黃疸指血清總膽紅素超過17.1μmol/L。按病因?qū)W分為溶血性、肝細胞性、膽汁淤積性和先天性非溶血性黃疸。膽汁淤積性黃疸又分為肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸和肝外膽汁淤積性黃疸。
肝細胞是膽紅素代謝的主要器官，肝細胞的損傷會影響膽紅素的攝取、結(jié)合、分泌和排泄，導(dǎo)致血清膽紅素增高出現(xiàn)肝細胞性黃疸。肝細胞內(nèi)和（或）膽小管及肝內(nèi)小膽管膽汁淤積，也可引起血清膽紅素增高出現(xiàn)黃疸。肝細胞性黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸可以互相轉(zhuǎn)化或兩者并存。
黃疸可引起機體多系統(tǒng)的改變。包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、繼發(fā)性膽汁性肝硬化、肝損傷、肝細胞凋亡［1］、脂肪瀉、內(nèi)毒素血癥、心動過緩、心肌收縮力下降［2］、血壓下降、腎功能不全、免疫功能失調(diào)等。因此積極治療黃疸有很大的意義。肝細胞性黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸是較常見的兩類黃疸，本文就其藥物治療作一總結(jié)。
1 藥物治療
1.1 西藥 根據(jù)黃疸的發(fā)病機制，降低血膽紅素的藥物應(yīng)該著眼于改善肝功能，增加膽紅素代謝和排泄，增加膽汁分泌。
1.1.1 改善肝功能藥物 改善肝功能的藥物通過恢復(fù)肝細胞對膽紅素的攝取、代謝、分泌和排泄等途徑減退黃疸。另外，肝功能改善后，血清白蛋白合成增加，血清白蛋白與血清非結(jié)合膽紅素(serum unconjugated bilirubin, SUB)結(jié)合增加，可促進SUB及時轉(zhuǎn)運到肝細胞中進行代謝。
甘草酸制劑，如甘草酸單銨和甘草酸二銨，具有類激素樣作用和免疫調(diào)節(jié)作用，有較強的抗炎、保護肝細胞膜、免疫調(diào)節(jié)及改善肝功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)［3］甘草酸單銨可使慢性肝炎患者外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）產(chǎn)生白細胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的能力減弱，并可能有誘生PBMC細胞膜產(chǎn)生可溶性IL-6受體的作用，從而降低患者血清中異常升高的IL-6及TNF-α的水平，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)和免疫損傷。甘草酸單銨能誘生γ-干擾素（IFNγ），提高天然殺傷細胞（natural killer cells，NKC）活性，有抗炎解毒作用。
促肝細胞生長素（PHGF）可明顯刺激肝細胞DNA合成和促進肝細胞再生，對肝細胞壞死和炎癥性損害有明顯修復(fù)作用。水飛薊素和山豆根注射液也可促進肝細胞再生和恢復(fù)。
一些藥物通過促進肝細胞代謝而改善肝功能。如1，6-二磷酸果糖（FDP）可促進肝細胞的能量代謝和糖的利用，增加細胞內(nèi)ATP并穩(wěn)定溶酶體膜。門冬氨酸鉀鎂可促進三羧酸循環(huán)和鳥氨酸循環(huán)。肌苷能增強輔酶A和丙酮酸氧化酶等多種酶的活性，促進肝細胞能量代謝與蛋白質(zhì)合成。
腺苷蛋氨酸和肝得健可以增強肝細胞膜的流動性與跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)活性，提高Na+/K+-ATP酶的活性，增強膽汁的流動性，從而有利于肝細胞攝取和分泌膽紅素。另外，腺苷蛋氨酸還可通過轉(zhuǎn)硫基，合成內(nèi)源性解毒化合物，利于肝細胞解毒。
還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、維生素C、茴三硫、FDP等可以促進超氧化物歧化酶合成，抑制或減少自由基產(chǎn)生,保護肝線粒體結(jié)構(gòu), 對抗多種原因引起的肝損傷。
聯(lián)苯雙酯、療爾健和葡醛內(nèi)酯等能增強肝臟的解毒功能，對多種肝臟毒物中毒有保護作用。
一些藥物主要通過改善微循環(huán)而改善肝功能。如酚妥拉明、山莨菪堿、前列腺素E1（PGE1）、肝素和低分子肝素（LMWH）、硝苯地平、藻酸雙酯鈉（PSS）和蝮蛇抗栓酶等。山莨菪堿還有激素樣欣快作用和鎮(zhèn)靜作用，在短期內(nèi)能改善臨床癥狀、調(diào)節(jié)神經(jīng)和體液免疫功能。PGE1可以抑制磷酸脂酶對肝細胞的破壞；抑制TNF釋放，從而保護肝細胞；可以解除核內(nèi)組蛋白對DNA合成的阻遏，促進肝細胞再生；可能有一定的抗肝纖維化作用；能糾正免疫功能紊亂，減輕肝臟壞死和炎性細胞浸潤。肝素還可以改善膽汁黏稠度，有利于膽栓的溶解和膽紅素排泄。
從鯊魚肝中提取的角鯊烯，具有類似于紅細胞攝氧的功能，生成活化的氧化鯊烯，改善機體的氧化-還原反應(yīng)，使肝細胞再生和膽汁分泌功能改善。
1.1.2 增加膽紅素代謝藥物 此類藥物的代表為肝酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥，其主要機制為：誘導(dǎo)肝內(nèi)Y和Z蛋白形成，促進肝細胞對膽紅素的攝?。徽T導(dǎo)UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶合成并增強其活性，提高肝細胞對膽紅素的結(jié)合；增強肝內(nèi)毛細膽管膜上的Na+/K+-ATP酶活性，加速膽紅素運輸；加速膽固醇變?yōu)槟懼幔淖兡懼岢煞?，促進膽汁排泄。
1.1.3 增加膽紅素排泄藥物 此類藥物根據(jù)其作用部位，可分為兩類，分述如下。
（1）增加膽紅素從肝臟排入膽道及進一步排入腸道此類藥物既可以直接促進膽汁中的膽紅素排泄，還可以通過稀釋膽汁，沖刷膽道，改善膽道淤積，利于膽汁排泄，分為利膽劑和增液利膽劑兩種。前者如丙谷胺可以促進膽汁成分分泌；后者如去氫膽酸只促進水分分泌，而不能增加膽汁成分。研究還發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)膽鹽缺乏時，腸道菌群變化，黏膜完整性缺乏，易發(fā)生細菌移位［4］。從這個角度看，利膽藥還可以減少腸道細菌移位，降低黃疸并發(fā)感染的幾率。
苯丙醇、曲匹布通、亮菌甲素和羥甲香豆素等藥物能松弛膽道口括約肌，促進膽汁和膽結(jié)石的排出，減輕黃疸。
其他利膽藥，如環(huán)烴氧醛酸、氧甲基煙酰胺和保膽健素也有利膽保肝的作用。
還有一些利膽藥具有非膽系作用。如熊去氧膽酸(UDCA）可通過中和疏水性膽汁酸、增加親水性膽汁酸、清除自由基、抗氧化、免疫抑制及調(diào)控肝細胞凋亡等途徑改善免疫功能，減輕肝細胞和膽管上皮細胞的免疫損傷。亮菌甲素能提高機體免疫功能，促進吞噬細胞的吞噬功能。
（2）增加膽紅素排出腸道，減少其腸肝循環(huán)此類藥物通過導(dǎo)瀉通便或者吸附作用，促進膽紅素從腸道排出，阻斷膽紅素的腸肝循環(huán)，減少膽紅素重吸收，從而減輕黃疸。如大黃、乳果糖、硫酸鎂、甘露醇、活性炭和考來烯胺等。
大黃還可促進膽囊收縮和膽管舒張、疏通肝內(nèi)膽管和微膽小管內(nèi)的膽汁淤積，從而促進膽汁分泌；大便次數(shù)增多，可排出有肝毒性的吲哚等物質(zhì)，保護肝細胞；大黃能調(diào)節(jié)PGE合成，從而改善微循環(huán)，增加肝血流量，有利于肝臟的修復(fù)和再生。乳果糖可降低梗阻性黃疸患者血漿內(nèi)毒素水平［5］。硫酸鎂還可以反射性松弛Oddi括約肌，收縮膽囊，促進膽汁排出。
1.1.4 激素類藥物 糖皮質(zhì)激素是目前治療黃疸的常用藥，尤其是膽汁淤積性黃疸。常用的包括地塞米松、潑尼松和潑尼松龍。其消退黃疸的主要機制是：減輕門脈區(qū)和毛細膽管的非特異性炎癥，利于膽汁的排泌；改善全身毒性反應(yīng)，阻止抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生，減少肝細胞免疫損傷；穩(wěn)定溶酶體膜，減少組織損害；減少血紅蛋白分解，減少膽紅素生成。療程不宜過長。
高血糖素作用于肝細胞膜腺苷酸環(huán)化酶，增加肝細胞環(huán)腺苷酸（cAMP）的濃度，促進DNA及蛋白質(zhì)合成，有利于肝細胞的再生。胰島素能促進線粒體產(chǎn)生ATP，改善能量代謝。
1.2 中藥 黃疸的發(fā)生多因濕熱疫毒侵犯中焦脾胃，損傷肝膽，致膽汁不循常道，外溢肌膚而致身目發(fā)黃，因此多以清熱解毒、利濕退黃為主要治療方法，兼顧活血、化瘀。一些臨床常用的中藥注射液，如茵梔黃注射液、清開靈注射液、苦黃注射液等，有一定的退黃效果。
保肝退黃藥物種類繁多，實際應(yīng)用中宜個體化。不同原因?qū)е赂螕p傷和黃疸的機制不同，選擇藥物各有不同。甘草酸制劑適應(yīng)證較廣，可用于不同原因肝損傷；針對酒精性肝損傷，宜選用抗氧化藥物如還原型谷胱甘肽；針對膽汁淤積性黃疸，宜選用UDCA，如果效果欠佳，可以試用腺苷蛋氨酸和糖皮質(zhì)激素等。另外，藥物宜精不宜多，避免過多藥物加重肝臟負擔(dān)。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療黃疸各有所長，在臨床實踐中應(yīng)有機地結(jié)合。已經(jīng)有很多臨床試驗證實了將兩者聯(lián)合可獲得更好的療效。
2 研究進展
隨著對黃疸發(fā)病機制了解的不斷深入，治療黃疸的藥物將越來越豐富。
2.1 促進血清膽紅素代謝和排出 膽紅素氧化酶（BOX）能促進血清中過多的膽紅素轉(zhuǎn)化成水溶性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出。外源性給予BOX有助于減輕黃疸。1988年Kimura 發(fā)明的聚乙二醇膽紅素氧化酶（PEG-BOX），半衰期延長至5小時，抗原性明顯減弱，擁有更好的應(yīng)用前景。Toshinori Kamisako［6］發(fā)現(xiàn)，PEG-BOX可以直接降低外周血和肝臟組織中的膽紅素濃度，通過增加腎臟排泄降低外周血膽汁酸濃度繼而改善肝臟能量代謝。PEG-BOX還可以通過降低TXB2/6-keto-PGF1α（6-酮-前列腺素F1α）比率而改善腎臟血流灌注，改善腎功能。
2.2 應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑減少細菌移位 如前所述，黃疸時（尤其膽汁淤積性黃疸）細菌移位增多，感染幾率增加。感染可加重黃疸。減少細菌移位有助于黃疸的消退。Minetoshi［4］對膽總管結(jié)扎術(shù)后小鼠研究發(fā)現(xiàn)其細菌移位增加，而口服OK-432能減少細菌移位。OK-432是化膿性鏈球菌經(jīng)過熱和青霉素處理后的凍干粉末，作為免疫調(diào)節(jié)劑，過去常用于癌癥的輔助治療。它可以誘導(dǎo)多種細胞因子，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-12（IL-12）、IFNγ和集落刺激因子（CSF），從而激活淋巴細胞和巨噬細胞。因此，它可以激活腸道相關(guān)淋巴組織中的淋巴細胞和巨噬細胞，從而調(diào)節(jié)細菌移位，減輕黃疸。
2.3 減少機體損傷
2.3.1 調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）生成 Wei Tu等［7］對小鼠梗阻性黃疸模型研究發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)扎術(shù)后第1天即出現(xiàn)NO生成增加，而膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶在第3天才增高。這說明NO過多生成早于肝損害。進一步研究發(fā)現(xiàn)是一氧化氮合成酶（NOS）活性增強導(dǎo)致了NO過多生成，而不是NOS數(shù)量增加。NOS活性增強的機制尚不清楚，推測可能是黃疸促進NOS酪氨酸磷酸化或者促進底物L(fēng)-精氨酸轉(zhuǎn)運。過多的NO影響線粒體功能，細胞內(nèi)ATP含量下降，影響肝臟能量代謝。加入NOS抑制子NG-甲基-L-精氨酸（L-NMMA）后，避免了細胞內(nèi)ATP含量下降。因此適當(dāng)調(diào)節(jié)NO生成可能有助于改善肝臟能量代謝，減少肝細胞損傷。
2.3.2 促進熱休克蛋白（heat shock protein，HSP70）表達 黃疸導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥和細菌移位，激活包括Kupffer 細胞在內(nèi)的巨噬細胞產(chǎn)生IL-6，這是機體損傷的重要機制。Yuh Fujiwara等［8］發(fā)現(xiàn)，IL-6的產(chǎn)生與HSP70的表達負相關(guān)。因此促進HSP70表達，下調(diào)IL-6的產(chǎn)生可能可以減輕肝細胞損傷。
2.3.3 超氧化物歧化酶（SOD）和 Eglin C（一種彈性蛋白酶抑制子）Yoshiaki Shimizu等［9］ 研究發(fā)現(xiàn)，梗阻性黃疸患者的中性粒細胞被強烈地“預(yù)處理”而具備了損傷內(nèi)皮細胞的能力，在黃疸解除時中性粒細胞激活，黏附到血管內(nèi)皮細胞上并釋放超氧化物和蛋白酶等細胞毒性因子，尤其是超氧陰離子和彈性蛋白酶。這些細胞毒性因子損傷內(nèi)皮細胞，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和血栓調(diào)節(jié)素釋放明顯增加，導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙。給予SOD和 Eglin C，可以顯著減少LDH和血栓調(diào)節(jié)素釋放，后者效果更明顯。兩者可以保護內(nèi)皮細胞。
2.3.4 調(diào)控肝細胞凋亡 膽鹽可誘發(fā)肝細胞凋亡，且隨膽鹽濃度的增加，凋亡的比率明顯增加。應(yīng)用蛋白激酶C（PKC）激動劑可增加膽鹽誘發(fā)肝細胞的凋亡，應(yīng)用PKC拮抗劑可減少膽鹽誘發(fā)肝細胞的凋亡，且以上效應(yīng)均與劑量有一定關(guān)系。說明PKC信號通道參與了膽鹽誘發(fā)肝細胞凋亡的發(fā)生，具有重要的調(diào)控作用。這些研究結(jié)果為臨床治療黃疸繼發(fā)肝損害提供了可能的途徑，即通過選擇特異性的藥物阻滯PKC的作用，減少肝細胞凋亡的發(fā)生，減少肝功能紊亂及肝損害。
機體內(nèi)任何物質(zhì)含量過高，其原因不外乎“來源”過多而“去路”過少。目前治療黃疸多著眼于“去路”上，即如何降低已經(jīng)升高的血清膽紅素，而在“來源”方面卻無考慮。在高膽紅素血癥這種機體調(diào)節(jié)失衡的情況下，能否進行人為干預(yù)，根據(jù)血清膽紅素濃度人為主動地調(diào)控膽紅素的生成，尚有待于研究。
膽紅素作為機體代謝產(chǎn)物，對機體有多方面負面影響，但也不是一無是處［10］。比如膽紅素作為抗氧化劑，可以與谷胱甘肽相提并論。它對以下病理過程有保護作用：補體介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、心肌缺血、肺纖維化、環(huán)孢素致腎損害以及神經(jīng)元缺血性損傷。因此，在研究減退黃疸藥物的同時進行促進膽紅素發(fā)生保護作用方面的研究將會更有意義。
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