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Q1：許多肝癌患者檢查報告顯示血小板減少，您可以分析下其血小板減少的原因嗎？

王徽教授：究其原因，一方面是因為肝臟與血小板生成關(guān)系密切，由于肝臟合成功能下降而促使血小板生成素減少；另一方面是由于肝癌多有肝硬化或肝纖維化，容易導(dǎo)致門靜脈壓力改變并進一步引起脾臟的改變使其發(fā)生脾功能亢進，而脾功能亢進容易引起血小板破壞增多而發(fā)生血小板數(shù)量減少[1]。另外，肝癌患者行肝動脈化療栓塞術(shù)治療對骨髓的抑制作用也可造成血小板的減少。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，更多的機制也將被揭示和闡明。

Q2：肝癌患者若并發(fā)血小板減少，會導(dǎo)致什么樣的不良影響呢？

王徽教授：伴有血小板減少的癌栓患者肝硬化發(fā)生概率高于血小板正常的癌栓患者。臨床上有現(xiàn)象表明，對于肝功能相對較好的肝癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率較高，此現(xiàn)象表明血小板的減少參與了肝癌的發(fā)生發(fā)展過程。

Q3：肝癌患者若伴發(fā)血小板減少，在日常生活中需要注意什么？

王徽教授：重視病因治療的同時，也需要及時戒酒、減肥、停用肝毒藥物，對于患者改善甚至逆轉(zhuǎn)肝組織學損傷、降低門靜脈壓力、緩解脾臟腫大和提升血小板數(shù)量都有積極的意義[2]。同時進食軟質(zhì)食物，防止食管胃底靜脈曲張出血。

Q4：針對伴發(fā)血小板減少的肝癌患者有沒合適的治療藥物？

王徽教授：重組人白介素-11(rh IL-11)、TPO在過往主要應(yīng)用在治療腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥。在慢性肝病引起的血小板減少癥領(lǐng)域，最近興起了一股血小板熱，主要集中在2020年上市的血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）。作為全球以及國內(nèi)上市的首個慢性肝病血小板減少癥治療藥物—蘇可欣（馬來酸阿伐曲泊帕），不同于以往的藥物治療機制，特異性靶向作用于巨核細胞前體或巨核細胞上TPO受體的跨膜域，誘導(dǎo)其增殖和分化以增加血小板的產(chǎn)生[4]，可協(xié)同體內(nèi)TPO，有效提高血小板計數(shù)。肝癌患者的治療手段有可能涉及到肝切、肝移植、TACE、TIPS、HAIC等多種侵入性操作，而這些肝癌的患者常伴有血小板減少癥。從蘇可欣獲批適應(yīng)證的III期臨床研究以及我們中心自己應(yīng)用的數(shù)據(jù)來看，能為肝癌患者快速提高血小板計數(shù)，口服5天，4天起效，10-13天達峰，在手術(shù)/侵入性操作當天血小板計數(shù)倍增，為肝癌患者圍術(shù)手術(shù)期提供保障，降低血小板輸注比例及出血風險，保障圍手術(shù)期安全。

參考文獻

[1]程玉強. 血小板在肝癌門靜脈癌栓形成中的作用機制研究[D].中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學,2018.

[2]唐承薇.慢性肝病與血小板減少:臨床處理觀念的轉(zhuǎn)變[J].實用肝臟病雜志,2019,22(04):457-458.

[3]劉明昌,程朋,陳滔,李焱,張小龍.百杰依治療原發(fā)性肝癌(HCC)的肝動脈化療栓塞(TACE)治療后導(dǎo)致血小板減少癥的療效觀察[J].中國醫(yī)學裝備,2014,11(S1):256-257.

[4]徐昌靜,劉鑫,鐘小燕,王述蓉,黃毅嵐.阿伐曲泊帕治療慢性肝病血小板減少癥的療效與安全性的系統(tǒng)評價[J].中國新藥與臨床雜志,2020,39(11):688-692.

Q1：慢性肝病相關(guān)血小板減少癥（CLDT）一般可通過藥物來糾正血小板計數(shù)，但某些患者使用后卻效果不佳，外科手術(shù)干預(yù)是否能解決此類問題？外科手術(shù)是糾正慢性肝病患者血小板減少的有效措施，那目前臨床上主要使用外科手術(shù)方式有哪些？

劉軍教授：慢性肝病是一大類疾病，在我們中國，最多見的是肝炎、肝硬化，在肝硬化的基礎(chǔ)上導(dǎo)致了門靜脈高壓癥，或者是演化為肝癌，或者是酒精性的肝硬化、先天性肝病等都統(tǒng)稱為慢性肝病。這一大類的慢性肝病經(jīng)過反復(fù)的演變，對人體可造成損害，其中一個重要的表現(xiàn)就是門靜脈高壓癥，它的突出特點就是血小板減少。我們知道血小板減少會導(dǎo)致一系列出血的傾向。因此，我們在初期主要是靠一些藥物來進行血小板減少癥的治療，但是由于慢性肝病這個基礎(chǔ)病變的長期存在，很多的藥物最終對血小板減少的治療效果相對有限。因此，在很多情況下，升血小板藥物不是非常可靠。在這種情況下，當血小板降低到一定程度，患者有明顯的出血傾向，這個時候我們就需要外科干預(yù)。外科干預(yù)主要是脾切除，還有脾栓塞等治療方法。

Q2：血小板在生理止血過程中發(fā)揮著重要的作用，CLDT血小板減少時會增加出血的風險，這會與外科手術(shù)沖突嗎？

劉軍教授：肯定是有沖突的，血小板是在防止出血過程中一個重要的因子。因此當血小板明顯降低時，人體會有明顯的出血傾向，特別是在外科手術(shù)的情況下，大大加大了出血的風險，加重了出血的程度，這對外科手術(shù)有比較大的風險。因此，在一般的情況下，如果血小板比較低，我們做一些大的手術(shù)是要慎重的，要在手術(shù)前采取各種辦法，盡量去糾正血小板過低的現(xiàn)象。

Q3：欲行外科手術(shù)干預(yù)，但術(shù)前血小板不達標怎么辦，有什么方案可以解決？

劉軍教授：血小板降低，我們在手術(shù)前可以進行輸血小板治療，但是目前在臨床上有這樣一些困難：第一、血小板來源非常緊張；第二、血小板的費用相對來講非常的高，因此在臨床上常規(guī)的應(yīng)用血液制品血小板，來提高手術(shù)前病人血小板水平的話，有一定的困難。蘇可欣（阿伐曲泊帕）是全球首個FDA批準用于CLD相關(guān)血小板減少癥的口服血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），也是復(fù)星醫(yī)藥引進的首個小分子創(chuàng)新藥。作為國內(nèi)首款針對慢性肝病（CLD）相關(guān)血小板減少癥的治療藥物，阿伐曲泊帕在中國的上市填補了國內(nèi)該領(lǐng)域的用藥空白，為中國慢性肝病（CLD）相關(guān)血小板減少癥患者引入了全球領(lǐng)先的“強效持久、安全方便”的診療新方案。所以我們在應(yīng)用蘇可欣的過程中嘗到了甜頭，也造福了患者。

結(jié)語：血小板減少癥是慢性肝病患者常見并發(fā)癥之一，尤其是肝硬化患者血小板減少癥發(fā)生率更高，且病情更嚴重。慢性肝病患者合并血小板減少癥時，操作相關(guān)出血風險會顯著增高，繼而導(dǎo)致一系列臨床有創(chuàng)性檢查及治療無法照常進行，因此術(shù)前糾正血小板計數(shù)尤為關(guān)鍵。阿伐曲泊帕是全球首個FDA批準用于CLD相關(guān)血小板減少癥的口服血小板生成素受體激動劑，也是復(fù)星醫(yī)藥引進的首個小分子創(chuàng)新藥。其具有明顯差異化優(yōu)勢的創(chuàng)新藥物，填補了治療領(lǐng)域的空白，為患者帶來全球領(lǐng)先的“強效持久、安全方便”的診療新選擇。

Q1：隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和健康中國政策的推進，人們的體檢意識日益增強，肝占位性病變的檢出率也日益增加，很多患者不禁疑問道：為什么在影像檢查出肝占位性病變后很多時候還需要進一步完善肝穿刺活檢呢？鄒教授能為我們解答一下嗎？

鄒英華教授：肝占位性病變的原因有很多，有時很難通過超聲、CT或核磁等非侵入性成像技術(shù)或血液檢查來確診。肝穿刺活檢可以涉及到肝占位性病變診斷、治療及預(yù)后管理的方方面面，如幫助明確診斷，確定肝損傷的嚴重程度或腫瘤的等級，幫助預(yù)測已知診斷病人的預(yù)后，制定最佳治療方案，監(jiān)測疾病進展或?qū)χ委煹姆磻?yīng)等。對體檢或其他途徑檢查出的無法明確疾病性質(zhì)的肝占位性病變來說，肝臟穿刺是很重要的，可以盡早明確疾病類型并制定最優(yōu)治療方案，對改善疾病預(yù)后意義重大。

Q2：臨床上的有創(chuàng)操作一般都是有出血風險的，所以在操作前會常規(guī)行術(shù)前檢查，其中血小板檢查就是很重要的一項內(nèi)容，肝病患者術(shù)前檢查提示血小板減少的情況相對于一般患者要多一些，這是為什么呢？

鄒英華教授：血小板減少是慢性肝病常見的并發(fā)癥，研究表明在肝硬化患者中血小板減少癥發(fā)生率為78%，即使只是慢性肝炎患者血小板減少癥的發(fā)病率也有6%。過去常認為肝病患者血小板減少與脾功能亢進相關(guān)，多出現(xiàn)在肝硬化門脈高壓升高時。然而脾功能亢進并不能完全解釋所有的血小板減少情況，隨著對血小板減少研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)慢性病毒性肝炎對骨髓祖細胞生長分化的直接抑制、自身免疫對血小板的破壞、酒精對血小板壽命的縮短、TPO生成的減少、內(nèi)毒素血癥的影響以及抗菌藥物的使用都可以導(dǎo)致血小板的減少，而這些危險因素在慢性肝病患者中比較常見，所以肝病患者術(shù)前檢查出現(xiàn)血小板減少的情況會多一些。

Q3：血小板減少會增加肝臟穿刺的出血風險，當術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少時，臨床上還會進行肝臟穿刺活檢嗎？

鄒英華教授：肝病患者血小板減少是分級的，如果僅是輕度降低，血小板在50*10^9/L～100*10^9/L水平時，通常不會引發(fā)出血，我們會正常給患者進行操作。當血小板小于50*10^9/L，也就是血小板中重度減少時，按照國內(nèi)外指南的推薦，此時不適合做經(jīng)皮肝穿刺活檢，建議選擇經(jīng)靜脈穿刺或者升血小板治療后再行經(jīng)皮肝穿刺。經(jīng)靜脈肝穿刺操作比較復(fù)雜，要求比較嚴格，所以臨床上我們常常建議后者，即先升血小板治療，再行經(jīng)皮肝穿刺。

Q4：對于操作前需要升血小板治療的患者，臨床常用什么方法進行干預(yù)呢？

鄒英華教授：過去手術(shù)前或有創(chuàng)操作前升血小板的措施主要是血小板輸注，但是老百姓對輸血是有心理負擔的，依從性不佳。加之血小板制作過程非常嚴格，在一些血源緊張的醫(yī)院，申請輸血的過程也是很難控制的，所以大家一直都在尋求輸血的替代療法。值得慶幸的是，復(fù)星醫(yī)藥引進了一種口服、小分子血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）阿伐曲泊帕，就在去年阿伐曲泊帕片獲批用于治療擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者，成為國內(nèi)首個獲批用于慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的治療藥物。

結(jié)語：肝穿刺活檢對明確肝占位性病變性質(zhì)至關(guān)重要。在術(shù)前檢查提示血小板減少的情況下，肝穿刺活檢也是可行的。若血小板≥50*10^9/L，則可直接進行經(jīng)皮肝穿刺或經(jīng)靜脈肝穿刺，當血小板<50*10^9/L時建議選擇經(jīng)靜脈肝穿刺。但經(jīng)靜脈肝穿刺操作要求嚴格，并不是所有醫(yī)院都具備開展此操作的條件，此時可在操作前予以升血小板治療，如口服阿伐曲泊帕片—國內(nèi)唯一一個上市的TPO-RA，當血小板升到>50*10^9/L時，即可進行肝穿刺活檢，盡可能降低延誤病情的風險。

Q1：慢性肝炎—肝硬化—肝癌是我國肝癌發(fā)生的主要過程，您能為我們分享一下這個疾病發(fā)展過程具體是如何演變的嗎？病毒感染在其中又發(fā)揮了什么樣的作用呢？

唐紅教授：肝炎-肝硬化-肝癌被我們稱為“肝臟癌變?nèi)壳?。所謂肝炎，指的就是出現(xiàn)在肝臟內(nèi)的炎癥，導(dǎo)致肝臟炎癥的致病因素有很多，這包括了病毒和細菌感染、化學毒物傷害、藥物損傷、酒精損傷以及自身免疫因素等。當肝細胞受到破壞、肝臟功能損害之后，就可發(fā)展為肝炎。在肝炎階段如果患者沒有進行積極有效的干預(yù)，肝細胞就會持續(xù)受到損傷，導(dǎo)致肝臟假小葉形成、肝臟變形變硬，肝硬化也因此出現(xiàn)。而在所有因肝炎發(fā)展為肝硬化的患者中，5%-10%會在5-10年的時間內(nèi)發(fā)展為肝癌。病毒感染可以引起肝細胞受損，病毒持續(xù)存在就會反復(fù)攻擊肝細胞，導(dǎo)致肝硬化及后續(xù)肝癌的發(fā)生。我國是乙肝大國，現(xiàn)如今依舊有近7000萬乙型肝炎病毒攜帶者，其中有2000萬已經(jīng)發(fā)展成慢性乙肝。而在我國全部的肝癌患者中，近90%的患者都檢查出了乙型肝炎病毒感染。所以病毒感染在我國肝癌發(fā)病中扮演著極其重要的角色。

Q2：血小板減少癥是慢性肝病的一個常見并發(fā)癥，在病毒性肝炎的發(fā)病過程中它是如何產(chǎn)生的呢？與其他慢性肝病有區(qū)別嗎？

唐紅教授：過去常認為肝病患者血小板減少癥與脾功能亢進相關(guān)，慢性肝病患者發(fā)展到肝硬化階段，會由于門脈高壓引起壓力逆向傳導(dǎo)，導(dǎo)致脾臟內(nèi)潴留的血細胞增多，脾內(nèi)巨噬細胞吞噬血細胞作用增強，導(dǎo)致血小板被過度吞噬引起血小板減少癥。然而脾功能亢進并不能完全解釋所有的血小板減少情況，隨著對慢性肝病患者血小板減少的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒在體外可直接抑制人骨髓祖細胞的生長和分化，肝炎病毒直接的骨髓抑制作用也是血小板減少的原因之一。所以病毒性肝炎導(dǎo)致血小板減少的機制與其他慢性肝病相比還是有所不同的。

Q3：在病毒性肝炎到肝癌發(fā)展過程中，血小板減少會對其產(chǎn)生影響嗎？都會有什么樣的影響呢？

唐紅教授：慢性病毒性肝炎、病毒性肝炎后肝硬化及肝癌患者血小板的形態(tài)和功能均出現(xiàn)明顯異常變化，如血小板異常活化，聚集功能降低，血小板各種膜糖蛋白表達增強，血小板的這些異常變化與炎癥因子、氧自由基損傷、肝功能損害等因素密切相關(guān)，而血小板的異常變化又可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，肝臟微循環(huán)障礙等生理病理變化，形成惡性循環(huán)又進一步促進上述疾病的病情進展。反之，血小板的適當管理對于改善慢性肝病預(yù)后，減緩其向肝癌的發(fā)展過程則具有一定積極的意義。

Q4：糾正血小板減少可以改善病毒性肝炎患者的預(yù)后，減緩其向肝癌的發(fā)展，請問臨床上有什么好的辦法糾正血小板減少呢？

唐紅教授：過去對于肝病相關(guān)血小板減少癥確實缺乏有效的治療藥物，主要干預(yù)措施有血小板輸注、脾切及脾栓塞。但隨著近期一款新藥——阿伐曲泊帕在國內(nèi)的獲批上市，徹底打破了肝病相關(guān)血小板減少癥患者無藥可用的局面，成為該領(lǐng)域首個治療藥。阿伐曲泊帕以其強效安全、方便持久的特點在臨床上也備受醫(yī)生和患者的青睞，為慢性肝病血小板減少癥的患者帶來了福音。

結(jié)語：中國作為乙肝大國，病毒感染-肝炎-肝硬化-肝癌逐漸演變?yōu)槲覈伟┌l(fā)病的主要過程。病毒性肝炎除了會因?qū)е缕⒖阂鹧“鍦p少外，還可以通過對骨髓的直接抑制作用導(dǎo)致血小板減少。血小板減少與病毒性肝炎形成了一個惡性循環(huán)，加速了肝炎到肝癌的過程。適當?shù)难“骞芾砜梢源蚱茞盒匝h(huán)，改善患者預(yù)后。阿伐曲泊帕的引進打破了肝炎血小板減少患者無藥可用的尷尬局面，為其帶來了新的治療希望。