應廣大同道及病友們的邀約，中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會特別推出關于骨質疏松癥及其他代謝性骨病的系列科普講座：健骨科普講堂，希望能夠貼近我們的骨骼，強健我們的體魄，歡迎大家推送給廣大病友們。
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本期作者
朱梅 教授
天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 內分泌科
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維生素K對骨骼具有什么作用？
維生素K是一種脂溶性維生素，為2-甲基-1，4萘醌的系列衍生物，是人體中不可缺少的重要營養(yǎng)元素之一。20世紀30年代，丹麥營養(yǎng)生物學家Henrik Dam（1895—1976年）首次發(fā)現一種具有凝血功能且有別于維生素A、維生素D、維生素E的脂溶性維生素，將其命名為維生素K。1960年，Bouckaert等報導維生素K能促進大鼠與家兔的骨折愈合，而這一發(fā)現也拉開了人類認知維生素K參與人體骨代謝的序幕。1975年，Pettifor等發(fā)現孕婦口服抗凝劑所產嬰兒鼻骨發(fā)育不全，首次報導了維生素K缺乏對人體骨發(fā)育的影響。此后，Kobayashi等對切除雙側卵巢或注射糖皮質激素誘發(fā)的大鼠骨質疏松模型，給予口服維生素K干預6個月，結果顯示與對照組相比，維生素K治療組的大鼠骨骼抗折斷強度、骨鈣含量及骨密度均有明顯改善。
除了大量的基礎研究，目前已有許多關于維生素K的臨床干預實驗報導。絕經后婦女每天補充維生素K，可增加血中骨鈣素含量（骨形成指標），減少尿羥脯氨酸排泄（骨吸收指標）。與此相反，長期使用雙香豆素（維生素K拮抗劑，如華法林）的患者血清維生素K含量降低，骨密度減少，尿鈣丟失增加。1995年，日本學者將口服維生素K2軟膠囊（四烯甲萘醌，固力康）用于臨床，治療骨質疏松癥，取得了一定的療效?？傊R床實驗和動物試驗均表明，維生素K具有促進骨形成的作用，并有一定抑制骨吸收的作用，在骨質疏松的預防和治療中占據一定地位。
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哪些患者適合接受維生素K治療？
維生素K適用于各種病因引起的骨質疏松癥的骨量和疼痛的改善、預防骨折發(fā)生的風險。尤其適用于絕經后骨質疏松癥婦女，以及骨轉換速率降低、不適用雙膦酸鹽的老年性骨質疏松癥患者。維生素K與其他抗骨質疏松藥物如維生素D3、雙膦酸鹽及雌激素受體調節(jié)劑雷洛昔芬的聯合應用正在得到較深入的研究。與現有的絕大多數市售防治骨質疏松藥物相比，維生素K為人體內源性物質，不良反應少、安全性良好，對肝腎功能及其他合并癥的限制較小，且具有很寬的安全用量范圍。大量以維生素K2進行的臨床實驗表明，即使劑量超過每天40mg，也未見高凝血狀態(tài)的不良反應出現。因此，維生素K憑借其促進骨形成及抑制骨吸收的雙向調節(jié)機制和良好的安全性，已在防治骨質疏松癥領域占據一席之地。
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哪些患者不適合接受維生素K治療？
雙香豆素類藥物（華法林）與維生素K存在競爭性拮抗作用，大約只需1mg左右的維生素K即可抵消華法林的作用，從而降低華法林的療效，因此使用華法林治療期間應禁用維生素K。但是，肝素及新型的抗凝藥如利伐沙班等與維生素K間無配伍禁忌。此外，孕婦、哺乳期婦女及兒童用藥的安全性尚未確立（缺乏臨床經驗），應在醫(yī)師的指導下應用。因老年人長期使用本品的情況居多，所以在用藥過程中應密切觀察患者的狀態(tài)。若使用藥物后出現皮疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢時，應立即停止用藥。因維生素K系脂溶性維生素，空腹服用時吸收較差，必須讓患者飯后服用，對于禁食水或無法攝入含脂食物的患者，藥物吸收利用率較低。
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哪些治療骨質疏松癥的藥物能同時使用？
骨質疏松癥的發(fā)生與骨吸收和骨重建的失衡相關。依據骨質疏松癥的發(fā)病機制不同，臨床上治療骨質疏松癥的藥物主要分為基本補充劑和抗骨質疏松藥物。基本補充劑包括鈣劑、維生素D和活性維生素D及其類似物；抗骨質疏松藥物包括：
（1）抗骨吸收藥物：雙膦酸鹽、雌激素及其受體調節(jié)劑、降鈣素等。
（2）促骨形成藥物：甲狀旁腺素（PTH）及其類似物。
（3）其他類型藥物：兼有抗骨吸收和促骨形成的藥物如維生素K2等。
鈣劑是保證骨骼健康的基本補充劑，適量的補鈣可以延緩骨丟失，促進骨礦化。我國營養(yǎng)學會制定的每天鈣元素攝入推薦量成人為800mg，絕經后婦女和老年人為1000mg。我國老年人平均每天從飲食中獲得鈣元素含量約為400mg，故每天應補充的元素鈣為500～600mg。鈣劑應與維生素D同時補充，以促進腸鈣吸收。維生素D降低骨折發(fā)生率的程度取決于體內25-羥維生素D的水平，當血清25-羥維生素D水平低于30μg/L時，補充維生素D能夠明顯減少骨折的發(fā)生，但是當血清25-羥維生素D水平高于30μg/L時，補充維生素D的作用就會減弱。25-羥維生素D達到30μg/L作為補充維生素D的最低目標，其理想范圍為30～50μg/L。活性維生素D及其類似物如骨化三醇和α-骨化醇適用于老年人、肝腎功能不全及維生素D代謝障礙的患者。活性維生素D的直接作用是促進腸鈣吸收和腎臟鈣、磷的回吸收，同時作用于骨形成和骨吸收兩個環(huán)節(jié)，兼有抑制骨吸收和刺激骨形成的雙重作用，這些作用相對較弱。
聯合治療包括抗骨質疏松藥物和基本補充劑的聯合，即“廣義的聯合治療”以及單純治骨質疏松藥物間的聯合，即“狹義的聯合治療”。序貫治療是基于對骨重建周期的認識，而采用的不同藥物或干預措施的依次和周期使用。理想的聯合治療應該是兩種或者更多的藥物一起使用能夠產生盡可能多的疊加作用和協(xié)同作用，達到最大療效，同時并不增加不良反應。對于抗骨質疏松癥藥物的聯合應用以及序貫應用問題，目前臨床上尚無相關指導標準。鈣劑和維生素D，包括活性維生素D及其類似物的聯合應用是公認的。在此基礎上，可分別與抗骨吸收藥、促骨形成藥物或其他類型藥物合用，常見的方案如加用雙膦酸鹽。當患者出現嚴重骨痛時可以使用降鈣素治療。絕經后骨質疏松婦女可依據獲益與風險比，權衡是否采用雌激素替代治療。圍絕經期女性在應用低劑量的雌激素同時，對于骨量丟失較為顯著的患者可以考慮短時間內合用其他抑制骨吸收藥物。對于使用雌激素或雌激素受體調節(jié)劑治療的絕經后骨質疏松婦女，必要時可加用PTH，因為PTH與雌激素聯合應用的效果強于單獨應用雌激素。對于序貫治療方案，目前無相關用藥標準，亦無明確應用禁忌。已經明確有效的序貫治療方案如先應用促骨形成劑，隨后使用抗骨吸收劑，即在停用PTH后加用其他抗骨吸收藥物如雙膦酸鹽，不僅能夠維持PTH的療效，而且還發(fā)揮了自身的骨量增加作用。在應用降鈣素后，序貫使用雙膦酸鹽類藥物不僅可以改善骨小梁結構，還可以促進骨基質礦化和增加骨量。
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哪些治療骨質疏松癥的藥物不適合同時使用？
抗骨質疏松癥的藥物治療日趨靶向化，新藥研發(fā)從細胞活性水平深入至信號傳導通路水平，以提高藥物效能。臨床上抗骨質疏松癥的治療也從單一用藥推進至序貫和聯合治療，以便使患者獲得更長的骨保護期，并減少長期單一用藥的嚴重不良反應。
兩種抗骨吸收的藥物聯合應用在抑制骨吸收方面的作用可能疊加，導致骨吸收被過度抑制，目前尚無證據表明兩種抗骨吸收藥物的聯合治療具有降低骨折發(fā)生率的疊加作用（如雙膦酸鹽加雌激素或者雷洛昔芬，雌激素加降鈣素），僅僅觀察到這種治療可以降低骨轉換和增加骨密度的結果。此種聯合治療方案目前主要指雙膦酸鹽與雌激素替代間的聯合治療。研究發(fā)現雌激素與阿侖膦酸鈉聯合應用可以增加腰椎骨密度含量，但是在股骨頸處骨密度的改善則未有一致性結果。由于抗骨質疏松治療的目標是通過增加骨量，改善骨強度，降低骨折發(fā)生率，因此臨床上不推薦不能確切降低骨折發(fā)生率的治療方式。雙膦酸鹽與降鈣素短時間內合用可以改善骨量，明顯緩解骨痛癥狀，但兩者長期聯合應用的治療效果并不顯著。因此不推薦長期聯合用藥。
骨吸收抑制劑及骨形成促進劑聯合應用如PTH（1-34）與雙膦酸鹽合用時，療效并沒有增強，相反雙膦酸鹽還會減弱PTH（1-34）刺激骨形成和增加骨密度的作用，因此不建議PTH（1-34）與雙膦酸鹽同時應用。根據目前現有研究資料，在PTH（1-34）應用1～2年停用后序貫給予雙膦酸鹽可以達到較好的鞏固和治療作用。
本期內容整理：
上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院 骨質疏松和骨病專科
岳華教授
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