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背景

    重癥急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SAP）在臨床上是一個(gè)棘手的疾病，其死亡率高達(dá)39%，主要死因則是繼發(fā)于胰腺及胰周感染引起的膿毒癥和多器官功能衰竭。傳統(tǒng)治療SAP的主要方法之一是讓患者禁食，但是近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明腸道在SAP進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用。一方面，SAP繼發(fā)腸缺血/再灌注損傷所導(dǎo)致的腸黏膜屏障功能衰竭和細(xì)菌移位，是造成患者早期感染的第一步。另一方面，腸上皮需要腸內(nèi)滋養(yǎng)才能維持其結(jié)構(gòu)和功能，從而防止細(xì)菌腸外移位。因此，對(duì)于SAP患者，通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)來(lái)保護(hù)腸黏膜屏障并在早期維持腸道功能顯得尤為重要。與基于完整蛋白的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（Intact-Protein based Enteral Nutrition，IPEN）相比，短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（Short-Peptide based Enteral Nutrition，SPEN）已在臨床上被認(rèn)為因更易被吸收而有效改善危重癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，同時(shí)能使腹瀉、發(fā)熱等癥狀得到一定程度的緩解，那么是否是因?yàn)镾PEN具備維護(hù)腸屏障減少腸菌移位的作用而具有上述療效呢？目前尚無(wú)研究報(bào)道。

圖1：SPEN能夠減少SAP后腸道細(xì)菌腸外移位 

(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, N.S.,無(wú)顯著性差異)

通過(guò)生物熒光標(biāo)記的檸檬酸桿菌示蹤技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)SPEN可以有效減少SAP后的腸道細(xì)菌向腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈血、肝臟和脾臟的腸外細(xì)菌移位，表明SPEN在緩解腸源性感染方面起著重要作用。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SPEN可顯著減輕SAP對(duì)腸道的“打擊”所造成的腸上皮電阻（Transepithelial Electrical Resistance，TEER）下降、腸道通透性增加、緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)的下降以及腸黏液層剝落和杯狀細(xì)胞激活等機(jī)械屏障的損傷。

圖2：SPEN能夠緩解SAP后腸黏膜ZO-1表達(dá)的下降和腸道黏液層的破壞

此外，對(duì)腸道局部免疫狀態(tài)的分析顯示，SAP后腸道局部的趨化因子如CCR6、CCL20表達(dá)增加，誘導(dǎo)了腸黏膜固有層可極化局部免疫反應(yīng)的CD11c⁺樹突狀細(xì)胞的聚集，而SPEN可有效減輕上述過(guò)程。雖然SPEN對(duì)SAP所造成的系統(tǒng)炎癥因子如TNFα、IL-1β、IL-6的調(diào)節(jié)有限，但是通過(guò)對(duì)血液CD4⁺、CD8⁺、Th1、Th2、Treg細(xì)胞的流式分析，則揭示了SPEN可有效緩解SAP導(dǎo)致的系統(tǒng)免疫抑制。在對(duì)腸道肌層血流（Blood Flow in the Intestinal Lamina Muscularis，BFI）的檢測(cè)中研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SPEN可改善SAP導(dǎo)致的腸黏膜微循環(huán)缺血，同時(shí)，微血管結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子hif-1α、促血管生成因子angpt-1、angpt-2和vegf-β等表達(dá)的檢測(cè)也證實(shí)了SPEN具有改善腸道血供及低氧狀態(tài)的作用。

圖3：SPEN能夠明顯改善SAP導(dǎo)致的腸道黏膜微循環(huán)障礙

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)揭示了SPEN可通過(guò)改善SAP“打擊”腸道所導(dǎo)致的腸道微循環(huán)障礙、腸黏膜機(jī)械屏障損傷、腸黏膜局部免疫失衡和系統(tǒng)免疫抑制，最終減少腸道菌群的腸外移位，表明SPEN因具備了對(duì)腸屏障功能的保護(hù)作用，從而阻止了胰腺單一器官的炎癥進(jìn)展為腸源性感染、膿毒癥甚至免疫抑制和多器官功能衰竭的進(jìn)程。SPEN沒(méi)有足夠的能力改善胰腺局部和系統(tǒng)性炎癥的情況（如胰腺的病理?yè)p傷、血清中淀粉酶增加和持續(xù)的TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎介質(zhì)），但是它減少了CCR6、CCL20趨化因子的表達(dá)、緩解腸黏膜CD11c⁺樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)、改善腸道局部免疫抑制，從而維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。另一方面，SAP后腸道肌層出現(xiàn)了以血流量減少和血管密度降低為表現(xiàn)的微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腸道的病理形態(tài)學(xué)及屏障功能受損。由此腸道對(duì)病原菌的防御能力減弱，最終促使細(xì)菌向腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈血、肝臟、脾臟等腸外器官移位。SPEN則可有效改善腸道微循環(huán)及低氧狀態(tài)，從而阻止上述腸屏障破壞所導(dǎo)致的惡性循環(huán)。

    總之，短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（SPEN）一方面可有效提供SAP患者的營(yíng)養(yǎng)需求，另一方面在改善腸黏膜微循環(huán)血供、維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)局部和全身免疫狀態(tài)等方面具有重要的作用，最終有助于緩解SAP后腸道細(xì)菌移位和腸源性感染。目前仍然需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)SPEN作用于腸屏障的確切的分子機(jī)制，同時(shí)開展相關(guān)的臨床前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，盡早將本研究的初步成果轉(zhuǎn)化為具有確切療效的臨床干預(yù)技術(shù)。