周彩存教授 上海市肺科醫(yī)院
編者按: 化療是晚期NSCLC常見治療方法之一，傳統(tǒng)觀念認為晚期NSCLC一線化療4-6周期后需要等待并觀察，待疾病進展后再考慮二線治療。然而近50%患者在“等待并觀察”階段，因癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受后續(xù)更多的治療。如何在保持患者生活質(zhì)量的前提下盡可能延緩疾病進展、改善生存獲益，對晚期NSCLC的治療具有重要意義。在第13屆中國肺癌高峰論壇上，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長周彩存教授就晚期NSCLC患者的持續(xù)治療策略這一問題做詳細闡述。
1. 持續(xù)治療策略，最大化晚期腫瘤療效獲益
Goldie-Coldman模型顯示抗腫瘤治療過程中腫瘤會不可避免地產(chǎn)生耐藥細胞，應(yīng)盡早使用有效的治療方案，盡早殺死耐藥細胞，延緩疾病進展。Repopulation理論和Norton-Simon模型提示腫瘤治療間隙會有殘留的腫瘤細胞，停止治療后殘留的腫瘤細胞會再生長，從而引起疾病進展?；谶@些理論模型，提出“持續(xù)治療”的理念，強調(diào)在腫瘤不能根治的情況下，持續(xù)使用有效的藥物，盡量延緩腫瘤耐藥的發(fā)生、將療效獲益最大化。目前，在白血病、侵潤性乳腺癌、結(jié)直腸癌等瘤種中持續(xù)治療被廣泛應(yīng)用。
2. 理想的持續(xù)治療藥物必須高效低毒、患者耐受性好
目前晚期NSCLC的主要治療藥物包括化療藥物、靶向藥物及抗血管生成藥物，其中化療持續(xù)治療的發(fā)展之路可大致分成三個階段。第一階段主要集中在1990-2000年期間，期間化療持續(xù)治療還處在探索階段，以MVP方案、PC方案為代表的含鉑化療持續(xù)治療，相比標(biāo)準(zhǔn)治療方未改善患者生存獲益，主要原因是療效偏低、毒性過大、患者耐受性差。由此帶給我們的啟發(fā)是：理想的持續(xù)治療藥物必須是高效的、低毒的、患者耐受性好的。
2000-2010年化療持續(xù)治療進入到以第三代化療藥物為代表的第二階段，鑒于鉑劑累積性毒性會嚴重影響患者的耐受性，化療持續(xù)治療也演變出新的治療模式，即包括一線含鉑雙藥誘導(dǎo)治療和非鉑單藥繼續(xù)維持治療兩個階段，旨在將高效、低毒的藥物療效獲益發(fā)揮到最大化。盡管三代化療藥物持續(xù)治療未改善總體人群的生存獲益，但CECOG研究結(jié)果顯示對于KPS>80晚期NSCLC患者，吉西他濱持續(xù)治療能改善生存獲益。正是基于這項研究結(jié)果，吉西他濱被NCCN指南推薦用于晚期NSCLC持續(xù)治療（證據(jù)級別：2B）。
隨著新型化療藥物——培美曲塞的出現(xiàn)，晚期NSCLC化療持續(xù)治療進入到第三個階段（2010年至今）。各項臨床研究一致證明相比其他三代化療藥物，培美曲塞治療晚期非鱗NSCLC患者的療效更好、毒性更低，滿足理想持續(xù)治療藥物的要求——高效、低毒。著名的PARAMOUNT研究首次證明化療持續(xù)治療能顯著改善晚期非鱗NSCLC患者生存獲益，培美曲塞因此被證明是目前最適合晚期NSCLC持續(xù)治療的化療藥物，培美曲塞持續(xù)治療被國內(nèi)外指南一致推薦用于晚期非鱗NSCLC患者的治療（證據(jù)級別：I級；推薦強度：A級）
PARAMOUNT研究結(jié)果證明培美曲塞持續(xù)治療，能顯著延長晚期非鱗NSCLC患者總生存、提高遠期生存率，同時保持很好的生活質(zhì)量。
國內(nèi)外指南一致推薦晚期非鱗NSCLC患者一線接受培美曲塞持續(xù)治療，將一線培美曲塞/順鉑誘導(dǎo)治療療效發(fā)揮到最大化。
3.晚期野生或未知型NSCLC非鱗癌患者，培美曲塞持續(xù)治療策略生存獲益更大
目前針對突變未知或野生型晚期非鱗NSCLC患者，臨床實踐中常用的模式有兩種：培美曲塞持續(xù)治療（培美曲塞/順鉑誘導(dǎo)治療4-6周期 培美曲塞繼續(xù)維持治療）和貝伐單抗持續(xù)治療（紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗誘導(dǎo)治療4-6周期 貝伐單抗繼續(xù)維持治療）。
兩種藥物的持續(xù)治療對于非鱗癌患者的獲益，分別在ECOG4599臨床研究和PARAMOUNT臨床研究中得到印證。但兩種藥物的持續(xù)治療究竟孰優(yōu)孰劣，只有將培美曲塞持續(xù)治療和貝伐單抗持續(xù)治療放在同一個研究中，針對同一類患者進行頭對頭對比，才具有可比性。2015年發(fā)表在《Clin Lung Cancer》雜志上的ERACLE研究結(jié)果顯示，兩種持續(xù)治療模式療效相似、生活質(zhì)量相似，在EQ5D-I方面培美曲塞持續(xù)治療有更優(yōu)的趨勢。
然而從相關(guān)臨床研究的排除標(biāo)準(zhǔn)可以看到，ECOG4599研究需排除可能發(fā)生嚴重不良事件的高危人群（如有咯血、凝血功能障礙或正在接受抗凝治療、藥物不能控制的高血壓、腫瘤病灶侵犯大血管等高危因素的患者），相比而言，PARAMOUNT研究沒有這些排除標(biāo)準(zhǔn)。
同樣值得注意的是，PARAMOUNT研究老年亞組數(shù)據(jù)顯示培美曲塞持續(xù)治療顯著改善>70歲老年患者PFS，且有改善生存獲益的趨勢；而遺憾的是，ECOG4599研究老年亞組數(shù)據(jù)顯示貝伐單抗持續(xù)治療未改善>70歲老年患者生存獲益，BEYOND研究亞組分析得到了相同的結(jié)論，美國SEER數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果再次證明在臨床實踐中≥65歲老年患者接受貝伐單抗持續(xù)治療，OS不獲益，可能是因為老年患者屬于心腦血管疾病高危人群，使用貝伐單抗所帶來的不良反應(yīng)削弱了可能的療效獲益。因此，在使用含貝伐單抗方案是需提前排除含高危因素的患者，以確保病人在安全的情況下接受有效的治療。
此外，如果患者特別介意脫發(fā)這種不良反應(yīng)，應(yīng)優(yōu)選培美曲塞持續(xù)治療?？傮w而言，培美曲塞持續(xù)治療的適用人群更廣。
4.以病人為中心的充分溝通有助于提高晚期NSCLC患者對持續(xù)治療的依從性
多項調(diào)研結(jié)果顯示盡管部分患者對持續(xù)治療有所顧慮（比如是否會影響生活質(zhì)量、是否方便接受治療、是否能夠承擔(dān)相應(yīng)的費用等問題），大部分患者還是能夠積極看待持續(xù)治療——大部分患者表示如果持續(xù)治療能夠緩解臨床癥狀或控制腫瘤進展，在不良反應(yīng)可耐受的情況下，即使無OS獲益，誘導(dǎo)治療后繼續(xù)維持治療也是值得的。
JMII研究和S110研究證明培美曲塞持續(xù)治療在東亞患者中的療效獲益與高加索裔患者相似，患者耐受性也很好。印度Avinash回顧性研究顯示一線接受6周期培美曲塞/鉑類誘導(dǎo)治療達DCR的患者接受培美曲塞繼續(xù)維持治療，有51%患者能接受≥6周期的培美曲塞繼續(xù)維持治療，中位PFS達8個月，中位OS達20個月。另外，相應(yīng)的患者援助項目能夠幫助患者減輕經(jīng)濟負擔(dān)。
隨著社會的進入，患者文化水平不斷提高，越來越多的患者愿意與醫(yī)生共同討論后選擇治療方案。因此在和患者溝通時，如果能以病人為中心進行充分溝通，有助于提高患者的依從性。
(來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
聯(lián)系客服
