BRAF基因，是人類癌癥中最重要也最常見的原癌基因之一，在所有癌癥當中的突變比例達到7-9%，這意味著龐大的患者群體，以及迫切的新療法需求。
從BRAF突變首次在惡性黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)，到第一種靶向治療藥物獲批，隔了10年的時間[1-2]。在科學界有一句話，叫基礎科研轉化到臨床治療一般需要17年，所以BRAF靶向治療的誕生算是速度不慢，但對患者來說，10年仍然太長了。
當然了，BRAF突變也會“冷熱不均”，在不同種類癌癥中的突變比例，有著很大的差異，這也決定了哪些癌癥患者，更容易得到BRAF靶向治療。
最常出現(xiàn)BRAF突變的癌癥是毛細胞白血病，檢出率幾乎可以達到100%[3]；此外甲狀腺乳頭狀癌、惡性黑色素瘤中的突變發(fā)生率也較高，結直腸癌中的發(fā)生率約為10%，而肺癌當中發(fā)生率約為3-5%，主要集中于肺腺癌患者[4]。
而BRAF突變也有許多不同的種類，目前被發(fā)現(xiàn)的不同種類突變已經(jīng)超過40種，但最主要的是BRAF V600E突變，占到了全部突變的80%以上，其它的突變基本都可以被列入“罕見突變”的范疇。
突變的比例相對較高，又有著類型明確的主要突變，就讓開發(fā)針對BRAF突變的靶向治療進展比較迅速。目前專門針對BRAF突變的藥物，主要可以分為兩類。
第一類就是專門針對BRAF V600E的抑制劑。2011年，F(xiàn)DA批準了首個該類藥物——維莫非尼（vemurafenib, Zelboraf），此后達拉非尼（dabrafenib, Taflinar）在2013年獲批上市。
這兩種藥物最早獲批的適應癥，都是單獨用于晚期黑色素瘤患者治療。比如第一個獲批的維莫非尼，它在臨床III期試驗中的中位生存期（OS）數(shù)據(jù)是13.6個月，對比化療是有進步，但要是以靶向治療的標準來要求，就算不上好了[5]。
單干不行，那么BRAF V600E抑制劑藥物就需要一個搭檔，于是就有了第二種專門用于BRAF突變的藥物——MEK抑制劑。第一個獲批的MEK抑制劑是曲美替尼（trametinib, Mekinist），它和達拉非尼同一天獲批上市，適應癥也是相同的。
之所以要用MEK抑制劑，是因為科學家們發(fā)現(xiàn)，在癌細胞對BRAF V600E抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機制中，MEK基因的突變是非常重要的一環(huán)。但如果只去抑制它，而不加上BRAF抑制劑做幫手，在臨床試驗中的療效也不算理想。
那么用MEK抑制劑聯(lián)合BRAF V600E抑制劑進行治療，就成了理所當然的選擇。抑制了MEK，就能改善腫瘤對BRAF抑制劑的耐藥性；而BRAF V600E抑制劑能發(fā)揮作用，就改善了MEK抑制劑單獨使用時療效不足的問題。
2014年，F(xiàn)DA首次加速審批允許達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療，用于存在BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，這標志著BRAF-MEK的組合療法模式正式誕生。
長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，這套組合療法用于治療晚期黑色素瘤患者，中位生存期可以達到25.9個月，患者的5年生存率為34%[6]。這兩項數(shù)據(jù)，都比兩種藥物單藥治療時的數(shù)據(jù)幾乎翻了一倍。
組合治療，就是要拿出這種1+1≥2的效果才像話嘛。目前，達拉非尼+曲美替尼組合治療，還最先擴展了在黑色素瘤中的應用范圍，可以在黑色素瘤患者手術后作為輔助治療，使癌癥術后復發(fā)風險顯著下降。
在此之后，維莫非尼也和MEK抑制劑考比替尼（cobimetinib, Cotellic）搭檔，2018年獲批的BRAF抑制劑康奈非尼（encorafenib, BRAFTOVI），則是在獲批時就找到了MEK抑制劑比美替尼（Binimetinib, BEKTOVI）搭檔，跳過了單藥到聯(lián)合的流程。
BRAF-MEK組合治療適用的癌種，最近幾年也在不斷擴展。2017年，達拉非尼+曲美替尼首次獲批用于治療存在BRAF V600E突變的非小細胞肺癌患者，2018年又獲批用于未分化甲狀腺癌患者。
在用于非小細胞肺癌患者時，不管是一線治療還是二線治療，達拉非尼+曲美替尼的客觀緩解率都超過了60%。患者的中位生存期，則分別達到24.6個月和18.2個月，效果都明顯優(yōu)于達拉非尼單藥治療，更是比原有的化療強多了[7-8]。
而最近，康奈非尼成為了首個進軍晚期結直腸癌治療的BRAF抑制劑，它聯(lián)合西妥昔單抗（cetuximab, Erbitux）應用于存在BRAF V600E突變，且此前經(jīng)受過一輪或兩輪治療的患者時，中位生存期可達8.4個月，患者死亡風險相對下降40%[9]。
在BRAF-MEK抑制劑組合治療之外，靶點包括BRAF的多靶點激酶抑制劑，如索拉菲尼（Sorafenib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等，理論上也可以用于BRAF突變的治療。
這些藥物主要通過它們的抗血管生成作用，發(fā)揮抗癌功效，此外它們也對BRAF突變本身，以及上下游的信號通路有一定的抑制作用。不過這些藥物正式獲批的適應癥，并不是專門針對BRAF突變，因此臨床使用較少。
此外，PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab, Opdivo）和帕博利珠單抗（pembrolizumab, Keytruda），也可以用于存在BRAF V600E突變黑色素瘤患者的二線治療，但必須是在BRAF抑制劑治療出現(xiàn)病情進展后，才可以應用。
而在BRAF靶向治療的過程中，患者也會遇到一些治療相關的副作用。由于目前BRAF-MEK組合靶向治療已經(jīng)是主流用法，這里也主要說說組合治療的副作用。
已經(jīng)獲批的三種不同BRAF-MEK組合治療，在副作用方面都差不多，常見的副作用包括發(fā)熱、乏力、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、關節(jié)痛等。但這些副作用，絕大多數(shù)都不嚴重，應對起來比較容易，因此治療整體上是比較安全的[10]。
雖然BRAF抑制劑和BRAF-MEK組合靶向治療效果顯著，目前也已經(jīng)獲批進入國內(nèi)，但靶向藥物相對高昂的價格，仍然是治療普及上不小的挑戰(zhàn)。
而我們可以協(xié)助患者申請一種新型BRAF V600E抑制劑——RX208的臨床試驗，爭取更好治療機會的同時，也大幅減輕了治療的經(jīng)濟負擔。
RX208是一種新型的高活性BRAF V600E突變選擇性抑制劑，能有效抑制癌細胞中的RAF /MEK/ERK信號通路，從而抑制腫瘤的生長，目前正在開展晚期實體瘤患者的臨床招募。
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適應癥人群
本研究計劃招募約60例具有BRAF V600E突變的晚期惡性實體瘤患者。
主要入組標準
1. 年齡≥18歲，性別不限；ECOG評分為0或1分；
2. 腫瘤BRAF V600E突變檢測為陽性；
3. 組織學或細胞學確診的晚期惡性實體腫瘤，經(jīng)標準治療失敗，無標準治療方案或現(xiàn)階段不適用標準治療；
4. 患者至少有一處影像學（CT、MRI）可測量病灶（劑量遞增有可評估病灶即可）。
主要排除標準
1.過去5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史的患者（不包括已經(jīng)治愈的惡性腫瘤，如完全切除的基底細胞癌和原位癌）；
2.有嚴重的心腦血管病史；
3.首次使用研究藥物前4周內(nèi)接受過化療、放療、生物治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等抗腫瘤治療；
4.首次使用研究藥物之前4周內(nèi)接受過重大外科治療、切開活檢或明顯創(chuàng)傷性損傷者；
5.目前或曾患過間質(zhì)性肺病。
注：以上為部分重要入選標準及排除標準，最終能否入選需要由研究醫(yī)生判定。
入組益處
1.入組患者可接觸到前沿治療方式，可能會產(chǎn)生較好的臨床生存獲益；
2.患者將免除入組期間與該項目相關的醫(yī)藥費用和檢查費用，極大減輕患者的經(jīng)濟負擔；
3. 入組全程有專業(yè)醫(yī)生陪同，將獲得專業(yè)規(guī)范的治療及隨訪。
4. 作為“以患者獲益為中心”的平臺，如果你遇到入組期間的經(jīng)濟和副作用等問題，可以和我們溝通，我們會盡力，幫你和家人爭取解決難題。
參考資料：
1.Fiskus W, Mitsiades N. B-Raf inhibition in the clinic: present and future[J]. Annual Review of Medicine, 2016, 67: 29-43.
2.Davies H, Bignell G R, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer[J]. Nature, 2002, 417(6892): 949-954.
Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(24): 2305-2315.
3.Leonetti A, Facchinetti F, Rossi G, et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall[J]. Cancer Treatment Reviews, 2018, 66: 82-94.
4.Chapman P B, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(10): 2581-2587.
5.Robert C, Grob J J, Stroyakovskiy D, et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(7): 626-636.
6.Planchard D, Besse B, Kim T M, et al. Updated survival of patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received dabrafenib (D) or D + trametinib (T) in the phase II BRF113928 study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): 9075.
7.Planchard D, Smit E F, Groen H J M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(10): 1307-1316.
8.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(17): 1632-1643.
Heinzerling L, Eigentler T K, Fluck M, et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management[J]. ESMO Open, 2019, 4(3): e000491.
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