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      阿茲海默癥（AD），就是我們常說的老年癡呆癥，是一種典型的神經(jīng)退行性疾病。它是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。考慮到阿茲海默癥群體的社會(huì)問題，故而阿茲海默癥的病理研究與藥物治療一直是學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。在這里我們將簡單回顧阿茲海默癥的研究歷史與當(dāng)代科學(xué)進(jìn)展。

1901年，德國法蘭克福有一位名叫奧古斯特·登特（Auguste Deter）的女性，她無緣由地猜忌自己的丈夫，慢慢地開始出現(xiàn)記憶障礙，分不清方向，記不住回家的路，并胡言亂語起來。該病人由愛洛斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）收治。阿爾茲海默詳細(xì)地記錄了對(duì)她的第一次問診。由此奧古斯特成為了第一個(gè)被詳細(xì)記載的阿爾茲海默病人。

      以下是阿爾茲海默與奧古斯特的問診對(duì)話：

"What is your name?“

"Auguste.“

"Family name?“

　"Auguste.“

"What is your husband's name?“ - she hesitates, finally answers:

　"I believe ... Auguste.“

"Your husband?“

"Oh, so!“

　"How old are you?“

"Fifty-one.“

"Where do you live?“

"Oh, you have been to our place“

"Are you married?“

"Oh, I am so confused.“

"Where are you right now?“

"Here and everywhere, here and now, you must not think badly of me.“

"Where are you at the moment?“

"We will live there.“

"Where is your bed?“

"Where should it be?“

　　Around midday, Frau Auguste D. ate pork and cauliflower.

"What are you eating?“

　　"Spinach.“ (She was chewing meat.)

　　"What are you eating now?“

　　"First I eat potatoes and then horseradish.“

　　"Write a '5'."

　　She writes: "A woman"

　　"Write an '8'."

She writes: "Auguste" (While she is writing she repeatedly says, "I have lost myself, so to say.")[2]

      阿爾茲海默從事神經(jīng)病學(xué)的研究，對(duì)奧古斯特的病情十分關(guān)注。奧古斯特因病情惡化1906年死亡后，阿爾茲海默對(duì)其進(jìn)行腦部尸檢，他注意到奧古斯特的腦體積縮小、重量減輕，腦溝加深、變寬，腦皮質(zhì)萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮。而后，他又進(jìn)行了組織病理學(xué)研究——用顯微鏡觀察經(jīng)銀染色的腦皮質(zhì)切片——銀染色法可以使神經(jīng)纖維清楚顯示。他觀察到了神經(jīng)纖維的不同階段的顯著病理改變:早期病變的神經(jīng)細(xì)胞，部分神經(jīng)纖維呈現(xiàn)正常的樣子，而另一部分神經(jīng)纖維異常增厚且僵硬；到了進(jìn)展期，神經(jīng)纖維逐漸靠近，形成粗壯的神經(jīng)束，且逐漸向神經(jīng)細(xì)胞胞體進(jìn)展；終末期，神經(jīng)細(xì)胞的胞體和細(xì)胞核瓦解，只有糾纏的神經(jīng)束提示著這里曾經(jīng)有過一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。而大約有1/4到1/3的腦神經(jīng)細(xì)胞，有上述的病理改變。同時(shí)，阿爾茲海默觀察到，幾乎整個(gè)大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞都含有一些細(xì)小的粟粒狀顆粒，里面有著特殊物質(zhì)沉積。這便是后來被命名的“淀粉樣斑塊”。

      1906年，阿爾茲海默在一次科學(xué)會(huì)議上報(bào)告了奧古斯特的病例，并展示了他的觀察結(jié)果，這是研究者對(duì)老年癡呆新亞型的首次描述。

      1930年，Divry用剛果紅對(duì)AD病人腦中的損害區(qū)域進(jìn)行染色，成功地使沉積在細(xì)胞外的老年斑著色，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)老年斑的主要成分是一種嗜剛果紅的淀粉樣蛋白[3]。繼Divery后，科學(xué)家致力于破解該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和形成原因[3]。1984年Glenner等分別成功地完成了對(duì)這種蛋白的分離和測(cè)序工作，發(fā)現(xiàn)此蛋白是由39～43個(gè)氨基酸殘基組成，因其具有一個(gè)β片層的二級(jí)結(jié)構(gòu)，遂命名為β淀粉樣蛋白，簡稱Aβ。

      在以后的研究中Aβ淀粉樣蛋白的假說逐步完善，其形成機(jī)理也被陸續(xù)闡明。這種神經(jīng)毒性物質(zhì)主要由APP（一種在細(xì)胞廣泛表達(dá)的跨膜蛋白）在突觸前段的累積導(dǎo)致[4]，APP的裂解形成可溶性寡聚物的聚集從而形成老年斑[5]。這種淀粉樣沉積也被確立為阿爾茲海默癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

      1986 AD的另一病理標(biāo)志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn)。阿爾茲海默癥的病理假說得到進(jìn)一步完善。

      隨著人類對(duì)基因的深入研究，1987 Aβ前體蛋白APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)基因被發(fā)現(xiàn)定位于21號(hào)染色體。而神經(jīng)退行性疾病中tau蛋白的異樣沉積的基因缺陷也在2017年得到了系統(tǒng)性闡述[4,6]。

他克林是1993年第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)上市的AD治療藥物，為非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進(jìn)Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對(duì)肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用[7]。

      多奈哌齊由日本衛(wèi)材制藥株式會(huì)社研發(fā)，并與輝瑞合作進(jìn)行全球市場(chǎng)的開發(fā)。1996年11月獲得美國FDA的特許批準(zhǔn)用于臨床，商品名為“Aricept”。1997年首先在美國上市，隨后在全球50多個(gè)國家地區(qū)上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍品種。

      1999年Schenk等用Aβ1-42分子為多肽疫苗免疫PDAPP轉(zhuǎn)基因小鼠，經(jīng)過治療，幼年小鼠腦組織沒有產(chǎn)生Aβ沉積、神經(jīng)細(xì)胞萎縮等AD的典型病變。已經(jīng)發(fā)病的老齡鼠，治療后病變明顯減輕。

      隨后相繼問世的膽堿酯酶抑制劑為主要成分的利斯的明（艾斯能）和加蘭他敏獲FDA批準(zhǔn)。

      目前有五種藥物獲得FDA批準(zhǔn)，并被用作AD的療法。它們是多佩齊爾， 利斯的明， 加蘭他明， 梅曼汀和南扎里奇? （多佩齊爾和延長釋放梅曼汀的組合）。這些藥物不能阻止疾病的進(jìn)展或改變其最終結(jié)果。然而，它們被用來減輕AD的一些主要癥狀，卻無法改變阿茲海默癥的疾病進(jìn)展。而目前的藥物研究則將目光放在了阿茲海默癥發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵步驟。比如，通過免疫療法特異性結(jié)合Aβ蛋白或者減少APP在神經(jīng)元之間的沉積來消除神經(jīng)毒素對(duì)神經(jīng)元的損害?；蛘哚槍?duì)tau蛋白活性進(jìn)去磷酸化亦或是抑制tau蛋白磷酸化來盡可能避免神經(jīng)纖維糾結(jié)。如今針對(duì)tau蛋白的研究也被應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病的研究。[8]

參考文獻(xiàn)：

[1]S.K. Sonkusare, C.L. Kaul, P. Ramarao Dementia of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders - Memantine, a new hope Pharmacol. Res., 51 (2005), pp. 1-17

[2]追尋阿爾茲海默博士足跡：http://blog.sciencenet.cn/blog-393255-602560.html

[3]S.G. Snowden, A.A. Ebshiana, A. Hye, O. Pletnikova, R. O’Brien, A. Yang, J. Troncoso, C.             

Neurotransmitter imbalance in the brain and Alzheimer’s disease pathology Alzheimers Dis., 72 (2019), pp. 35-43

[4]M.P. Mattson Pathways towards and away from Alzheimer’s disease Nature, 430 (2004), pp. 631-639

[5]J. Wang, B.J. Gu, C.L. Masters, Y.J. Wang A systemic view of Alzheimer disease - insights from amyloid-β metabolism beyond the brain Nat. Rev. Neurol., 13 (2017), pp. 612-623

[6]C. Pereira, P. Agostinho, P.I. Moreira, S.M. Cardoso, C.R. Oliveira Alzheimer’s disease-associated neurotoxic mechanisms and neuroprotective strategies Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 4 (2005), pp. 383-403

[7]J. Godyń, J. Jończyk, D. Panek, B. Malawska Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease in clinical trials Pharmacol. Reports., 68 (2016), pp. 127-138

[8]A.A.D.T.AbeysingheabR.D.U.S.DeshapriyaacC.Udawattea      Alzheimer's disease; a review of the pathophysiological basis and therapeutic interventions

成真：南京醫(yī)科大學(xué)2019級(jí)本碩博班

本文為《醫(yī)學(xué)史》課程作業(yè)