南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院 陳嬌
重癥行者翻譯組
在吸氣氣體的驅(qū)動(dòng)下霧化療法為機(jī)械通氣患者提供藥物顆粒，支氣管擴(kuò)張劑、類固醇、粘液溶解劑、多粘菌素和氨基糖苷類藥物是主要藥物種類。由于從業(yè)者知識(shí)的缺乏導(dǎo)致對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）患者的霧化、技術(shù)和實(shí)施策略之間存在普遍差異，氣溶膠顆粒作用于呼吸系統(tǒng)的哪個(gè)部位也會(huì)影響霧化效果。
輸送氣溶膠顆粒到氣管支氣管樹是容易的
由于靶器官靠近呼吸機(jī)回路，所以很容易將氣管支氣管擴(kuò)張劑、類固醇和粘液溶解劑向氣管支氣管樹輸送。藥理學(xué)作用是遵循 'on-off '效應(yīng)的，不管霧化器的位置和霧化器的類型預(yù)期的支氣管擴(kuò)張效果都是可以獲得的（斷續(xù)或連續(xù)呼吸，圖1a-f）。吸氣氣流湍流促進(jìn)了支氣管的沉積，且不需要修改呼吸機(jī)的設(shè)置。在高流量鼻導(dǎo)管吸氧過程中，將霧化器放置在加熱加濕器的入口處可以進(jìn)行霧化支氣管擴(kuò)張劑治療。霧化器中僅有不到常規(guī)劑量的5%能夠輸送到肺里。
治療呼吸機(jī)相關(guān)的氣管支氣管炎（VAT）或囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥霧化使用的吸入性抗生素，其原理略有不同。由于霧化多粘菌素和氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，其殺菌效果與輸送劑量成正比。增加對(duì)氣管支氣管樹的霧化輸送量可以通過最大限度地提高單次bolus效果來實(shí)現(xiàn)（圖1c, d）。大多數(shù)VAP是由于氣管插管氣囊周圍持續(xù)微量吸入被污染的口咽部或胃部?jī)?nèi)容物而導(dǎo)致支氣管定植后而形成的?？股仂F化可干擾氣管支氣管細(xì)菌微生物群，也可能會(huì)影響抗生素耐藥性和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
輸送氣溶膠顆粒到受感染的肺實(shí)質(zhì)是很困難的。
霧化抗生素治療VAP是困難的，因?yàn)闅馊苣z顆粒必須通過復(fù)雜的分支氣管網(wǎng)絡(luò)，且其口徑不斷向肺泡空間縮?。▓D1的左邊部分）。吸氣湍流導(dǎo)致的支氣管沉積減少了抗生素對(duì)受感染肺實(shí)質(zhì)的輸送。氨基糖苷和多粘菌素的肺部殺菌效果是濃度依賴性的，因此，限制減少支氣管沉積對(duì)治療效果至關(guān)重要。氣溶膠顆粒的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑應(yīng)保持低于5 μm以穿透到肺實(shí)質(zhì)內(nèi)。通過支氣管肺泡灌洗術(shù)獲得的上皮細(xì)胞襯液的抗生素濃度在很大程度上高估了肺間質(zhì)濃度，因?yàn)槔w維鏡的遠(yuǎn)端被高濃度的支氣管所污染，所以應(yīng)該謹(jǐn)慎闡明此情況。
在連續(xù)霧化的呼氣階段，氣溶膠顆粒積聚在吸氣管中，在下一次吸氣時(shí)，這個(gè) 'bolus'被推進(jìn)呼吸系統(tǒng)（圖1a-d）。優(yōu)化氣溶膠輸送可以通過最大限度地提高 'bolus效應(yīng) '來實(shí)現(xiàn)：使用連續(xù)而非呼吸驅(qū)動(dòng)的霧化，并將霧化器置于靠近呼吸機(jī)的位置（圖1a-d）。限制吸氣湍流的方法是通過在較長(zhǎng)的吸氣時(shí)間內(nèi)提供恒定的吸氣流量實(shí)現(xiàn)，并通過實(shí)施短期鎮(zhèn)靜以避免患者與呼吸機(jī)不協(xié)調(diào)。優(yōu)化呼吸機(jī)設(shè)置的證據(jù)僅限于增加氣溶膠的輸送，對(duì)治療效率的益處報(bào)道尚缺乏
霧化抗生素的臨床應(yīng)用
囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥患者和非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥患者都會(huì)受到慢性支氣管感染的影響，這種感染通常由銅綠假單胞菌引起。霧化吸入環(huán)丙沙星和氨基糖苷類藥物可顯著延遲病情惡化的時(shí)間，并改善非囊性纖維化患者的生活質(zhì)量，由于有可能出現(xiàn)耐藥表型所以絕對(duì)的微生物根除很少能實(shí)現(xiàn)。
多粘菌素和氨基糖苷類藥物在危重病人中以非標(biāo)準(zhǔn)化的方式普遍進(jìn)行霧化治療，耐碳青霉烯的非發(fā)酵性革蘭氏陰性桿菌（GNB）是主要治療目標(biāo)。由于輔助性霧化抗生素的效果不理想，一份歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)的立場(chǎng)文件提出不建議在VAP中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化使用。三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）證實(shí)了這一結(jié)論。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告了作為替代性治療策略吸入性氨基糖苷類/多粘菌素類藥物可使腎臟毒性風(fēng)險(xiǎn)降低。
如何從研究角度解決未滿足的臨床需求
過去的RCTs中的混雜因素和方法上的不足之處不應(yīng)重現(xiàn)：由易感型和XDR GNB混合引起的VAP；選擇多種抗生素治療方案而不是單一治療；選擇呼吸驅(qū)動(dòng)而非連續(xù)霧化；霧化低劑量氨基糖苷/多粘菌素；以及忽視呼吸機(jī)設(shè)置的優(yōu)化。早期VAP應(yīng)優(yōu)先納入，以避免病情進(jìn)展導(dǎo)致實(shí)變限制抗生素的肺部滲透。通過短效丙泊酚鎮(zhèn)靜劑來避免呼吸機(jī)不同步，肌松劑的使用僅限于難治性人機(jī)不同步。
霧化輸送對(duì)吸入氣體提供了部分加濕功能，使用干燥的氣體輸送霧化少于 60分鐘不會(huì)引起明顯的氣管支氣管損傷。需要對(duì)機(jī)械通氣患者進(jìn)行進(jìn)一步研究以闡明不同類型的霧化器和使用或不使用加濕器對(duì)肺部沉積的影響和治療效果。盡管網(wǎng)狀霧化器比噴射式霧化器更受歡迎，但霧化器的類型似乎并不影響藥代動(dòng)力學(xué)。
在替代性策略下進(jìn)行RCTs以治療由XDR GNB引起的VAP是優(yōu)先事項(xiàng)。在XDR GNB引起的VAP患者中，5天多粘菌素替代霧化方案的有效性應(yīng)得到解決和闡明。最后，需要評(píng)估霧化抗生素對(duì)接受體外膜氧合患者的影響。
總之，霧化治療根據(jù)不同的目標(biāo)遵循不同的給藥原則：氣管支氣管樹或肺實(shí)質(zhì)。我們需要認(rèn)識(shí)到，吸氣湍流會(huì)促進(jìn)支氣管沉積從而限制抗生素向受感染的肺實(shí)質(zhì)輸送，優(yōu)化霧化技術(shù)可能是提高治療效率的先決條件。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)新的抗生素或新的給藥方式的批準(zhǔn)是遵循非劣效性試驗(yàn)規(guī)則的。未來的非劣效性RCTs應(yīng)該關(guān)注由XDR GNB引起的VAP患者，并將吸入式多粘菌素與靜脈注射新頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑進(jìn)行比較。未來的優(yōu)勢(shì)RCTs應(yīng)該包括由XDR GNB引起的VAP患者，并比較短程吸入多粘菌素與全身應(yīng)用多粘菌素。如其他地方所報(bào)道的那樣ENAVAP研究網(wǎng)絡(luò)有助于未來RCTs的智能設(shè)計(jì)。
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