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CheckMate-227 Part1研究是一項多中心、開放、隨機Ⅲ期試驗，對比含鉑雙藥化療與nivolumab或nivolumab + ipilimumab在未接受治療的EGFR/ALK突變陰性的晚期或復發(fā)性NSCLC患者中的療效和安全性。研究根據(jù)PD-L1表達進行分組：①對于PD-L1≥1%的患者（1189例），隨機分為三組：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）組、化療組、NIVO單藥（240mg Q2W）組。②對于PD-L1＜1%的患者（550例），隨機分為三組：NIVO+IPI組、化療組、NIVO（360 mg Q3W）+化療組。

OS（總體生存）結果在2019ESMO上正式公布，①在PD-L1≥1%的患者中，NIVO+IPI組對比化療組的中位OS分別為17.1個月 vs 14.9個月（HR=0.79，95%CI:0.65～0.96，P=0.007），達到了主要研究終點，下調了21%的死亡風險；②PD-L1＜1%的患者中，NIVO+IPI組對比化療組的中位OS分別為17.2個月 vs 12.2個月（HR=0.62，95%CI:0.48～0.78）。

今年ASCO公布了227研究3年OS隨訪結果：

1、PD-L1≥1%患者組，1/3患者活過3年，比傳統(tǒng)化療降低21%死亡風險

①在中位隨訪43.1個月時間里，PD-L1≥1%的患者仍能從雙免疫治療中延續(xù)OS獲益（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），各組3年OS率為33%（NIVO + IPI）、29%（NIVO）和22%（化療）。雙免相比化療，降低了21%的死亡風險！

②3年節(jié)點，PD-L1≥1%的患者中，雙免聯(lián)合組有18%的患者仍處于無疾病進展狀態(tài)，NIVO組為12%，化療組僅為4%。維持3年PFS能力上，雙免組是化療的4.5倍！

③3年節(jié)點， NIVO+IPI組中確認有療效的患者，其中38%在3年后仍有療效，NIVO組32%，化療組4%。雙免療效持續(xù)能力強勁。

2、PD-L1＜1%患者組，數(shù)據(jù)顯示獲益更多，讓PD-L1陰性患者看到脫離化療希望

①在中位隨訪43.1個月時間里，相比化療，PD-L1＜1%的患者從雙免疫治療中OS獲益度更大，HR 0.64 （95% CI, 0.51~0.81），3年OS率為34%（NIVO + IPI），20%（NIVO+化療）和15%（化療），雙向倍增！下調了36%的死亡風險！

②3年節(jié)點，三組中無疾病進展的患者分別為13%，8%和2%；維持3年PFS能力上，雙免組是化療的6.5倍！

③3年節(jié)點，三組中確認有療效的患者3年后仍有療效的比例，分別為34%，15%和0%。優(yōu)勢顯著，不輸PD-L1陽性患者組。

安全性上，隨訪時間的延長，未觀察到新的不良反應。雙免組的治療相關不良反應總發(fā)生率上，雙免組為77%，化療組為82%；3~4級治療相關不良反應，雙免組為33%，化療組為36%。伊匹木單抗的劑量下調確保了雙免的安全性。

• 227研究在繼2018 ASCO大會后，作為一個隨訪數(shù)據(jù)，今年再次獲得口頭報告的機會，這是較為罕見的，證明了全球對于該研究的高度關注。究其原因，可能是由于目前驅動基因陰性的晚期肺癌患者的治療，絕大程度上依然要依賴于化療，我們需要看到患者朋友對“無化療”的極大渴求，而這也是我們目前國內研究設計所缺乏的。227研究雙免聯(lián)合方案的結果就為這部分患者帶來了無化療治療的希望，這無疑是肺癌治療史上的一大突破！
• 從研究結果上，我們欣喜地看到無論患者PD-L1表達情況如何，鱗癌還是非鱗癌，雙免聯(lián)合治療都為患者贏得了33%左右的3年生存率，換句話說有1/3驅動基因陰性的病人，通過雙免療法活過了三年。而在這之前，即使加上抗血管生成劑，這部分患者的3年生存率也大概只有20%左右，因此227研究的成功，將會提高晚期非小細胞肺患者的整體生存率！
• 由于227研究當時未將PD-L1＜1%患者的OS納入主要研究終點，F(xiàn)DA基于227研究僅批準了PD-L1≥1%患者的一線使用適應證。但是我們從數(shù)據(jù)中可以清晰地看到，PD-L1陰性的患者人群依然能從雙免中獲益，且獲益幅度更大，使PD-L1陰性患者 “無化療”的希望觸手可及！

• 而安全性上，雙免聯(lián)合方案在伊匹木單抗上降低了用量，拉長了使用間歇期，整體不良反應與化療組相當，且不良反應譜集中于皮膚反應、內分泌腺體炎癥及胃腸道癥狀為主，與化療的骨髓抑制等AE截然不同，為肺癌患者提供了安全長效的無化療方案！

Checkmate-9LA研究是一項多中心、開放、隨機Ⅲ期試驗，對比含鉑雙藥化療與NIVO + IPI+2周期化療在未接受治療的EGFR/ALK突變陰性的晚期或復發(fā)性NSCLC患者中的療效和安全性。以OS為主要研究終點。

研究結果顯示：

1、O+Y+2周期化療組OS獲益顯著，1年OS率63%！

兩組患者基線特征均衡，中期分析（至少隨訪8.1個月）顯示，相比單純化療，O+Y+2周期化療組能夠顯著延長患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡風險。同時也可以觀察到PFS和ORR的明顯獲益！繼續(xù)延長隨訪時間（至少12.7個月）顯示：與單用化療相比，聯(lián)合治療組能夠為患者帶來更長的OS，中位OS分別為15.6 vs 10.9個月（HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。1年的OS率分別為63%和47%。

2、生存獲益匯集所有患者類型，無關PD-L1表達及病理類型。

亞組分析顯示，無論患者PD-L1表達水平和腫瘤組織學類型（鱗癌或非鱗癌）如何，療效評估均顯示出臨床獲益。

3、安全性：重度不良反應無明顯增加。

安全性方面， 3～4級治療相關不良事件的發(fā)生率兩組相似，O+Y+2周期化療聯(lián)合治療組為47%，化療組為38%。

• 首先我們可以看到，目前報道的PD-1/PD-L1研究，無論是單藥還是免疫加化療，與對照組標準含鉑化療相比，在生存曲線上，最初三個月的曲線要么分不開，要么可能化療還比它還好一點，當然整體的中位生存是分開的。意味著有一部分病人接受免疫治療的時候，早期階段獲益可能還不如化療。因此，如何才讓曲線在最初階段就分開，我們的想法就是通過增加短療程的化療來實現(xiàn)。從目前的數(shù)據(jù)看到，我們的設計還是比較成功的，9LA的兩根曲線達到了預期設計的目的，從以開始就分開了。相信最后的長期生存數(shù)據(jù)也會很好，這就彌補了既往免疫研究早期曲線與化療曲線交叉的風險，讓所有患者都有機會獲益于免疫治療！
• 其次，我們希望通過有限療程的化療來促進腫瘤抗原的釋放，既達到最大化免疫治療效果，又降低化療毒性。邵峰院士在science發(fā)表的文章中也提出了化療可以誘導細胞焦亡，這種機制在機體抗腫瘤的免疫過程中同樣發(fā)揮著重要作用。9LA的研究結果更是從臨床角度上再次論證雙免+2周期化療對腫瘤清除的協(xié)同療效。
• 第三，病人都不太愿意持久地化療。我們目前的免疫聯(lián)合化療方案，患者需要接受持久的化療，累積的毒性實際上很大。而9LA研究只有兩個療程化療，采用的是免疫維持，所以毒性不是很大。這就是為什么我們看到入組患者的毒性是可以接受的，耐受性非常好。

• 同時，9LA研究在所有EGFR/ALK突變陰性晚期非小細胞肺癌的全人群中開展的三期臨床研究，無論PD-L1及組織學表達。以OS結果作為主要研究終點，并獲得陽性結果，并以此獲批了FDA對于所有驅動基因陰性晚期NSCLC的一線適應癥。這對于所有肺癌患者來說，是非常大的彌補！就目前的診療現(xiàn)狀，特別在PD-L1陰性患者中，無論是單純化療還是化免聯(lián)合，都必須長期依賴化療。而此次雙免為基礎的方案的成功獲批，打破了這一困局，為所有肺癌患者提供了脫離長期持續(xù)化療的選擇！

總 結