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2020年初，由于突如其來的新型冠狀病毒疫情，白衣天使們亦或戰(zhàn)斗在抗擊疫情的第一線，亦或時(shí)刻準(zhǔn)備著前線的召喚，泌尿外科同道極少能前往美國舊金山參加2月13-15號（當(dāng)?shù)貢r(shí)間）的ASCO GU 2020。為了積極響應(yīng) “優(yōu)化疫情防控措施，加快復(fù)工達(dá)產(chǎn)”的號召，鼓樓醫(yī)院泌尿外科通過閱讀會后GU20公布的課件，與大家一起分享本次大會的前沿研究和專家觀點(diǎn)，希望通過這次學(xué)術(shù)盛宴來鼓舞大家“戰(zhàn)勝疫情，恢復(fù)生產(chǎn)”的信心和決心。
本次ASCO GU依舊主要圍繞泌尿系統(tǒng)的三大瘤種展開學(xué)術(shù)匯報(bào)和討論，本期重點(diǎn)是前列腺癌部分。有別于以往實(shí)時(shí)報(bào)道的形式，本次采用系統(tǒng)閱讀+觀點(diǎn)解讀的形式與大家一起分享前列腺癌領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展和診療觀點(diǎn)。
我們離成功也許只差一步——高危前列腺癌的綜合治療
高危局限性前列腺癌（high risk prostate cancer, HRPC）的診療一直是臨床難點(diǎn)，也是學(xué)術(shù)界爭論和討論的熱點(diǎn)。本次ASCO GU分別邀請了來自MSKCC的大牛James Eastham教授和BCU腫瘤放療中心的Juanita Crook教授，從各自的角度來闡述高危前列腺癌的治療研究進(jìn)展。
?以根治性手術(shù)為局部控制手段的綜合治療
最新版的NCCN指南對于HRPC推薦的治療方式是外放療+長程ADT（EBRT+ADT），外放療+近距離放療+ADT（EBRT+BT+ADT）或根治性手術(shù)+擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃（RP+ePLND）。針對廣大放療科醫(yī)生對手術(shù)并發(fā)癥的擔(dān)憂，Eastham教授一上來就亮出自己的觀點(diǎn)，認(rèn)為危險(xiǎn)程度更高的局限性前列腺癌不會增加圍手術(shù)期并發(fā)癥！不會增加尿失禁風(fēng)險(xiǎn)！雖然Eastham教授沒有列舉具體的文獻(xiàn)，但我們仔細(xì)想來，HRPC相對于中低危前列腺癌差異主要來源于PSA、Gleason評分和T分期，PSA和Gleason評分的高低并不影響手術(shù)的難易度，而增高的T分期對于經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生也不會增加太大的困難。因此總體來說圍手術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥沒有顯著增加。但HRPC患者的手術(shù)會顯著增加術(shù)后勃起功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，也會增加術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。引用2009年JCO的文章，HRPC患者15年的前列腺癌特異性死亡率達(dá)到了19%，遠(yuǎn)高于中危和低危的10%和2%。
接著Eastham教授將重點(diǎn)全部放在了前列腺癌新輔助治療上。前列腺癌新輔助治療是目前的研究熱點(diǎn)，研究范圍從中危、高危、極高危到N1甚至寡轉(zhuǎn)移的前列腺癌。目前指南并不推薦新輔助治療作為HRPC治療的常規(guī)方案開展。既往多個(gè)傳統(tǒng)ADT作為新輔助方案研究，即便術(shù)前使用8個(gè)月的ADT，仍無法使患者在生化復(fù)發(fā)、臨床復(fù)發(fā)和生存率方面獲益。那繼續(xù)延長術(shù)前新輔助ADT使用時(shí)長呢？答案是沒有答案！
新輔助化療+內(nèi)分泌治療（NCHT）對于HRPC病人能否獲益呢？Eastham教授公布了他們的CALGB 90203（Alliance）研究結(jié)果，也是我期待已久的PUNCH研究。研究方案是術(shù)前6個(gè)療程多西他賽（75mg/m2）加LHRHa新輔助治療后手術(shù)對比直接行根治手術(shù)，以3年的無生化進(jìn)展生存率（bPFS）為主要觀察終點(diǎn)。Eastham教授介紹，該研究雖然沒有達(dá)到計(jì)劃中3年bPFS增加11%的獲益，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上兩組間仍有差異。同時(shí)，無轉(zhuǎn)移生存和總生存也能從新輔助化療中獲益。這讓我們想到另一個(gè)前列腺癌新輔助三期臨床研究—GETUG-12，多西他賽+雌氮芥+ADT對比單ADT術(shù)前新輔助，8年RFS 62% vs 50% (HR 0.71, 95% CI 0.54–0.94, p = 0.017)，有顯著差異。我們認(rèn)為，這兩個(gè)三期臨床研究初步證實(shí)了NCHT在HRPC患者中的無復(fù)發(fā)生存獲益，期待更長時(shí)間隨訪得到的OS獲益結(jié)果。
除了NCHT，新型內(nèi)分泌藥物（NHT）作為新輔助治療的效果又如何呢？Eastham教授在這里只談到了一篇McKay RR在2018發(fā)表的一篇合并分析文章，72例HRPC患者使用新輔助ADT+阿比特龍或恩雜魯胺。結(jié)果顯示，6%的患者達(dá)到病理完全緩解（pCR），16%的患者達(dá)到微小殘留病灶（MRD）狀態(tài)，總體三年的無生化復(fù)發(fā)率是70%。這里，教授提出一個(gè)問題，前列腺癌新輔助經(jīng)常用pCR和/或MRD作為主要研究終點(diǎn)，那pCR /MRD能用來預(yù)測無生化復(fù)發(fā)生存率么？答案是非?？隙ǖ模谶@個(gè)研究中，所有達(dá)到MRD或者有病理T降期的患者3年的無生化復(fù)發(fā)率都達(dá)到100%。新輔助后達(dá)到pCR /MRD狀態(tài)預(yù)示了將有更長期的無生化復(fù)發(fā)生存。總體來說，新輔助新型內(nèi)分泌治療（NNHT）已經(jīng)走上正軌，在ADT聯(lián)合阿比特龍和/或恩雜魯胺的二期臨床研究獲得了較好的pCR /MRD比例和較高的無生化復(fù)發(fā)生存率；同時(shí)阿帕他胺作為新輔助的三期臨床試驗(yàn)正在國內(nèi)外同步開展，有望成為HRPC新輔助治療指南推薦的第一個(gè)明星藥！
在前列腺癌新輔助治療領(lǐng)域，南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科結(jié)合國情和前沿研究，提出在選擇新輔助方式（NCHT或者NNHT）時(shí)加入基因檢測作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)的臨床研究正在開展。當(dāng)時(shí)想如果國內(nèi)有合理價(jià)位的PARPi或PD1/PD-L1，以基因檢測作為篩選，這些藥都可以用于HRPC的新輔助治療。沒想到一語成讖，Gleave教授牽頭的GUNS（Genomic umbrella neoadjuvant study）研究就是一個(gè)由生物標(biāo)志物導(dǎo)向HRPC靶向治療的多中心多臂多期臨床試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)根據(jù)AR信號軸、抑癌基因缺失、DDR、免疫原性相關(guān)基因分成四大組，每組又有不同的臂，涵蓋了目前轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療所有類型的藥物（LHRHa/ APA/ ABI/ DOC/ PARPi/ PD1），而且只以pCR為主要終點(diǎn)。不得不佩服研究者的勇氣，非常期待這個(gè)研究的結(jié)果，希望能進(jìn)一步改變指南。
?以根治性放療為局部控制手段的綜合治療
對于局限性前列腺癌，根治性放療的療效不比根治性手術(shù)差，因此在國外選擇根治性放療的患者多于選擇根治性手術(shù)。作為外科醫(yī)生很慶幸有國內(nèi)這樣的大環(huán)境，對前列腺癌放療時(shí)刻懷著學(xué)習(xí)的態(tài)度，不僅是因?yàn)樗鼈兡芊址昼娞娲饪漆t(yī)生的手，更因?yàn)楹芏嘞冗M(jìn)的治療理念，包括新輔助治療、輔助治療、挽救性治療，都是放療科醫(yī)生提出來的。因此筆者也是懷著學(xué)習(xí)的心態(tài)來看他們對于HRPC的研究進(jìn)展。
對于HRPC，Crook教授提出4個(gè)核心問題。首先，高危前列腺癌的放療，有必要再分出極高危前列腺癌這個(gè)類型么？很有必要！根據(jù)Zumsteg等關(guān)于危險(xiǎn)程度分類文章數(shù)據(jù)，根治性放療后極高危組前列腺癌比標(biāo)準(zhǔn)的HRPC有更差的無生化復(fù)發(fā)生存率(P < 0.001)、更差的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(P < 0.001)和更差的前列腺癌特性死亡率(P = 0.001)。
其次Crook教授認(rèn)為不管是根治性手術(shù)還是根治性放療都是需要綜合治療的，單獨(dú)手術(shù)或者單獨(dú)的EBRT都不能最大獲益。以EBRT來舉例，大量的三期臨床試驗(yàn)都證實(shí)了EBRT加ADT治療比單獨(dú)EBRT可以顯著提高無復(fù)發(fā)生存率、總生存率，降低前列腺癌特異性死亡率。同時(shí)，更高劑量的放療（74-80Gy）相比常規(guī)劑量放療（64-70Gy）更能使患者獲益。提高~10Gy的劑量能使無疾病生存率提高~10%。
第三，EBRT加近距離內(nèi)放療（BT）能否帶來更多獲益？是的！加BT能顯著提高腫瘤特異性生存率(P = 0.001)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(P < 0.001)；另外一篇三期臨床試驗(yàn)結(jié)果作為一類證據(jù)提示加BT能把9年的無生化復(fù)發(fā)率從58%提高到78%。
最后，什么樣的患者需要開始進(jìn)行全身內(nèi)分泌治療，以什么為依據(jù)。Bryant等人的文獻(xiàn)提示，EBRT術(shù)后三個(gè)月，PSA0.1在預(yù)后（bDFS/ PCSS/ OS）上有非常顯著的差異，因此推薦HRPC放療術(shù)后PSA>0.1則建議上內(nèi)分泌治療。此外，鑒于阿帕魯胺在nmCRPC上的獲益，對于有CRPC傾向的患者（如PSADT<10 mon）建議上新型內(nèi)分泌藥物。
總結(jié)起來，對于HRPC，局部治療是基礎(chǔ)，綜合治療是關(guān)鍵。極高?；颊?、RT術(shù)后PSA>0.1、有CRPC傾向，建議加用新型內(nèi)分泌治療或者化療。
If we can see it, we can treat it——寡轉(zhuǎn)移前列腺癌MDT治療理念前沿
寡轉(zhuǎn)移前列腺癌是這幾年前列腺癌臨床研究領(lǐng)域熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)話題。今年ASCO GU安排了幾個(gè)專家就這一話題展開了熱烈的討論。筆者將這幾個(gè)匯報(bào)總結(jié)成4個(gè)部分跟大家分享。
一、什么是寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌？關(guān)于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的定義存在著較大的爭議，主要集中在：病灶的數(shù)量（多少算寡轉(zhuǎn)移）、病灶的部位（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）、檢查工具（傳統(tǒng)影像工具，新型分子影像工具）。
在CHAARTED研究中，定義了低/高瘤負(fù)荷，該定義是目前很多mHSPC研究中瘤荷分層的重要參考，也有一些學(xué)者把CHAARTED研究中的低瘤負(fù)荷定義為“寡轉(zhuǎn)移”。CHAARTED研究中的低/高瘤負(fù)荷是基于傳統(tǒng)影像工具，定義≥4處骨轉(zhuǎn)移，且伴有≥1處中軸骨以外的骨轉(zhuǎn)移，或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為高瘤負(fù)荷，否則為低瘤負(fù)荷。很顯然，這個(gè)定義和我們理解的“多”/“寡”有一定的差異。比如：一個(gè)患者存在多發(fā)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但只有1處中軸骨轉(zhuǎn)移，那么按照CHAARTED的定義，這就屬于低瘤負(fù)荷，但這顯然與我們理解的“寡”轉(zhuǎn)移相背離（因?yàn)橛卸喟l(fā)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。相反，如果一個(gè)患者只有一處肺轉(zhuǎn)移，但沒有任何骨轉(zhuǎn)移，按照CHAARTED的定義，這屬于高瘤負(fù)荷，但似乎卻是我們主觀印象里的“寡”轉(zhuǎn)移（因?yàn)橹挥幸惶庌D(zhuǎn)移灶）。
因此，關(guān)于“寡轉(zhuǎn)移”的歐洲放療及腫瘤內(nèi)科協(xié)會撰寫了專家共識來定義寡轉(zhuǎn)移前列腺癌，主要包括三個(gè)概念：1.寡病灶，即在初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性疾病，但轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量較少；2.寡復(fù)發(fā)，即在根治性治療后，PSA上升，影像檢查發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶，且數(shù)量較少；3.寡進(jìn)展，即在系統(tǒng)治療過程中出現(xiàn)影像學(xué)上的進(jìn)展，但新增病灶數(shù)量較少。這一個(gè)共識發(fā)表在最新的Lancet Oncology上。隨著新型分子影像工具（如PSMA PET/CT等）的普及和推廣，其在寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的診斷、治療及評估中的地位勢必越來越重。
二、寡轉(zhuǎn)移前列腺癌應(yīng)該怎么治療呢？對于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的治療，早在去年的ASCO GU會議上就有學(xué)者提出了基于MDT的綜合治療模式，今年的會議上學(xué)者們從多個(gè)角度分析了寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的MDT治療模式的依據(jù)。
?寡轉(zhuǎn)移MDT治療的生物學(xué)依據(jù)
早在90年代就有學(xué)者提出了“寡轉(zhuǎn)移”的概念，認(rèn)為這是一種介于局限性疾病和廣泛轉(zhuǎn)移性疾病之間的“中間狀態(tài)”。我們都知道前列腺癌轉(zhuǎn)移模式存在多克隆假說，即1.轉(zhuǎn)移灶可以通過循環(huán)回到原發(fā)病灶；2.原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均可產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)移灶。因此，對于原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶的局部治療理論上能夠改善患者的預(yù)后。
?寡轉(zhuǎn)移MDT治療的臨床依據(jù)
腫瘤負(fù)荷是前列腺癌轉(zhuǎn)歸的重要因素之一，當(dāng)下幾個(gè)關(guān)于mHSPC的重磅研究（以CHAARTED研究和LATITUDE研究為例）結(jié)果都說明腫瘤數(shù)量較少的患者往往預(yù)后更好，這提示我們同樣的轉(zhuǎn)移患者，寡轉(zhuǎn)移腫瘤和多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤可能存在著不同的腫瘤生物學(xué)行為，也提示我們對于寡轉(zhuǎn)移應(yīng)該采用不同于多發(fā)轉(zhuǎn)移的治療模式。
另外，基于前期開展的mHSPC的臨床研究，業(yè)內(nèi)學(xué)者基本上達(dá)成了在mHSPC早期即“重拳猛擊”的治療理念，即在初診mHSPC患者的治療中采用聯(lián)合治療（如ADT聯(lián)合化療、ADT聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療的等“猛藥”），這樣才能延遲病情進(jìn)展，延遲去勢抵抗，進(jìn)而改善生活治療。而這種治療要早、治療要猛的理念也是寡轉(zhuǎn)移前列腺癌MDT治療的臨床基礎(chǔ)。
?寡轉(zhuǎn)移MDT治療的技術(shù)依據(jù)
當(dāng)下新型分子影像工具的發(fā)展，放療技術(shù)的進(jìn)步以及基于機(jī)器人手術(shù)的“精準(zhǔn)外科”理念的推廣使得我們臨床醫(yī)生不經(jīng)可以看得“更遠(yuǎn)”（及早發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移），并能實(shí)現(xiàn)對可見的病灶“逐個(gè)擊破”（減滅可見病灶，包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶）。
三、那么當(dāng)下寡轉(zhuǎn)移前列腺癌MDT綜合治療的手段有哪些呢？
?基于新型內(nèi)分泌治療的系統(tǒng)治療
當(dāng)前，很多學(xué)者提出對寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌采用系統(tǒng)治療、原發(fā)病灶治療及轉(zhuǎn)移病灶治療這樣“三位一體”的MDT治療模式，其中系統(tǒng)治療是開展最早，證據(jù)最多的環(huán)節(jié)。目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)在傳統(tǒng)ADT的基礎(chǔ)上聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療藥物（阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺）能夠給mHSPC患者帶來獲益。CHAARTED研究證實(shí)ADT聯(lián)合多西他賽化療能改善mHSPC預(yù)后，但亞組分析顯示低瘤負(fù)荷患者獲益有限。因此，對于寡轉(zhuǎn)移患者行多西他賽化療值得商榷。筆者認(rèn)為，在“三位一體”的治療模式中，系統(tǒng)治療仍是核心，是開展局部治療的前提。當(dāng)然，我們在臨床工作中還需要兼顧患者的基礎(chǔ)疾病，藥物的副作用，藥物的價(jià)格及可及性等。
?原發(fā)灶局部治療
寡轉(zhuǎn)移前列腺癌原發(fā)灶的治療是“三位一體”治療模式中的另外一環(huán)。理論上對于寡轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶的治療能夠改善局部癥狀，最大程度的減滅原發(fā)腫瘤中對于系統(tǒng)治療不敏感的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而改變腫瘤的整體生物學(xué)行為。另外，隨著現(xiàn)代放療技術(shù)及外科技術(shù)的進(jìn)步，對于原發(fā)灶的局部治療完全是可行且可控的。
目前，關(guān)于原發(fā)灶放療的研究較多，目前已經(jīng)公布的包括HORRAD研究以及STAMPEDE研究。我們先來看最新發(fā)表在EU上的HORRAD研究。該研究入組mHSPC患者，隨機(jī)分為ADT組與ADT+原發(fā)灶放療組（ADT+RT）。結(jié)果顯示，兩組之間的PSA無進(jìn)展時(shí)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但OS并無差異。具體分層分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶小于5處的患者能從原發(fā)灶中獲益（HR=0.68）。
這一結(jié)果與去年公布的STAMPEDE研究 h組的結(jié)果類似，這些充分了肯定了原發(fā)灶放療在“寡”轉(zhuǎn)移患者綜合治療中的地位。作為外科醫(yī)生，我們會關(guān)注手術(shù)在其中的地位，因?yàn)闇p瘤性手術(shù)對于局部控制的效果絕不亞于放療。目前關(guān)于減瘤性前列腺切除還沒有前瞻性的研究結(jié)果公布，但回顧性的分析顯示，患者能從減瘤性切除手術(shù)中獲益。目前有幾項(xiàng)關(guān)于外科手術(shù)用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的臨床研究正在開展，相信不久的將來一定能給我們期待的結(jié)果。
?轉(zhuǎn)移灶的局部治療
轉(zhuǎn)移灶的局部治療最能踐行“If we can see it, we can treat it”的理念，它是現(xiàn)代分子影像技術(shù)和放療技術(shù)共同發(fā)展的成果。來自賓夕法尼亞大學(xué)Vapiwala教授帶我們系統(tǒng)的回顧了當(dāng)下針對寡轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶放療的研究進(jìn)展。這些研究多是小樣本的II期臨床研究，入組患者都是基于新型分子影像工具發(fā)現(xiàn)的寡復(fù)發(fā)患者，且大部分患者未接受過ADT，主要觀察終點(diǎn)通常為PFS以及專門針對這種臨床研究而設(shè)計(jì)的ADT-free survival，即無需使用ADT的生存時(shí)間。
比較有代表性的臨床研究就是2018年發(fā)表在JCO上的STOMP研究，今年ASCO GU會議上也更新了STOMP研究5年的隨訪數(shù)據(jù)。該研究主要入組寡復(fù)發(fā)患者，隨機(jī)分為兩組，一組采用MDT治療模式，即對轉(zhuǎn)移灶采用立體定向放療或手術(shù)，而另一組則采用觀察，待PSA上升后再給予ADT治療，主要觀察終點(diǎn)就是ADT-free survival。研究結(jié)果顯示，MDT治療組5年ADT-free survival顯著長于對照組（34% Vs 8%），而兩組間的無CRPC生存時(shí)間并無明顯差別。該研究的設(shè)計(jì)、治療理念以及觀察終點(diǎn)都獨(dú)具匠心，顛覆了很多傳統(tǒng)理念，也許能夠引領(lǐng)后續(xù)研究的方向。研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移灶的局部放療能夠推遲患者ADT使用的時(shí)間，降低ADT給患者帶來的副作用，但是，我們更關(guān)注的是ADT-free survival最終是不是能夠轉(zhuǎn)化為OS上的獲益。筆者對這種治療模式仍有一定的擔(dān)憂，畢竟對于轉(zhuǎn)移患者來說，系統(tǒng)治療是證據(jù)更充足的治療模式。
另外一項(xiàng)研究是去年ASTRO公布的ORIOLE研究，該研究入組的也是激素敏感的寡復(fù)發(fā)患者，入組患者按照1:2隨機(jī)分組，患者接受等待觀察或轉(zhuǎn)移灶的放療，其設(shè)計(jì)理念與STOMP研究類似。該研究的主要觀察終點(diǎn)是隨機(jī)化后6個(gè)月的生化及臨床進(jìn)展情況。結(jié)果顯示，相比于觀察組的患者，放療組的患者無進(jìn)展生存率更高（61% Vs 19%）。
除了上述比較有代表性的兩個(gè)研究外，還有很多在研的臨床研究，相信隨著這些研究的深入，寡轉(zhuǎn)移前列腺癌綜合治療模式的神秘面紗也會被逐漸揭開。
四、哪些寡轉(zhuǎn)移患者能從MDT綜合治療模式中獲益？
顯然，不可能所有的寡轉(zhuǎn)移患者均能從MDT治療模式中獲益，那么篩選合適的患者就是臨床醫(yī)生面臨的難題。本次會議公布一項(xiàng)研究成果，認(rèn)為ctDAN的突變頻率可以預(yù)測寡復(fù)發(fā)患者接受立體定放療的效果。這也提示我們，將來的分子分型是除了影像、病理之外的重要風(fēng)險(xiǎn)分層工具，不僅可以用于預(yù)測患者預(yù)后，甚至還能幫助我們制定臨床決策。
前面我們說到了寡轉(zhuǎn)移是近年來你關(guān)注和研究的熱點(diǎn)，但我們不能忽略很多寡轉(zhuǎn)移的研究都是基于新型影像工具開展的。本次會議來自麻省總院的Richard Lee教授帶我們回顧了新型影像工具在前列腺癌診療，尤其是診斷領(lǐng)域的進(jìn)展。
目前，臨床上前列腺癌的分期最主要依靠CT、MRI及和骨掃描，但這些傳統(tǒng)影響工具有一定的局限性，如CT和MRI在評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是都存在特異性高，但敏感性嚴(yán)重不足的問題。而對于骨病灶的評估，往往需要多種傳統(tǒng)影像工具的綜合判斷。
相比于傳統(tǒng)影像工具，新型分子影像工具不僅具有解剖成像功能，還能反映目標(biāo)組織的代謝情況（或者活力），能夠讓我們更早的發(fā)現(xiàn)更小的病灶，進(jìn)而改變臨床決策，理論上能夠改善患者預(yù)后。
新型分子影響工具很多，主要區(qū)別是靶標(biāo)分子和示蹤劑的不同。Lee教授羅列了一些當(dāng)下常用的分子（如：Fluciclovine、NaF、Choline、Acetate及PSMA）及示蹤劑（18F、11C及68Ga）。本次會議Lee教授重點(diǎn)介紹了Fluciclovine和PSMA這兩個(gè)靶標(biāo)分子。
18F-Fluciclovine PET/CT是FDA批準(zhǔn)并在美國廣泛應(yīng)用的一種分子PET/CT。與傳統(tǒng)影像工具相比，其可以在病灶更小、PSA更低的情況下發(fā)現(xiàn)陽性病灶，大大改善了傳統(tǒng)影像工具感敏性不足的問題。
對于國內(nèi)的同行來說，我們更加熟知的分子影像工具是PSMA PET/CT。Lee教授展示了一個(gè)最新發(fā)表的前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSMA-PET/CT在評估前列腺癌病灶，尤其是區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面都有著很高的敏感性。
那么，我們會問，這兩種分子影像工具孰優(yōu)孰劣呢？最近發(fā)表在Lancet Oncology上的一個(gè)前瞻性研究給了我們答案。該研究入組的是前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)未接受挽救性治療的患者，PSA范圍0.2~2.0ng/ml。結(jié)果發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA PET/CT較18F-Fluciclovine PET/CT無論在盆腔復(fù)發(fā)病灶還是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)病灶均具有更高的敏感性。
由此可見，新型的分子影像工具具有更高的敏感性，對于生化復(fù)發(fā)的患者能夠更早的發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，但我們也不能“神化”分子影像工具，畢竟在PSA<1.0ng/ml時(shí)，其敏感性也只有50%，而生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)是0.2ng/ml。因此，在PSA很低的時(shí)候，即便PSMA PET/CT掃描是陰性的，也不能完全代表證實(shí)情況，這也給我們臨床醫(yī)生提出了問題，什么時(shí)候（PSA多高的時(shí)候）建議復(fù)發(fā)患者行PSMA PET/CT，既能保證一定的陽性率（不浪費(fèi)資源），又不喪失最好的挽救性治療時(shí)機(jī)（減輕患者焦慮）是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的難題。另外，鼓樓醫(yī)院泌尿外科聯(lián)合南京市第一院核醫(yī)學(xué)科王峰教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療對于PSMA PET/CT影響極大，給予半年的ADT后，大部分的HSPC患者轉(zhuǎn)移灶和一半左右的原發(fā)灶無法在PSMA PET/CT上談及。因此，建議臨床醫(yī)生需要用PSMA PET/CT評估HSPC患者時(shí)，應(yīng)盡量避免或者減少ADT的干擾，減少假陰性的出現(xiàn)。
最后，我們還回到Lee教授提出的問題上來，這也是很多臨床醫(yī)生關(guān)心的問題：新型分子影像工具能夠發(fā)現(xiàn)更早、更小的病灶，那是不是一定能轉(zhuǎn)化成患者的獲益呢？事實(shí)上，基于新型分子影像工具陽性發(fā)現(xiàn)，很多患者改變了診療策略。那么這些治療決策的改變最終能改善患者的預(yù)后嗎？這個(gè)問題還有待研究來問答我們的問題?？傊滦头肿佑跋褡屌R床醫(yī)生“站得更高”了，那它是否能讓患者“走得更遠(yuǎn)”呢？讓我們拭目以待。
病例討論——從理論到實(shí)戰(zhàn)
每年ASCO GU的病例討論患者總是精彩紛呈，通過一個(gè)簡單的病例，不僅能讓我們熟知當(dāng)下的診療指南，而且也讓我們回顧比較前沿的臨床研究。話不多說，直接上病例。
54歲健康男性，2017年5月曾行RP，術(shù)后病理提示：pT3b，Nx，GS 4+3=7，PSM （-），術(shù)后未予任何輔助治療手段，手術(shù)并發(fā)癥輕微。今日復(fù)查PSA：1.6ng/ml，2周后復(fù)查PSA：1.8ng/ml。CT掃描未見特殊異常。
討論話題一：這個(gè)患者是否建議行PSMA PET/CT檢查？
雖然筆者未在會議現(xiàn)場，但我相信大部分的臨床醫(yī)生在PSMA PET/CT可及的情況下會選擇建議患者行該檢查，因?yàn)镻SMA PET/CT對于發(fā)現(xiàn)更早的復(fù)發(fā)病灶有較高的敏感性。根據(jù)既往研究結(jié)果，基于該患者的PSA水平，該患者PSMA掃描陽性率可達(dá)70%左右。
而事實(shí)上，基于PSMA PET/CT檢查，有近55%的患者會改變基于原來傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的治療策略。本病例中的患者就是很好的例子，經(jīng)過PSMA PET/CT掃描后，發(fā)現(xiàn)在該患者直腸周圍和髂血管旁的PSMA濃聚病灶，高度懷疑局部和區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)。
討論話題二：這個(gè)患者應(yīng)該采用什么樣的治療呢？等待觀察？挽救性淋巴結(jié)清掃？挽救性盆腔放療？ADT？
（1）挽救性淋巴結(jié)清掃。這個(gè)話題對于泌尿科醫(yī)生來說應(yīng)該是非常火熱的話題，基于新型分子影像技術(shù)，基于新的示蹤技術(shù)，外科醫(yī)生能夠看到、甚至找到復(fù)發(fā)的淋巴結(jié)，似乎讓外科醫(yī)生看到在這部分患者治療中能夠扮演的角色。然而我們必須理性地意識到，目前還沒有挽救性淋巴結(jié)清掃能夠給寡復(fù)發(fā)患者帶來獲益的高等級證據(jù)。雖然過去一些回顧性的研究表明，N1病人在RP同時(shí)行淋巴結(jié)清掃后的無生化進(jìn)展生存率相當(dāng)可觀，但這些研究多為單臂研究，遠(yuǎn)不及放療開展的RCT研究說服力那么強(qiáng)，而且這些證據(jù)是來源于初次淋巴結(jié)清掃。
當(dāng)然，我們也能從一些正在開展的前瞻性研究中看出一些端倪。如2018年發(fā)表于JOC，GU20更新隨訪數(shù)據(jù)的STOMP研究。該研究納入根治治療后寡復(fù)發(fā)的患者，并對可見轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)或放療。結(jié)果表明針對轉(zhuǎn)移灶的局部治療能夠推遲患者使用ADT的時(shí)間。進(jìn)一步的亞組分析表明，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)清掃似乎也能夠推遲患者使用ADT的時(shí)間（HR=0.4）。
那么寡復(fù)發(fā)患者行挽救性淋巴結(jié)清掃到底有什么樣的結(jié)局呢？最近Briganti教授在EU上發(fā)表了一個(gè)多中心的回顧性研究，納入的654名患者就是新型分子影像工具診斷的區(qū)域淋巴結(jié)寡復(fù)發(fā)的患者，干預(yù)手段為挽救性淋巴結(jié)清掃。而該研究的終點(diǎn)就是STOMP研究中的早期臨床復(fù)發(fā)，即挽救性清掃后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)影像進(jìn)展的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)約25%的患者在術(shù)后1年內(nèi)會出現(xiàn)臨床進(jìn)展，約60%的患者在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)生化進(jìn)展，約70%的患者在術(shù)后1年以內(nèi)需要行ADT治療。而對于早期臨床復(fù)發(fā)的患者3年腫瘤特異性死亡率為20%。相信這一組數(shù)據(jù)多多少少給外科醫(yī)生潑了一盆冷水，挽救性淋巴結(jié)清掃 “理想很豐滿”，但“現(xiàn)實(shí)卻有點(diǎn)骨感”。結(jié)合之前提到的初次淋巴結(jié)清掃的隨訪數(shù)據(jù)，我們完全有理由推斷初診時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和寡復(fù)發(fā)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著完全不同的腫瘤生物學(xué)行為。而在我國形式可能更為嚴(yán)峻，因?yàn)閲鴥?nèi)符合這一疾病特征的患者大多接受過內(nèi)分泌治療，也就是說就診于外科醫(yī)生的可能更多的是寡進(jìn)展的CRPC患者，即在ADT治療期間進(jìn)展為CRPC，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于這部分患者行挽救性淋巴結(jié)清掃的結(jié)局顯然要降低期望值。
（2）挽救性放療。相對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的外科手術(shù)治療，放療在這一領(lǐng)域的地位要重得多，早先就有很多RCT研究表明對于N1患者，放療聯(lián)合ADT能夠給患者帶來生存獲益。那么挽救性放療在寡復(fù)發(fā)的患者中應(yīng)用如何呢？
話題還是要回到STOMP研究上來，該研究中針對轉(zhuǎn)移灶的治療大部分采用的是立體定向放療技術(shù)，入組患者中55%為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中33%為N1患者。結(jié)果治療組無生化進(jìn)展時(shí)間及無ADT使用時(shí)間均得到延長，一定程度上肯定了挽救性放療的效果。
本例病例還討論了兩種不同的放療方法的優(yōu)劣，即SBRT（針對陽性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的立體定向放療）和ENRT（包括非轉(zhuǎn)移區(qū)域更大范圍的放療）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ENRT區(qū)域失敗的風(fēng)險(xiǎn)更低（8% Vs 42%）。這也間接說明雖然新型影像工具具有較高的敏感性，但是仍會漏診一些體積更小，代謝不活躍的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，也提示我們針對這部分患者行挽救性清掃或挽救性放療時(shí)需考慮擴(kuò)大范圍，不能僅僅針對陽性病灶實(shí)施局部治療。
最后，針對這樣一個(gè)寡復(fù)發(fā)的患者，講者的意見是選擇挽救性放療，給予淋巴引流區(qū)域ENRT，并針對明確的轉(zhuǎn)移病灶和前列腺床給予更高劑量的放療，在放療前后均給予ADT治療。
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