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肺癌晚期EGFR陽性患者，大部分在1/2代EGFR-TKIs用藥1-2年后發(fā)生耐藥，EGFR T790M則是目前EGFR-TKIs藥物發(fā)生耐藥的主要原因，在獲得性耐藥人群中的發(fā)生頻率高達(dá)50-65%。耐藥后發(fā)生T790M突變型的患者一般選擇奧希替尼（9291）進(jìn)行治療。但是，奧希替尼也無法避免耐藥，其中C797S突變是耐藥主要原因之一。

奧希替尼不同使用方法所引起的C797S突變有所不同。奧希替尼在一線使用時(shí)，由于直接抑制了T790M，耐藥后只會(huì)出現(xiàn)C797S的單突變（不伴有T790M）；在后線用（1/2代耐藥后出現(xiàn)T790M突變時(shí)），耐藥后多出現(xiàn)C797S的共突變（與T790M同時(shí)出現(xiàn)），又分為順式（cis）和反式（trans）兩種結(jié)構(gòu)。接下來，我們分享三種突變方式的治療經(jīng)驗(yàn)。

C797S單突變：1代TKI治療可逆轉(zhuǎn)耐藥

案例一：患者，女性，78歲，臨床診斷為：晚期肺腺癌?；驒z測提示存在EGFR 19del突變。

1. EGFR 19del，服用阿法替尼，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），30個(gè)月后耐藥。

2. 基因檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變，給與奧希替尼治療，7個(gè)月后疾病進(jìn)展。

3. 基因檢測發(fā)現(xiàn)C797S/19del突變、T790M無突變，再次給與一代TKI吉非替尼（250mg/天），一周后癥狀緩解，CT檢查評(píng)估為部分緩解。

圖A：阿法替尼治療前后對(duì)比，圖B：奧希替尼治療前后對(duì)比，圖C：吉非替尼治療前后對(duì)比

C797S反式突變：1代+3代

案例二：本案例為吳一龍教授團(tuán)隊(duì)在J Thorac Oncol上發(fā)表的國內(nèi)首個(gè)C797S反式突變的完整治療個(gè)案。患者，男性，44歲，臨床診斷為：晚期肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移。

DOI：10.1016/j.jtho.2018.12.015

1. 2015年1月，基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR 19del，給與阿法替尼（PFS：12.8個(gè)月）治療，進(jìn)展后出現(xiàn)T790M突變，用奧希替尼治療。

2. 奧希替尼使用7.4個(gè)月后疾病進(jìn)展，出現(xiàn)腹膜淋巴結(jié)病灶轉(zhuǎn)移，基因檢測發(fā)現(xiàn)19 del、T790M、C797S（反式）三種突變，患者接受“厄洛替尼（1代）+ 奧希替尼（3代）”治療，1周內(nèi)癥狀明顯緩解，1個(gè)月后C797S突變消失，2個(gè)月后T790M突變亦消失，CT也顯示部分緩解。

3. 3個(gè)月后，疾病再次進(jìn)展，CT顯示肺部病灶增大、胸水增多；基因檢測發(fā)現(xiàn)C797S突變由之前的反式變?yōu)轫樖?，接受艾維替尼（國產(chǎn)三代TKI）治療無效，改用紫杉醇+卡鉑+貝伐（PCB）治療，疾病評(píng)估為穩(wěn)定。

4. 7.1個(gè)月后再次進(jìn)展，改用培美曲塞+貝伐單抗（PmB），8個(gè)月后患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐，肝臟、顱內(nèi)病灶增大，同時(shí)出現(xiàn)腦膜多發(fā)轉(zhuǎn)移。

5. 再次基因檢測發(fā)現(xiàn)：EGFR19del、T790M、C797S共突變，C797S同時(shí)存在順式、反式，突變豐度分別為30.05%、22.41%、10.3%（順式）及14.54%（反式）。因?yàn)?/span>C797S反式豐度較高，采用“厄洛替尼（150mg/d ，1代）+奧希替尼（160mg/d，三代）”治療，第二天頭痛及嘔吐立馬緩解。

6. 2018年9月2日，患者因神經(jīng)功能衰退而停藥（距離TKIs治療48天），盡管胸腔積液有所增加，但CT并未顯示原發(fā)肺部病灶增大。不過，腦部MR提示腦膜進(jìn)展，最終患者于9月17日不幸離世。

7. 患者從確診晚期肺癌起的總生存時(shí)間達(dá)到了3.7年。

C797S順式突變：布加替尼+西妥昔單抗

對(duì)于EGFRT790M/cis-C797S（順式）突變，目前尚無成熟的EGFR-TKIs或聯(lián)合用藥治療方案。臨床前研究(Nat Commun. 2017, 8: 14768)發(fā)現(xiàn)，布加替尼聯(lián)合EGFR單抗可以有效抑制cis-C797S。布加替尼是EGFR、ALK的雙靶點(diǎn)藥物，研究表明，布加替尼能與EGFR三重突變（19del或L858R/T790M/C797S）蛋白結(jié)合，減少EGFR的表達(dá)；EGFR抗體-西妥昔單抗與EGFR結(jié)合，可以使細(xì)胞膜表面的EGFR內(nèi)化，表達(dá)量下調(diào)。布加替尼與西妥昔單抗聯(lián)用，能有效減少腫瘤細(xì)胞EGFR表達(dá)；而且，西妥昔單抗能增強(qiáng)布加替尼對(duì)EGFR19del/T790M/C797S順式突變的活性。

DOI：10.1016/j.jtho.2019.01.015

案例三：患者，女性，62歲，2013年5月因胸腔積液入院，最終被確診為肺腺癌，臨床分期IV期。

1. 2013年5月—2014年9月，患者確診后首先進(jìn)行化療，病情進(jìn)展后基因檢測（ARMS-PCR）提示EGFR 19del，給與一代EGFR-TKIs藥物進(jìn)行治療（2014.9-2016.5）。

2. 2016年8月，再次進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR T790M突變，給與奧希替尼（80mg 一天1次）治療，1個(gè)月病情評(píng)估為穩(wěn)定SD，CA125水平迅速下降（圖C）；8個(gè)月后，患者病情進(jìn)展，左肺下葉出現(xiàn)新的病灶，胸腔積液增多。

3. 2017年7月，再次進(jìn)行基因檢測提示EGFR T790M/C797S（順式）共突變，給與布加替尼（90mg一天1次）+ 西妥昔單抗（600mg/月）的治療方案，1個(gè)月后患者疲勞和呼吸困難等癥狀明顯改善，CA125水平明顯下降，除了輕度疲勞外無其他的明顯不適。

4. 2018年4月，MRI檢查提示出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶（圖D），不過一直到9月份，患者胸部病灶都控制的很好。

小結(jié)

1. 案例一：從理論上來說，奧希替尼一線用只會(huì)出現(xiàn)C797S單突變（7%），二線使用會(huì)出現(xiàn)C797S共突變（15%，2018ESMO-AURA3）。所以，從耐藥機(jī)制來看，其實(shí)推薦奧希替尼早用，耐藥后可簡單使用一代藥解救，再耐藥后若出現(xiàn)T790M突變，還可以再用回奧希替尼。有條件，建議一線直接上奧希替尼。

2. 案例二：攜帶EGFRT790M/trans-C797S（反式）突變，可以采用一代+三代EGFR-TKIs進(jìn)行治療，可能會(huì)取得不錯(cuò)療效。

3. 案例三：對(duì)于EGFRT790M/cis-C797S（順式）突變，目前尚無成熟的EGFR-TKIs或聯(lián)合用藥治療方案。布加替尼和西妥昔單抗的聯(lián)用可能會(huì)是解決C797S順式突變導(dǎo)致的三代EGFR-TKIs藥物奧希替尼的耐藥問題的可行方案。

4.本次分享的案例基因檢測主要采用的是二代測序（NGS），相對(duì)于傳統(tǒng)ARMS檢測方法，NGS可以發(fā)現(xiàn)更多潛在靶點(diǎn)的罕見變異，提供精準(zhǔn)治療。經(jīng)濟(jì)允許的情況下，推薦二代測序，另外出現(xiàn)疾病進(jìn)展需要及時(shí)進(jìn)行基因檢測。

獲得性耐藥點(diǎn)突變匯總

三代EGFR-TKI奧希替尼繼發(fā)性點(diǎn)突變包括C797S/G，L792H/F/Y/V，G796R/S/D/A/C，L171Q，L844V，F(xiàn)795S，L718Q/V，L798I，Q791P/R，P794L，G719A，I789L，M766Q，G724S，E709K，其他繼發(fā)耐藥位點(diǎn)包括20-ins。

招募信息

臨床試驗(yàn)招募丨EGFR基因少見突變臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨ALK基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨ROS1基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨MET基因擴(kuò)增臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨RET基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨NTRK基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨NRG1基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨MET基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨EGFR基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨BRAF基因融合臨床研究項(xiàng)目

臨床試驗(yàn)招募丨ERBB2基因融合臨床研究項(xiàng)目