在混合型高脂血癥中，各成分均在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著不同的作用。
LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）：是致病性危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈粥樣硬化的“元兇”；
TG（甘油三酯）：是條件性危險(xiǎn)因素，是“幫兇”；
HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）：下降是大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)重要危險(xiǎn)因素之一。
求源
主要血脂成分的心血管危害
混合型高脂血癥包括總膽固醇（TC≥5.7 mmol／L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、小而密低密度脂蛋白膽固醇（sdLDL-C）升高，甘油三酯（TG≥1.7 mmol/L）升高，以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C：女性<1.30mmol/L，男性<1.04mmol／L）下降。
LDL-C：動(dòng)脈粥樣硬化的致病性危險(xiǎn)因素
大量證據(jù)證實(shí)，LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的致病性危險(xiǎn)因素。研究表明，LDL-C每降低1.0 mmol／L，主要心血管事件降低28％，冠脈死亡或非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)下降26％，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降31％，全因死亡率下降10％。另一方面，強(qiáng)化他汀治療較非強(qiáng)化他汀治療進(jìn)一步降低LDL-C 0.51 mmol／L／年，能在常規(guī)他汀治療基礎(chǔ)上再降低主要心血管事件15％，冠脈死亡或非致死性心梗13％，缺血性卒中16％。但研究也發(fā)現(xiàn)，即使強(qiáng)化他汀治療，亦不能消除剩留的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。TNT研究顯示，應(yīng)用阿托伐他汀80mg／d 強(qiáng)化降脂治療后，LDL-C從2.6 mmol／L降至＜2.1 mmol／L，主要心血管風(fēng)險(xiǎn)降低22％，但是剩留風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)78％。
由此提示，除了TC、LDL-C外，還有其他危險(xiǎn)因素參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展；只有綜合干預(yù)，才能更大程度降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。
TG：致動(dòng)脈粥樣硬化的條件性危險(xiǎn)因素
PROVE IT-TIMI 22研究證實(shí)，盡管應(yīng)用高劑量他汀類藥物使LDL-C＜1.8mmol／L、TG≥2.3mmol／L 患者的死亡、心肌梗死、急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較TG＜2.3 mmol／L者增高了56％。TG升高與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，一個(gè)包含29項(xiàng)研究的meta分析表明，在26萬(wàn)例患者中可以看到高TG組的冠心病風(fēng)險(xiǎn)較低TG組升高72％，且發(fā)現(xiàn)高TG除了與大血管并發(fā)癥相關(guān)外，還增高糖尿病患者微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及周圍神經(jīng)病變。上述證據(jù)強(qiáng)烈提示高TG可能是致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TG每升高1mmol／L，男性和女性冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)分別升高12％和37％。但也有研究發(fā)現(xiàn)，校正了LDL-C、HDL-C后，TG水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)不再有顯著相關(guān)。目前研究認(rèn)為，餐后TG比空腹TG與心腦血管病之間的關(guān)系可能更密切，餐后TG越高，心腦血管事件的發(fā)生率也隨之升高。
餐后TG如何參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，目前認(rèn)為有3個(gè)主要途徑。
第一，直接途徑：富含TG的脂蛋白殘粒可直接致動(dòng)脈粥樣硬化。食物吸收入血后TG主要存在于乳糜微粒中，乳糜微粒在脂蛋白脂酶（LPL）水解酶的作用下分解成脂肪酸和乳糜微粒殘粒。TG另一種主要存儲(chǔ)顆粒極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）在LPL的作用下變成VLDL殘粒和中密度脂蛋白膽固醇（IDL），而乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒以及IDL都可以進(jìn)入血管壁被巨噬細(xì)胸所吞噬直接導(dǎo)致血管壁粥樣硬化。
第二，間接途徑：內(nèi)體對(duì)TG的代謝主要在肝臟，高TG導(dǎo)致VIDL的生成增多．VLDL與HDL和LDL交換TG和膽固醇。富含TG的HDL-C和LDL-C在肝臟甘油三酯脂肪酶代謝下，HDL-C及LDL-C顆粒變小，導(dǎo)致sdHDL和sdLDL生成增加。sdHDL在腎臟排除，導(dǎo)致血掖中HDL水平下降，而sdLDL是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的最主要的因素之—。
第三，糖尿病患者代謝產(chǎn)物丙酮醛可修飾LDL形成小而致密的LDL（MGmin-LDL）。這種LDL與血管壁結(jié)合力更高，致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)。但是目前貝特類藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，貝特類不論是單用還是聯(lián)合他汀治療，對(duì)心血管終點(diǎn)事件影響不一致，只有TG≥2.3mmol／L、HDL-C ＜1.04 mmol／L的亞組患者，可以顯著降低這些患者的大血管病變風(fēng)險(xiǎn)。
HDL-C：改善大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要
TNT研究顯示，低LDL-C患者中，在HDL-C最高組心血管事件發(fā)生率比HDL-C最低組減少39％。研究發(fā)現(xiàn)，血清HDL-C每增加0.4mmol／L，則冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低2%～3％。HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化主要通過“膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)”機(jī)制，這種逆轉(zhuǎn)運(yùn)使動(dòng)脈粥樣斑塊周圍細(xì)胞中（如巨噬細(xì)胞）的膽固醇被運(yùn)送到肝臟，進(jìn)而被排泄。此外HDL還具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附蛋白VCAM-I的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞促炎因子的產(chǎn)生，抗氧化能力。但是ILLUMINATE研究顯示，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑Torcetrapib雖然使HDL-C升高50％～72.1％，卻未能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，血壓和總死亡率呈劑量依賴性增高。此外另外兩種升HDL藥物Dalcetrapib、Anacetrapib雖已被證明是安全的，但能否改善心血管預(yù)后還有待進(jìn)一步證實(shí)。
指南
全方位防治需點(diǎn)面結(jié)
根據(jù)各國(guó)血脂指南推薦，對(duì)混合型高脂血癥的治療策略可簡(jiǎn)化為“3W1H”。
WHO（哪些人需要聯(lián)合調(diào)脂）：心血管高?；颊咴谒≈委熓?span lang="EN-US">HDL-C達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上，當(dāng)TG≥23mmol／L時(shí)可考慮聯(lián)合調(diào)脂。
WHICH（哪種聯(lián)合方案）：可選用他汀類+貝特類或他汀類+煙酸。
WHAT（什么是治療目標(biāo)）：LDL-C ＜ 1.8mmol／L 和 非HDL-C ＜ 2.6 mmol／L。
HOW（如何使用）：在具體用藥方式可考慮他汀(qn)+貝特(qd)聯(lián)合使用。當(dāng)然聯(lián)合治療方案中藥物劑量不宜太大，應(yīng)排除他汀或貝特類藥物應(yīng)用禁忌患者，嚴(yán)密觀察肝、腎功能及肌肉副作用。
重視LDL-C之外，臨床醫(yī)生還應(yīng)關(guān)注TG升高和HDL-C降低所致的心血管殘留風(fēng)險(xiǎn)?；旌闲透咧Y患者通過聯(lián)合調(diào)脂治療能夠獲得更多的大血管與微血管獲益。當(dāng)LDL-C達(dá)標(biāo)而TG增高(≥2.3mmol／L)時(shí)，建議他汀聯(lián)合貝特或者煙酸，并強(qiáng)調(diào)非HDL-C達(dá)標(biāo)為次選目標(biāo)。
對(duì)策
聯(lián)合調(diào)脂 大血管與微血管同獲益
目前臨床應(yīng)用的調(diào)脂藥物 脂肪酸、他汀類、膽固醇吸收包括貝特類藥物、煙酸、ω-3 抑制劑(表)
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