已有的研究結果顯示，中國高血壓患者普遍存在高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、低葉酸現(xiàn)象。另外，葉酸代謝過程中的一種關鍵的調(diào)節(jié)酶：亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因的677TT基因型在中國人群中頻率高于其他國家人群，上述因素在血壓增高的同時會大大增加腦卒中發(fā)生的危險。
由于高血壓與高Hcy血癥在腦卒中發(fā)病風險上具有顯著的協(xié)同作用，且我國高血壓患者中有約3/4伴有高Hcy血癥，為了強調(diào)其危害性與普遍性，我國學者提出H型高血壓的概念，即高血壓合并高Hcy血癥（Hcy≥10μmol/L）。
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流行病學
中國是高血壓的高發(fā)國家,與西方國家相比,我國人群體內(nèi)Hcy水平普遍偏高。中國腦卒中一級預防研究(China stroke primary prevention trial,CSPPT)基線數(shù)據(jù)表明，我國H型高血壓患者占中國所有高血壓患者的比例約為80.3%。
一項以中國腦卒中登記處792例H型高血壓缺血性腦卒中患者為研究對象的研究顯示，我國高血壓患者常同時伴有Hcy水平升高。
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病理生理學
（1）同型半胱氨酸(Hcy)是人體必需的蛋氨酸在代謝過程中的中間產(chǎn)物，在正常情況下，人體通過以下兩種途徑來自我調(diào)節(jié)體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝過程，以維持它在體內(nèi)的相對平衡而不產(chǎn)生對人體的傷害：
一種途徑是在維生素B12和葉酸的調(diào)控下，將其再轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸；
另一種途徑是在胱硫醚β-合成酶和維生素B6的幫助下，同型半胱氨酸被分解為無毒的胱硫醚，然后從尿中排出體外達到自身解毒的目的。
（2）如果葉酸和維生素B族攝入不足就可能造成血液同型半胱氨酸(Hcy)的含量增高。高同型半胱氨酸血癥，是動脈粥樣硬化與動脈硬化的獨立危險因素，與外周血管疾病及腦血管疾病、高血壓及高血壓性心臟病、冠狀動脈阻塞及血栓形成的發(fā)生密切相關。
（3）Hcy導致心腦血管病的機制主要包括損害內(nèi)皮細胞、氧化應激反應、改變脂質(zhì)代謝及促進血栓形成等。
（4）有研究表明Hcy水平升高和高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關，高Hcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素1型受體，從而導致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程。
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診斷
（1）所有高血壓患者都應該進行血Hcy的檢測，高Hcy的診斷標準是血Hcy≥10μmol/L。
（2）H型高血壓患者要評估合并的其他危險因素、靶器官損害以及相關的臨床情況并進行危險分層，以制定降壓治療策略。
（3）對于H型高血壓患者而言，另外兩個因素:血清葉酸水平、MTHFR677TT基因型都可以進一步增加腦卒中發(fā)病風險，合并因素越多，危險性越高。
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發(fā)病機制及危害性
①導致心腦血管病的機制
Hcy氧化生成的自由基和過氧化氫促使低密度脂蛋白氧化，增加泡沫細胞形成， 使血管內(nèi)壁增厚, 管腔狹窄;高Hcy引起血小板聚集增加, 血栓素水平增高；同時導致凝血因子Ⅴ和Ⅷ不能清除，使血液產(chǎn)生形成血栓的傾向；同時，Hcy促進血管平滑肌細胞增殖, 使血管內(nèi)皮膠原增加, 血管壁增厚, 血管結構破壞, 最終引發(fā)心腦血管病。
②對動脈粥樣硬化的影響
當葉酸缺乏時, Hcy甲基化生產(chǎn)蛋氨酸受阻，導致亞甲基四氫葉酸還原酶活性降低，Hcy顯著升高。高Hcy直接損傷血管內(nèi)皮細胞，影響平滑肌細胞的遷移和增殖，促進血栓形成、斑塊鈣化及局部巨噬細胞的聚集，導致動脈粥樣硬化。
③對腦血管病的影響
腦卒中的主要危險因素包括高血壓， 高Hcy血癥等。高血壓與高Hcy共存會使腦血管病的風險顯著增加。高血壓、高Hcy及高血脂等因素參與了糖尿病腦血管病變的形成過程。高血壓及2型糖尿病共同的發(fā)病基礎是胰島素抵抗。
④對慢性腎臟病的影響
Hcy是甲硫氨酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物， 當腎功能下降時Hcy排出減少， 導致體內(nèi)含量上升， 而且高Hcy進一步加劇糖尿病患者微量蛋白尿的進展。但隨著腎功能的降低, Hcy會迅速上升, 并在終末期腎病時達到頂峰。
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H型高血壓的治療
1. 一般治療
H型高血壓患者除進行一般的高血壓患者的生活方式干預外，推薦盡可能多地攝入富含葉酸的食物。富含葉酸的食物包括肝、綠葉蔬菜、豆類、柑橘類水果、谷類等。
2. 藥物治療
食物的制備和烹調(diào)會造成葉酸的流失，尤其在煮沸時損失更大，正常膳食攝入很難獲取>0.4mg/d的葉酸。對無心腦血管病的高血壓患者,建議在降壓治療的基礎上聯(lián)合補充葉酸；對有心腦血管病的患者同樣推薦，因為沒有證據(jù)支持補充葉酸有害。
(1)ACEI或ARB+葉酸：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑類藥物與葉酸聯(lián)合使用在降低心腦血管事件上具有協(xié)同作用，可選RAAS系統(tǒng)抑制劑（ACEI或ARB）聯(lián)合葉酸治療。
從治療依從性以及經(jīng)濟效益比出發(fā)對能夠耐受者，可考慮選用含有0.8mg葉酸的固定復方制劑降壓藥物，如馬來酸依那普利葉酸片。其中依那普利（ACEI）可降低血壓，葉酸可降低血漿Hcy水平、升高葉酸水平。
馬來酸依那普利葉酸片通常推薦起始劑量為每日5mg/0.4mg，根據(jù)患者的反應調(diào)整給藥劑量，可逐漸調(diào)至每日10mg/0.8mg。肝腎功能異常患者和老年患者酌情減量或遵醫(yī)囑。
特別提醒：口服馬來酸依那普利葉酸片主要不良反應包括咳嗽，惡心，偶見血管神經(jīng)性水腫，頭痛，踝部水腫，肌肉疼痛等。
(2)其他類型降壓藥+葉酸：不同種類的降壓藥物有不同的強適應癥。單純收縮期高血壓、伴穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化及周圍血管病的高血壓患者，當伴Hcy升高時，應考慮選用鈣離子通道阻滯劑+葉酸。
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H型高血壓臨床診治相關問題
1. 葉酸的劑量與補充的時間
①以往的研究提示，0.8mg/d的葉酸具有最佳的降低Hcy的作用。CSPPT研究顯示含有0.8mg葉酸的固定復方制劑具有預防腦卒中的有效性及安全性。更大劑量的葉酸長期使用，是否可以進一步提高療效沒有證據(jù)，而且其安全性值得關注。
②對于補充的時間，薈萃分析的結果提示補充>3年才可以降低腦卒中風險，而CSPPT患者服用依那普利葉酸片4.5年，顯示出良好的有效性及安全性。
2. 患者的隨訪與血Hcy水平的監(jiān)測
①H型高血壓患者因為高腦卒中風險，應該定期隨訪血壓及Hcy，但沒有證據(jù)支持定期進行Hcy的監(jiān)測可以改善預后。
②由于血Hcy同時受到包括葉酸攝入、C677T基因多態(tài)性等因素的影響，也沒有證據(jù)支持調(diào)整葉酸劑量可以相應地降低血Hcy水平。
3. 含有葉酸的固定復方制劑與聯(lián)合用藥
①有研究支持固定復方要比自由聯(lián)合具有更好的降壓以及Hcy同步下降的作用。
②同時CSPPT研究提供了馬來酸依那普利葉酸片單片固定復方在長達4.5年的治療中減少腦卒中發(fā)生及復合心血管事件降低的循證證據(jù)。
4. MTHFR C677T基因型檢測
MTHFR 677TT基因型是冠心病與腦卒中的獨立危險因素，有條件的單位，應該進行基因型檢測，以幫助對患者進行危險分層。
參考文獻：
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