(jù)）。Phillips等[vi]的研究結(jié)果（RCT）：36例局部照射60Gy/30次和32例全腦照射35Gy/10次，中位生存期分別為10.3 月、8.7月（P = 0.13）（I級(jí)證據(jù)）。因此，目前高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放療推薦局部放療。

局部放療最大的困難是最初臨床靶區(qū)（CTV1）的確定。目前的影像技術(shù)仍無(wú)法準(zhǔn)確定位腫瘤的真正邊界，因此在確定CTV1時(shí)是否需要包括瘤周的水腫區(qū)成為爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。國(guó)外有學(xué)者通過針刺活檢觀察結(jié)果表明，病理學(xué)級(jí)別在Ⅱ級(jí)以上的膠質(zhì)瘤瘤體周圍水腫帶內(nèi)均有瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，故認(rèn)為膠質(zhì)瘤的水腫范圍是膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)的實(shí)際范圍。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，腫瘤邊緣的定義可能會(huì)改變。Pirzkall等研究顯示88%的病人中代謝活躍的腫瘤可擴(kuò)展至MRI-T2相定義的區(qū)域外。因此，對(duì)于強(qiáng)化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強(qiáng)化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并外擴(kuò)約2cm，而后縮野推量時(shí)，僅包括強(qiáng)化腫瘤外2cm。RTOG推薦CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2cm區(qū)域，給予46Gy，縮野的CTV2需在GTV外擴(kuò)2cm，劑量至60Gy[vii]。

歐洲癌癥研究和治療組織EORTC推薦的CTV設(shè)定并不強(qiáng)調(diào)一定要包所有瘤周水腫區(qū)。許多臨床研究表明，惡性膠質(zhì)瘤具有原位復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。Hochberg等[viii]研究了35例死亡前2月內(nèi)有CT掃描的患者，78% GBM 復(fù)發(fā)病灶在原發(fā)腫瘤床2cm 內(nèi)，56% 在CT顯示的腫瘤外1cm內(nèi)，42例有連續(xù) CT 掃描的GBM，90%的復(fù)發(fā)病灶在原發(fā)腫瘤外2cm內(nèi)。最新的III期臨床試驗(yàn)RTOG0525/EORTC26052-22053的結(jié)果經(jīng)COX分析顯示：總生存時(shí)間與所采用的兩種放療靶區(qū)設(shè)定方法(EORTC/RTOG)無(wú)關(guān)[ix]。Chang EL等[x]報(bào)道了美國(guó)MD Anderson醫(yī)院靶區(qū)設(shè)定方法是CTV1為GTV外擴(kuò)2cm，并不刻意去包全瘤周水腫區(qū)，照射劑量為50Gy；而縮野的CTV則僅包括GTV外0.5cm，給予10Gy，結(jié)果，局部失敗方式與RTOG設(shè)定方法相似（野邊緣及野外復(fù)發(fā)均為10%）。意大利Sant Andrea醫(yī)院提出一套類似于MD Anderson醫(yī)院的靶區(qū)設(shè)定方法，CTV1也是在GTV外擴(kuò)2cm，若CTV1體積>250cm3，則CTV1照射至50Gy后縮野至GTV外1cm（CTV2）劑量至60Gy，其結(jié)果與MD Anderson醫(yī)院一致。

作為發(fā)展方向，靶區(qū)確定將從物理學(xué)勾畫向生物學(xué)勾畫轉(zhuǎn)變。一項(xiàng)對(duì)39例術(shù)后患者進(jìn)行放療的研究表明，其中74% 的患者使用蛋氨酸（MET）-PET 發(fā)現(xiàn)的腫瘤體積比T1 增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)的腫瘤體積要大。利用結(jié)構(gòu)影像學(xué)和代謝影像學(xué)參數(shù)確定生物靶區(qū)，在惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后有活性的腫瘤殘留和勾畫靶區(qū)方面，MET-PET有指導(dǎo)放療的意義（循證醫(yī)學(xué)Ⅱ級(jí)證據(jù)）。

1.4 放療劑量 

Walker MD等[xi]按腦瘤協(xié)作組（Brain Tumor Cooperative Group，BTCG）方案治療的420例病人的數(shù)據(jù)，進(jìn)行了劑量-效應(yīng)的分析，總劑量從50Gy提高到60Gy時(shí)，治療組病人的中位生存期從28周升至42周（I級(jí)證據(jù)）。Bleehen NM等[xii]分析了443例病人，總劑量60Gy/30次與45Gy/20次相比，1年生存率分別為39%和29%( P = 0.04)，中位生存期分別為12個(gè)月與9個(gè)月，P = 0.007（I級(jí)證據(jù)），這兩個(gè)研究說(shuō)明在45Gy～60Gy的劑量區(qū)間，療效與劑量呈正相關(guān)，給予60Gy是合適的。對(duì)于60Gy以上繼續(xù)提高劑量能否繼續(xù)提高療效呢？

RTOG 7401/ECOG 1374把超過600例的患者隨機(jī)分成60Gy和70Gy組，總生存沒有差異，中位生存期分別為9.3月和8.2月（I級(jí)證據(jù)），高劑量組反而降低。在一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)中，Souhami等[xiii](RTOG9305)分析了203例GBM患者，在常規(guī)放療60Gy輔以BCNU化療后，比較接受和未接受立體定向放射外科SRS的療效，靶區(qū)為術(shù)后殘留病灶，根據(jù)腫瘤大小照射劑量從15～24Gy不等，中位生存期未見顯著差異（13.5和13.6個(gè)月，P=0.57）（I級(jí)證據(jù)）。采用3D-CRT或IMRT推高放療劑量在臨床也未顯示療效上的優(yōu)勢(shì)。Chan等采用IMRT推量至70-90Gy，未見獲益（ II級(jí)證據(jù)）。

采用近距離放療增加腫瘤照射劑量也無(wú)獲益。Laperriere等[xiv]采用近距離放療對(duì)常規(guī)放療后的惡性膠質(zhì)瘤病人推量，將病人隨機(jī)分為兩組，一組僅行外照射（50Gy，25次，n=69），另一組為外照射后行臨時(shí)的立體定向植入125I，使腫瘤周圍最低劑量達(dá)60Gy（n=71）。中位生存期在兩組間無(wú)顯著差異（13.8月，13.2月，P=0.49）（II級(jí)證據(jù)）。Selker等[xv]報(bào)告的另一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)(Brain Tumor Cooperative Group National Institutes of Health) BTCG8701的結(jié)果，也支持以上結(jié)論（I級(jí)證據(jù)）。也有少數(shù)研究顯示高劑量的好處，如Tanaka等[xvi]采用適形放療分為60Gy、70Gy-80Gy高劑量組，GBM的2年生存率分別為11.4%、38.4%；AA的2年生存率分別為44.1%、78.1%，5年生存率分別為14.7%、51.3% （Ⅲ級(jí)證據(jù)）。

在一定的劑量范圍內(nèi)，增加照射劑量可以獲得生存優(yōu)勢(shì)，但在常規(guī)放療總劑量大于60Gy后，未顯現(xiàn)益處。盡管3D-CRT或IMRT具有提高靶區(qū)適形度，更好的保護(hù)正常組織，給予更高的放療劑量，而且不增加周圍組織的危險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)，但這些推高劑量的方法，其療效尚未得到證實(shí)，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重，僅限于臨床研究。因此，目前推薦的放療總劑量為54~60Gy，分割30-33次。立體定向放療只可作為常規(guī)外照射后的局部推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇。

1.5 劑量分割   

分割方式的改變對(duì)生存率無(wú)影響。Carsten 等[xvii]對(duì)1997年1月-2002年6月發(fā)表的超分割或加速超分割的21個(gè)臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果未顯示改變分割方式較常規(guī)分割放療有提高生存的優(yōu)勢(shì)（I級(jí)證據(jù)）。許多研究也得出相似的結(jié)果（I級(jí)證據(jù)）。RTOG83-02研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)的I/II期試驗(yàn)，對(duì)747例惡性膠質(zhì)瘤病人采用超分割/加速超分割放療，總劑量分別為64.8Gy，72Gy，76.8Gy和81.6Gy，均為每日2次，每次1.2Gy，而加速超分割放療給予總劑量分別為48Gy，54.4Gy，每日2次，每次1.6Gy，最終結(jié)果中位生存期在治療組間未見顯著差異（ I級(jí)證據(jù)），1998年RTOG8302的這一結(jié)果引出III期臨床試驗(yàn)，比較常規(guī)放療60Gy，每日1次，共30次和超分割放療72Gy，每日2次，每次1.2Gy，共60次完成，同樣未發(fā)現(xiàn)生存差異（ II級(jí)證據(jù)）?；谝陨涎芯?，對(duì)于分次劑量，短程大分割及加速超分割均未較常規(guī)分割顯著改善高級(jí)別膠質(zhì)瘤的OS，因此，推薦對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤行常規(guī)分割放療。

1.6 同步放化療 

歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）和加拿大國(guó)立癌癥研究院(NCIC)的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞(GBM)患者在術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）同步化療后繼以6周期TMZ輔助化療，中位生存期從12個(gè)月增加到15個(gè)月， 2年生存率由10.4%提高到26.5%，一系列的研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。美國(guó)國(guó)家綜合腫瘤網(wǎng)（NCCN）指南、歐洲惡性膠質(zhì)瘤指南、加拿大GBM共識(shí)等均將惡性膠質(zhì)瘤的術(shù)后放化療作為惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（Ⅰ級(jí)證據(jù)，強(qiáng)烈推薦）。該方案具體是：放療的整個(gè)療程應(yīng)同步化療，口服替莫唑胺75 mg/m2，療程42天。應(yīng)在放療前約1小時(shí)給與；放療過程中，在不接受照射日仍應(yīng)按照相同時(shí)間用藥。放療結(jié)束后4周，輔助替莫唑胺治療，用藥方法：150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個(gè)療程 ，同時(shí)檢測(cè)血液系統(tǒng)并發(fā)癥，若耐受良好，則增量至200mg/m2。一般在3個(gè)療程的輔助化療后應(yīng)該進(jìn)行臨床和影像學(xué)的評(píng)估，若有假性進(jìn)展，則推薦繼續(xù)服藥至6個(gè)療程。對(duì)于治療中有持續(xù)改善的患者可以考慮延長(zhǎng)治療周期。若3個(gè)療程后有復(fù)發(fā)，則建議再手術(shù)或改用其他化療方案。

1.7 放療療效評(píng)估

惡性膠質(zhì)瘤經(jīng)放療或同步放化療后，可出現(xiàn)多種影像學(xué)變化，如無(wú)進(jìn)展，早期進(jìn)展，假性進(jìn)展，復(fù)發(fā)，放射性壞死等，其中假性進(jìn)展常在治療中或治療后很快一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，在臨床診療過程中應(yīng)予重視。

（1）假性進(jìn)展：

在惡性膠質(zhì)瘤放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常出現(xiàn)原有增強(qiáng)病灶體積變大，甚至出現(xiàn)新的增強(qiáng)病變的現(xiàn)象，但未經(jīng)任何治療即可逐漸消退，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進(jìn)展，故稱此現(xiàn)象為假性進(jìn)展。2006年Chamberlain等定義HGG同步放化療后的此現(xiàn)象為Pseudo-Progression (PsPr)。

（2）假性進(jìn)展的臨床特征：

假性進(jìn)展多見于治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，為治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤進(jìn)展無(wú)關(guān)，發(fā)生率與放療劑量、化療有關(guān)，是否與年齡、照射體積有關(guān)尚不明確。多無(wú)臨床癥狀和體征，和傳統(tǒng)概念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定。

（3）PsPr/ PD的鑒別：

臨床癥狀和體征的變化不能預(yù)測(cè)和判斷復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展。由于膠質(zhì)瘤放化療后假性進(jìn)展、復(fù)發(fā)和壞死等多種反應(yīng)常同時(shí)并存，但目前的影像學(xué)檢查手段，如MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對(duì)其鑒別幫助不大，因此，特別強(qiáng)調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性。新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對(duì)其鑒別幫助較大。

（4）假性進(jìn)展的發(fā)生率：

單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進(jìn)展； 替莫唑胺聯(lián)合放療有21%～31%的患者出現(xiàn)假性進(jìn)展，聯(lián)合放化療假性進(jìn)展發(fā)生率高于單純放療， MGMT低表達(dá)者或MGMT甲基化者假性進(jìn)展發(fā)生率也明顯增高，提示假性進(jìn)展的發(fā)生意味著生存時(shí)間的延長(zhǎng)。

（5）替莫唑胺聯(lián)合放療后出現(xiàn)早期疾病進(jìn)展的處理：

如患者在化/放綜合治療后發(fā)生無(wú)臨床癥狀的進(jìn)展性病變，原則上應(yīng)繼續(xù)使用替莫唑胺輔助化療。如患者有臨床癥狀，或增強(qiáng)病變短期快速增大應(yīng)考慮活檢或手術(shù)。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變主要為壞死灶，則有理由繼續(xù)替莫唑胺輔助化療。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤放射治療技術(shù)小結(jié)：

1、建議術(shù)后盡早開始行同步放化療，TMZ 75 mg/m2/d，持續(xù)整個(gè)放療療程；

2、推薦適形或調(diào)強(qiáng)技術(shù)下的局部放療，靶區(qū)GTV為MRI T1增強(qiáng)圖像顯示的術(shù)后殘留腫瘤和（或）術(shù)腔，第一階段臨床靶體積（CTV1）為GTV三維外放2～3cm，不必包括整個(gè)水腫帶，第二階段臨床靶體積（CTV2）為GTV三維外放1~1.5cm，PTV1/PTV2為CTV1/CTV2三維外放0.3cm～0.5cm（結(jié)合各單位擺位情況）。在重要部位，如腦干、視交叉，GTV適當(dāng)外放，不能使高劑量區(qū)落在重要部位。

3、照射劑量：選用6～8MV-X線照射，95%的等劑量線滿足PTV1=45-50Gy/25-28次，PTV2 =60Gy/30-33次，每次1.8Gy-2Gy，每周5次。危及器官限量：腦干、視交叉、垂體最大量不超過54Gy。

4、在不具備開展三維適形或調(diào)強(qiáng)放療的單位，常規(guī)普放仍為必要的治療選擇。選擇局部放療，主張保護(hù)一側(cè)正常結(jié)構(gòu)，采用一側(cè)野 頂野，使用楔形板技術(shù)改善劑量分布，對(duì)于位于中線部位的腫瘤，采用三野照射技術(shù)，照射劑量及分割模式同三維適形或調(diào)強(qiáng)放療。立體定向放療（FSRT/SRS）僅推薦作為治療體積較小腫瘤的常規(guī)外照射后的推量或復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇。