講者：Edward Brian Garon, MD
單位：Medicine, Hematology and Oncology，UCLA Medical Center
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一、目前關(guān)于PD-1抑制劑單藥治療晚期NSCLC有哪些關(guān)鍵數(shù)據(jù)？
應(yīng)該說Pembrolizumab和Nivolumab兩個藥物，在既往的肺癌試驗中，結(jié)果并不相同：
1，Pembrolizumab：
在KEYNOTE-024研究中，以Pembrolizumab 200mg固定劑量用法與含鉑兩藥化療進行一線頭對頭比較，入組患者皆為既往未經(jīng)治療的IV期NSCLC，且PS評分0-1分，無基因突變，患者接受PD-L1表達檢測 TPS≥50%。
這項研究告訴我們幾個重要的結(jié)果。首先PFS在Pembrolizumab一組中達到了中位10.3個月，而對照組含鉑兩藥化療的PFS還是大家熟悉的6個月左右，這組數(shù)據(jù)存在顯著差異，免疫治療Pembrolizumab顯著延遲一線治療疾病進展時間。
OS方面，兩組中截止2016年ESMO公布的結(jié)果時，其中位的生存時間均為達到，但可以從死亡時間數(shù)量中看出Pembrolizumab的優(yōu)勢，尤其是6個月和12個月生存率上，較一線使用化療均有不同程度的提升?？紤]到該研究還設(shè)置了對照組患者一線治療進展后可以交叉進入到試驗組接受隨后Pembrolizumab的治療，一方面體現(xiàn)了Pembrolizumab作為一線藥物早期使用的意義，另外隨著時間的拉長，免疫藥物對生存貢獻的遠期效果也有所體現(xiàn)。
2，Nivolumab：
Nivolumab用于NSCLC一線治療則有所不同。這項名為CheckMate026的臨床研究同樣是在一線頭對頭比較兩種藥物對于NSCLC的治療結(jié)果，入組的基線條件大體與之前一項研究相似，但患者PD-L1的表達程度設(shè)定為≥1%。對照組接受含鉑化療的患者在一線治療之后如果出現(xiàn)疾病進展，可以選擇性交叉進入到試驗組接受Nivolumab的治療。兩組中入組的全部患者各自約270例/組。
在首要研究終點PFS方面，在PD-L1表達≥5%這一組患者中，兩組中各約210人，遺憾的是Nivolumab對比化療并未顯示出任何優(yōu)勢。
同時在這一組患者中Nivolumab的生存結(jié)果也是如此，Nivolumab一線和化療一線，兩組的中位OS分別為14.4個月和13.2個月。
為什么會有這樣的差別呢？
關(guān)于思考這兩個藥物在一線治療NSCLC時，都是和化療對照，但結(jié)果卻不盡相同的原因時，可能會從包括隨機患者的特征因素，藥物本身藥效學(xué)差別等角度去闡述。
例如我們看到在隨機因素中，CheckMate026研究中所入組患者的性別在兩組中看似并不均衡，即Nivolumab組中男性較多，化療組中女性較多，而女性治療預(yù)后似乎略好（僅PFS）；另外不太均衡的就是PD-L1表達≥50%的患者比例，在Nivolumab組僅有88人，而對照組使用化療的有126人。但對于Nivolumab，即便PD-L1表達高于一半，這一因素是不是能夠作為使用該藥物的優(yōu)選因素，僅從該研究分層的這點數(shù)據(jù)中仍然得不到結(jié)論。除此以外，我們還看到從不吸煙的患者、PS評分為0的患者，均有利于使用化療更加獲益（樣本量也很?。?。
如果說Nivo和Pembro兩個藥物均為抗PD-1，在NSCLC的藥效上有什么區(qū)別，有很多類似的報道和總結(jié)，舉一個例子，如果只看數(shù)字，其實19%和21%的有效率差距真的很小。
藥效類似，那么放療是引起差異的因素嗎？放療對Nivo的療效有影響嗎？Checkmate026中更多比例的患者既往接受過放療（相比Keynote024而言），難道放療讓Nivo的療效和化療拉近，無法體現(xiàn)差異？其實也不然，以UCLA單中心數(shù)據(jù)而言，其實接受放療的患者使用Nivo的療效是不差于未進行放療患者的。無獨有偶，另外一種PD-L1單抗在類似研究中的結(jié)果趨勢同前，所以“怪罪于放療”這個因素應(yīng)該是不成立的。
最后也是最有可能歸因于的因素，則是生物標(biāo)記物，也就是PD-L1的表達了。
在講者自己的研究中對Pembrolizumab的療效Cutpoint進行評估后選擇以50%為分割點，獲得研究人群中約30%的患者用于指導(dǎo)評估Pembrolizumab一線治療的療效，基于其于療效的關(guān)聯(lián)性和易用性，并以irRC評估作為標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)獨立評審驗證。
再重新回到Nivolumab，我們看一下其他研究中的數(shù)據(jù)。
在Checkmate057研究中看非鱗狀NSCLC經(jīng)Nivolumab治療的療效，分別對比了以1%，5%，10%作為分割點的兩組療效，不管是數(shù)字還是趨勢，PD-L1高表達的患者Nivo療效好，且明顯拉開差距，然而這種選擇是選出了20%的PD-L1表達符合分析標(biāo)準(zhǔn)的患者。
但在鱗癌中這個結(jié)果就不是那么清晰了，Checkmate017中并沒有看到PD-L1高表達在三個同樣的分割點上下所有差別。
患者的優(yōu)選，舉個例子好比這張圖，如果選擇的人群比例僅為不到20%（上圖綠色部分），研究藥物高度集中在有效獲益人群中，臨床研究可能能夠達到終點取得陽性結(jié)果，但那實際大部分紅色的患者中，也有很多可能從實驗藥物治療中獲益的患者，就錯過了接受該治療的機會了。另外一種選擇方式，寬選，則讓更多患者（人數(shù)而不是比例）有望從治療中獲益，但有可能研究本身并達不到研究終點。
對于特定人群治療策略與藥物選擇來說，是不是50%的cut值設(shè)定的太高了，選出來的患者雖然有效但是鎖定獲益人群非常局限？當(dāng)試著把PD-L1表達的值的門檻降低設(shè)定較低我們看到：
Nivolumab這里38%以上的PD-L1表達的時候，有效率為31.7%，進一步更低到25%以上，有效率僅26%。即便是026研究中，PD-L1表達至少50%的患者，相比化療一線也沒有顯著獲益的趨勢。
我們再舉一個其他藥物的例子，Atezolizumab，一個PD-L1單抗。在PD-L1表達<1%的人群，約45%的入組患者中，她較多西他賽是顯著延長中位OS的，12.6個月對8.9個月。但除了這一組數(shù)字，更好的是，或者說更好的當(dāng)然是 TC3/IC3一組：
OS中位的差距達到了20.5個月對8.9個月。
這種選擇方式能夠讓更多患者最大程度的獲益嗎？同樣的：
TC3/IC3的患者（上面的柱形圖中綠色系部分），也是僅占了不到20%。
如果擴大到TC1-3/IC1-3（下面的柱形圖中的綠色系部分），恰恰也是差不多50%的患者人群（15.7個月對10.3個月），這是和CheckMate026研究中選擇PD-L1表達高患者的比例非常相似。
選與不選或者如何選，說了這么多，其實以此為例 如TC1-3/IC1-3人群中的結(jié)果，和在ITT人群中的結(jié)果是一樣的，無論是中位OS還是死亡風(fēng)險的降低（這里僅對于Atezolizumab的數(shù)據(jù)而言）。
以上的分析對于我們了解和選擇PD-1抑制劑用于NSCLC一線治療有何價值？
基于目前的研究，結(jié)論如下：
如果經(jīng)22C3單抗檢測PD-L1結(jié)果≥50%的，一線治療選擇Pembrolizumab。
如果檢測達不到這一水平的，一線治療選擇化療。
其他一線選擇患者的標(biāo)準(zhǔn)目前暫無定論。
補充一條：Nivolumab暫不用于NSCLC一線治療。如果是二線治療的話，選擇Nivolumab或者Atezolizumab都可以，也不需要以PD-L1的高表達作為篩選，但PD-L1表達高獲益的可能性和患者比例更高，如非鱗癌中Nivolumab PD-L1≥10%，Atezolizumab PD-L1 expression TC3/IC3。
既往研究以及看到關(guān)于腫瘤突變負荷指導(dǎo)免疫治療療效的，對于非同義性突變負荷高的使用Pembrolizumab效果更好。
幾個月前AACR上對Nivolumab進行分析也看到TMB高的患者一線應(yīng)用Nivolumab是有顯著優(yōu)于化療的。而中、低TMB的患者應(yīng)選擇一線化療。除了在肺癌，這一結(jié)果在很多瘤種上均有所報道。
二、化療與PD-1抑制劑聯(lián)合的數(shù)據(jù)
Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞加鉑類治療非鱗癌NSCLC
未經(jīng)治療的IIIB或IV期非鱗癌患者入組，均沒有EGFR或ALK陽性，并未在入組時候要求PD-L1的表達高低。方案設(shè)置方面，對照組化療方案為培美曲塞聯(lián)合卡鉑，標(biāo)準(zhǔn)四個周期一線化療之后進行原藥維持治療，對照組加用Pembrolizumab，200mg單次三周方案，兩組患者進行隨機入組。對照組疾病進展后可接受Pembrolizumab的治療。
從結(jié)果上看，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案上的聯(lián)合免疫治療的模式，把雙藥化療一線治療的有效率從29%提高到55%，幾乎翻番，聯(lián)合方案的中位起效時間為1個半月，也就是中位使用兩次Pembrolizumab，患者（如有效）即可觀察到疾病不同程度的緩解。
PFS時間顯著延長，從8.9個月，延長了4個多月！
OS是否能夠很好的拉開差距，至數(shù)據(jù)成熟暫時還早。但患者獲益一定是很明確的。在樣本量很小的情況下，我們對ORR在兩組中的獲益根據(jù)患者PD-L1的表達水平進行分組分析：
與目前KeyNote-024研究一致的部分，還是PD-L1≥50%的患者人群，他們在一線接受化療的有效率為35%，而聯(lián)合了派姆單抗則有效率提升至80%！這一類似趨勢還發(fā)生在PD-L1表達小于1%，亦或是≥1%的組中，這一人群里意味著僅在這40例左右患者中，就有一些人能從免疫治療中顯著獲益。至于1或49之間的組別，由于樣本量太少都在20上下，沒有很明確的得到一致的結(jié)果。
化療聯(lián)合PD-1用于NSCLC一線治療的結(jié)論：
基于樣本量有限，隨訪時間較短的研究初步看到培美聯(lián)合派姆單抗可用于無突變非鱗癌的一線治療，較單用化療可以延長PFS提高客觀緩解率。
目前OS結(jié)果尚未成熟，暫無差異。
（幻燈片解讀：熊小佰）
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