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在平時(shí)的生活中，我們很多人都會(huì)遇到乳糖不耐受的情況——喝牛奶會(huì)鬧肚子。其實(shí)，這是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)乳糖水解酶（LCT）的基因表達(dá)在斷奶之后就被關(guān)閉了，無(wú)法降解乳糖。然而在一些歐洲人群中，他們的乳糖水解酶被選擇性地保留下來(lái)以抵抗食物不足引起的饑餓，具有永久表達(dá)的特征（LP）。

作者之前的GWAS分析發(fā)現(xiàn)，具有LP位點(diǎn)單倍型可能會(huì)與成年后的一些代謝功能異常相關(guān)，表現(xiàn)為肥胖和二型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)。另外，還發(fā)現(xiàn)表達(dá) miR-128-1的基因定位于距離乳糖水解酶SNP200kb的染色體核心位點(diǎn)。這篇文章就是為了探究miR-128-1是否與LCT基因所在的染色體決定的代謝疾病和正向選擇相關(guān)，以及其中的分子機(jī)制。

研究?jī)?nèi)容

1. GWAS分析表明多個(gè)物種的2q21.3染色體位點(diǎn)包含若干個(gè)選擇信號(hào)

首先作者用GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)分析）試圖找到miR-128-1在進(jìn)化上的正選擇性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同物種（牛、犬科）中的2q21.3染色體上均有相似的等位基因，這一基因均與哺乳動(dòng)物的體重快速增長(zhǎng)相關(guān)。

2. 正選擇的基因單倍型與染色質(zhì)可及性和位點(diǎn)的表達(dá)模式相關(guān)

通過(guò)進(jìn)一步的分析（GWAS、eQTL等），用了各種數(shù)據(jù)庫(kù)（GDSC、CCLE、METSIM、FINEMAP等），發(fā)現(xiàn)2q21.3染色體的多態(tài)性正選擇位點(diǎn)（LCT周圍）造成染色體可及性（也就是蛋白結(jié)合的難易程度）的改變，導(dǎo)致miR-128-1以及共表達(dá)基因的高表達(dá)，這些基因又與血液、脂肪細(xì)胞中的膽固醇、脂蛋白-膽固醇、葡萄糖醇的代謝相關(guān)。

3. 抑制miR-128-1提高能量的消耗，防止飲食引發(fā)的肥胖

microRNA的受調(diào)控模式搞清楚了，接下來(lái)就要看看它在代謝中的功能是什么。作者用了比較常規(guī)的反義核苷酸技術(shù)，將anti-miR寡核苷酸注射到飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型（DIO）中。大約4個(gè)月之后（周期也真的長(zhǎng)），與對(duì)照組相比，小鼠的體重明顯下降，脂肪細(xì)胞肥大、炎癥、脂肪肝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)都得到改善，能量消耗增加。miR-128-1靶標(biāo)的代謝相關(guān)基因表達(dá)顯著上升。

4. miR-128-1是調(diào)控葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的關(guān)鍵因子

肥胖和肌肉及肝臟的白色脂肪過(guò)度堆積通常與胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，也是二型糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。因此作者又檢測(cè)了miR-128-1抑制小鼠的葡萄糖代謝情況和胰島素敏感性。結(jié)果表明，隨著miR-128-1抑制小鼠體重和體脂的下降，肌肉的葡萄糖吸收水平和胰島素敏感性都顯著提高，小鼠的葡萄糖調(diào)控能力大大改善。這些指標(biāo)在瘦素缺乏的肥胖小鼠模型（ob/ob）中也獲得了一致的結(jié)果。

5. miR-128-1敲除小鼠具有更強(qiáng)的能量消耗和葡萄糖代謝能力

為了證明miR-128-1在DIO小鼠模型中節(jié)省能量的作用，作者在DIO小鼠中敲除miR-128-1。敲除小鼠確實(shí)展現(xiàn)出更低的體重和體脂率，更高的能量消耗能力和葡萄糖代謝能力，與miR-128-1抑制小鼠的表現(xiàn)一致。

6. miR-128-1調(diào)控白色脂肪細(xì)胞的分化和功能

做完了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，就要在體外細(xì)胞內(nèi)研究一下具體的調(diào)控機(jī)制。在白色脂肪前體細(xì)胞中分別表達(dá)和敲減miR-128-1，脂肪細(xì)胞分化分別降低和提高。細(xì)胞分泌的脂連蛋白和瘦素，以及miR-128-1的靶基因，包括靶基因調(diào)控的通路均有預(yù)期的顯著變化。

7. miR-128-1抑制棕色脂肪細(xì)胞生成和能量消耗

大家都知道相比于白色脂肪的堆積降低細(xì)胞對(duì)葡萄糖的耐受性，棕色脂肪能夠提高細(xì)胞的代謝。為了探究miR-128-1是否對(duì)棕色脂肪細(xì)胞也有調(diào)控作用，作者在初級(jí)棕色脂肪細(xì)胞中過(guò)表達(dá)/敲減/敲除miR-128-1。無(wú)論是敲除還是敲減microRNA，棕色脂肪細(xì)胞的分化、細(xì)胞呼吸作用、能量消耗均顯著加快，代謝通路相關(guān)的靶基因表達(dá)量顯著提升。

總結(jié)

這篇文章的思路還是很經(jīng)典“三段式”：大數(shù)據(jù)分析-體內(nèi)功能驗(yàn)證-體外細(xì)胞機(jī)制驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)部分比較常規(guī)，除了工作量大以外，還做了基因敲除小鼠（不得不說(shuō)現(xiàn)在的頂刊研究都很費(fèi)錢）。

本文的最大亮點(diǎn)還是在最開(kāi)始的GWAS分析，以及SNP位點(diǎn)與代謝疾病相關(guān)性的推理，個(gè)人認(rèn)為是本文最精彩的部分?？此坪翢o(wú)關(guān)聯(lián)的乳糖水解酶基因位點(diǎn)和調(diào)控代謝的microRNA，通過(guò)染色體結(jié)構(gòu)的變化來(lái)解釋不同單倍型體內(nèi)基因表達(dá)量的差異，這個(gè)十分亮眼的創(chuàng)新點(diǎn)背后，其實(shí)是大量的數(shù)據(jù)分析工作和反復(fù)驗(yàn)證。

所以，一個(gè)文章的創(chuàng)新性和重要性，很大程度上是由數(shù)據(jù)挖掘和生物信息學(xué)分析決定的，但更為重要的是研究者對(duì)于數(shù)據(jù)結(jié)果和現(xiàn)象的敏銳觀察力和足夠細(xì)致的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能力。大家學(xué)到了嗎？