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【摘要】  目的 研究乳腺癌患者HER2過度表達(dá)與其他臨床預(yù)后因素的相關(guān)性及對預(yù)后的影響。方法 收集我院2002年1月～2003年12月乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期患者共176例，檢測HER2表達(dá)，與其他臨床預(yù)后因素進(jìn)行相關(guān)分析；同時(shí)比較HER2過度表達(dá)和陰性表達(dá)患者的預(yù)后。結(jié)果 本組患者HER2過度表達(dá)與PR（P=0.002）、ER(P=0.031)表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與其他預(yù)后因素?zé)o相關(guān)性。多因素分析表明HER2是無病生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.018)。結(jié)論 HER2過度表達(dá)可作為乳腺癌無病生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素并指導(dǎo)乳腺癌的治療。

【關(guān)鍵詞】  乳腺癌 HER2 預(yù)后

        乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一，我國發(fā)病率逐年上升，目前上海發(fā)病率高達(dá)30/10萬，在女性惡性腫瘤中居第1位。大量研究表明HER2過度表達(dá)在乳腺癌細(xì)胞增殖方面起重要作用，表現(xiàn)為病情進(jìn)展，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存期短，并對化療及內(nèi)分泌治療耐藥，是獨(dú)立的不良預(yù)后因素，然而HER2過度表達(dá)與其他乳腺癌預(yù)后因素是否相關(guān)尚未完全闡明，本研究旨在通過對HER2過度表達(dá)與乳腺癌其他預(yù)后因素進(jìn)行相關(guān)性分析，探討HER2過度表達(dá)乳腺癌的有效治療。

    1  資料與方法

    1.1  研究對象

        本組176例來自2002年1月至2003年12月我院行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)的Ⅰ～Ⅲ期女性乳腺癌患者,經(jīng)病理學(xué)確診為浸潤性乳腺癌173例,原位癌3例，全組平均年齡 48.0歲（29～75歲）,中位年齡48.0歲。臨床分期Ⅰ期38例，Ⅱ期111例，Ⅲ期27例。

        所有標(biāo)本均經(jīng)免疫組化法（IHC）檢測判斷HER2受體狀況，HER2過度表達(dá)患者95例，陰性表達(dá)81例，手術(shù)時(shí)有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移79例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者97例,均接受術(shù)后化療4～6周期，Ⅰ～Ⅱ期和(或)腋淋巴結(jié)≤3個(gè)的患者(低危組)以CMF方案為主,Ⅲ期和(或)腋淋巴結(jié)>3個(gè)的患者(高危組)以AC（EC）或FAC（FEC）方案為主；有75例患者行術(shù)后輔助放療，放療標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤直徑>4cm和(或)腋窩淋巴結(jié)≥4個(gè)；有125例患者行術(shù)后內(nèi)分泌治療，標(biāo)準(zhǔn)為ER陽性和(或)PR陽性；有22例HER2陽性患者接受了輔助曲妥珠單抗1年或2年治療。為排除曲妥珠單抗的干預(yù)效果，154例患者進(jìn)行生存期隨訪，隨訪截止日期為2007年1月31日,隨訪期12～61個(gè)月,平均隨訪45.3個(gè)月，中位隨訪44.0個(gè)月，其中完成4年隨訪以上50例，完成5年以上隨訪19例。 154例患者有13人失訪，隨訪率91.6%。在隨訪期間,有6例(4.0%)患者死于乳腺癌疾病進(jìn)展,1例(0.6%)猝死,19例(12.3%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。隨訪期間非腫瘤進(jìn)展死亡、失訪或研究時(shí)間截止者,均計(jì)為刪失數(shù)據(jù)。

    1.2  檢測方法

    免疫組織化學(xué)檢測法（Envision二步法）進(jìn)行HER2檢測，一抗為Dako AO485（鼠抗人），二抗為EnVision。

    1.3  結(jié)果判定

        HER2結(jié)果：“－”腫瘤組織無細(xì)胞膜染色或≤10%細(xì)胞膜染色，“+”＞10%腫瘤組織細(xì)胞膜部分染色，“++” ＞10%腫瘤細(xì)胞膜弱至中度完全染色，“+++”＞10%腫瘤細(xì)胞膜高度完全染色； HER2 “++”和“+++”為過度表達(dá)，“－”和“+”為陰性表達(dá)。

    1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        應(yīng)用SPSS12.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,HER2與其他預(yù)后因子相互關(guān)系用Spearman相關(guān)分析。HER2過度表達(dá)與陰性表達(dá)兩組患者用壽命表法估計(jì)5年生存率，兩組間無病生存時(shí)間（DFS）和總生存時(shí)間(OS)比較單因素分析用KaplanMeier法并經(jīng)Log rank檢驗(yàn)，多因素分析用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

    2  結(jié)果

    2.1  HER2表達(dá)與乳腺癌其他預(yù)后因子的相關(guān)性

        176例患者中，HER2表達(dá)與年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理類型、ER和PR等預(yù)后因子分層分析顯示：HER2表達(dá)僅與ER表達(dá)（P=0.031）和PR表達(dá)（P=0.002）呈負(fù)相關(guān)，而與其他預(yù)后因素?zé)o相關(guān)性，見表1。

    2.2  HER2表達(dá)與5年生存率，無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間的關(guān)系

        因176例患者有22例接受赫賽?。ㄇ字閱慰梗┹o助治療，對生存分析有影響，故剔除。余154例患者中， HER2過度表達(dá)81例，陰性表達(dá)73例，兩組年齡、淋巴結(jié)狀況、分期、腫瘤直徑、病理類型和ER狀況行卡方檢驗(yàn)，P>0.05，具有可比性。兩組5年無病生存率分別為77％和93％，（P=0.019），5年總生存率分別為93％和100％（P=0.017），中位無病生存時(shí)間分別為53.2月和58.5月（P=0.012）；從KaplanMeier生存曲線中可看出，相比HER2陰性表達(dá)患者，無論是DFS（P=0.012）還是OS (P=0.017)，HER2過度表達(dá)患者均明顯降低，見圖1，2。

        COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析顯示HER2過度表達(dá)是DFS的危險(xiǎn)因素，且是獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.018),但不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，見表2。表1  HER2過度表達(dá)與其他預(yù)后因子相關(guān)因素分析表表2  154例乳腺癌OS及DFS多因素COX模型分析結(jié)果

    3  討論

        HER2基因又稱cerbB2基因或neu癌基因，它位于人染色體17q21上，編碼185kd的跨膜糖蛋白（p185HER2），其胞內(nèi)區(qū)域具有酪氨酸激酶活性，約有25%～30%的乳腺癌有HER2基因擴(kuò)增或過度表達(dá)，本研究176例乳腺癌病例中，HER2過度表達(dá)（++～+++）占54.0%高于上述比例，這是因?yàn)檠芯坎捎玫拿庖呓M化法主要檢測細(xì)胞膜表面的HER2蛋白表達(dá)，而p185HER2過度表達(dá)不一定都有HER2基因擴(kuò)增。

        在乳腺癌預(yù)后相關(guān)因素中，HER2過度表達(dá)與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)已為國內(nèi)外多個(gè)研究所證實(shí) 1，2] 。本研究176例乳腺癌患者中亦發(fā)現(xiàn)其與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)數(shù)目及病理類型無顯著相關(guān)，符合Chong等人報(bào)道3]。同時(shí)AlKuraya等4]在基因水平研究亦發(fā)現(xiàn)HER2表達(dá)與腫瘤大小及分級無相關(guān)性，可獨(dú)立指導(dǎo)預(yù)后。本研究154例患者生存分析中HER2過度表達(dá)者5年總生存率、5年無病生存率和中位無病生存時(shí)間均明顯低于HER2陰性表達(dá)者，與當(dāng)前臨床研究結(jié)果一致5]。Slamon等6]最先提出HER2過度表達(dá)是乳腺癌獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，其意義不亞于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對乳腺癌預(yù)后的影響。 Ross等7]綜合了47項(xiàng)研究結(jié)果分析得出，大約60%的研究認(rèn)為HER2可作為乳腺癌無病生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。本研究結(jié)果也證實(shí)該觀點(diǎn)。

        文獻(xiàn)報(bào)道HER2過度表達(dá)使ER陽性表達(dá)的乳腺癌患者對激素治療耐藥，三苯氧胺的有效率由48%降至20%，但對含阿霉素的化療敏感8]，顯示出在ER和HER2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間有“crosstalking”，細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明聯(lián)合應(yīng)用三苯氧胺和HER2抑制劑引起MAPK活性下降，其協(xié)同作用可有效抑制腫瘤生長 9]，本研究發(fā)現(xiàn)HER2過度表達(dá)與ER、PR陽性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，亦提示在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上存在某些聯(lián)系，Ropero S等人通過三苯氧胺和曲妥珠單抗對ER、HER2表達(dá)均陽性的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了分子水平上研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可放大HER2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的拮抗作用，而這些作用是通過調(diào)節(jié)ER和HER2的蛋白,mRNA水平以及HER2磷酸化水平實(shí)現(xiàn)的10]。最近有研究顯示，孕激素受體（PR）在乳腺癌患者無病生存期和總生存時(shí)間方面的預(yù)測比雌激素受體（ER）更有優(yōu)勢11]，本研究中HER2過度表達(dá)與PR表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，可能提示兩者之間存在著更重要的聯(lián)系，有待研究進(jìn)一步證實(shí)。

        因此，HER2過度表達(dá)乳腺癌患者無病生存時(shí)間短，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)綜合治療力度，可選用含蒽環(huán)類，紫杉類藥物的化療方案，并嚴(yán)密監(jiān)測有無淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，同時(shí)在內(nèi)分泌治療聯(lián)合生物靶向治療中進(jìn)行更進(jìn)一步的探索。

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