一項臨床研究應該有主要結(jié)局，通常還有次要結(jié)局。如果預先設定的次要結(jié)局指標也提示獲益，可支持該項臨床試驗的積極結(jié)果。相反地，如果沒有提示獲益，勢必會降低研究結(jié)果的可信性。
新英格蘭醫(yī)學雜志刊出的一篇綜述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者認為當臨床試驗的主要結(jié)局陽性時，還應當考慮11個問題。（表1）
表1. 主要結(jié)局陽性時應當考慮的問題
今天，我們探討一下“次要結(jié)局是否支持研究結(jié)論？”。
主要結(jié)局(Primary Outcome)是一項研究主要欲達到的目標或回答的問題。比如藥物臨床試驗中，主要結(jié)局可以是降低病死率，提高遠期生存率、減少重要的心血管事件或改善生活質(zhì)量等。通常情況下，主要結(jié)局指標只有1個，有時也會選擇不同維度、相關(guān)性較低的多個指標作為主要結(jié)局指標。
不同于主要結(jié)局，次要結(jié)局(Secondary Outcome)可以為治療的效果提供額外的證據(jù)，但是次要結(jié)局的分析結(jié)果只能被認為是支持性或探索性的結(jié)果。次要結(jié)局指標可以是多個，但次要結(jié)局指標也不宜過多，以達到試驗目的即可。
舉個例子，在一項評價麻疹疫苗的臨床試驗中，將麻疹發(fā)病率定為主要結(jié)局指標，而將麻疹抗體陽轉(zhuǎn)率和平均抗體滴度定為次要結(jié)局指標。
新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表的一項3期藥物臨床試驗——SAINT-I[2]，探討了某新藥（代號NXY-059）是否可以改善急性缺血性卒中患者的預后，研究者使用改良Rankin量表評分作為主要結(jié)局指標。對1699例患者的數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，NXY-059較安慰劑顯著改善了患者Rankin量表評分的總體分布（OR=1.20, 95%CI: 1.01-1.42, P<0.05）（圖1），但是并未觀察到NXY-059改善了次要結(jié)局——神經(jīng)功能（NIHSS評分和Barthel指數(shù)）。
盡管該項研究主要結(jié)局指標出現(xiàn)了“積極結(jié)果”，但是次要結(jié)局指標證據(jù)的缺乏降低了對該研究結(jié)果的可信性，而這種質(zhì)疑在后續(xù)的SAINT-Ⅱ臨床試驗中進一步得到了印證。
SAINT-Ⅱ[3]擴大了研究人群（3306人），采用和SAINT- I相同的試驗設計，然而并沒有發(fā)現(xiàn)NXY-059能夠改善急性缺血性卒中患者的預后（圖1），同樣沒有觀察到次要結(jié)局的獲益。
圖1. 主要結(jié)局指標比較
新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了一項有關(guān)恩格列凈(Empagliflozin)上市后的心血管安全性試驗(EMPA-REG OUTCOME)[4]，該研究在全球42個國家納入超過7000名心血管事件風險較高的2型糖尿病患者，主要結(jié)局指標為復合終點，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中。
結(jié)果顯示，治療心血管事件風險較高的2型糖尿病患者時，在標準治療方案基礎上追加恩格列凈可降低主要結(jié)局發(fā)生風險14% (P=0.04)。其中在降低非致死性心梗、非致死性腦卒中發(fā)生風險方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但恩格列凈降低了38%的心血管死亡(P<0.001)，并減少了32%的全死因死亡（P<0.001）及35%的因心衰引起的住院( P=0.002)。（表1）
表1 心血管主要結(jié)局和次要結(jié)局
*例/1000人年
#主要結(jié)局包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性腦卒中
因此，盡管該研究的主要結(jié)局指標顯示出積極作用，但是恩格列凈的重要療效卻是在次要結(jié)局指標中觀察到的。
次要結(jié)局并不“次要”，能夠正確看待次要結(jié)局，將更有助于我們更加全面客觀地探索和評價藥物的臨床價值。
參考文獻
1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.
2. N Engl J Med. 2006;354:588-600.
3. N Engl J Med 2007;357:562-71.
4. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
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