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▎研究背景

每年約有48萬人感染耐多藥肺結(jié)核?。∕DR-TB）。世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于MDR-TB診療指南的循證依據(jù)來自對既往9153例MDR-TB患者的個體化薈萃分析（IPD薈萃分析），該研究表明既往未接受過抗結(jié)核治療的患者若接受二線注射劑8個月（強化期）以及總體治療時間持續(xù)20個月，獲治療成功的可能性更大。MDR-TB長程化療方案治療周期長、疾病負擔重以及不良反應多致耐受性差等，給患者以及結(jié)核病疫情防控帶來嚴峻負擔，故近年來MDR-TB短程化療方案愈加引起關(guān)注。2010年，Damien基金會和國際防癆和肺病聯(lián)合會（the Union）在孟加拉共同發(fā)起了一項觀察性研究，MDR-TB患者接受9-11個月、由卡那霉素、高劑量加替沙星、丙硫異煙胺、高劑量異煙肼、氯法齊明、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇組成的標準短程化療方案，即孟加拉方案，該研究結(jié)果表明88%的患者實現(xiàn)無復發(fā)治愈結(jié)局。

本次研究旨在針對涉及這一標準短程化療方案的過往觀察行研究進行薈萃分析，主要目的是估計接受標準短程化療方案的MDR-TB患者獲治療成功結(jié)局的概率，次要目的是探求導致接受標準短程化療方案的MDR-TB患者發(fā)生治療失敗/復發(fā)、死亡以及失訪等事件的風險因素，評估患者發(fā)生獲得性耐藥的概率以及計算發(fā)生不良事件的患者比例，以期為后續(xù)WHO制定MDR-TB診療指南提供相關(guān)循證依據(jù)。

▎研究方法

■ 1. 文獻檢索與數(shù)據(jù)摘取

檢索Medline、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“耐多藥結(jié)核病”、藥品名稱以及治療結(jié)局，發(fā)表時間在2009年至2015年8月。兩位研究者獨立審閱檢索到的文獻的標題和摘要，將涉及長程方案的研究與短程方案的研究區(qū)分開來，未發(fā)表的研究借助WHO與the Union與研究者聯(lián)系病獲取相應數(shù)據(jù)。

文獻及患者的納入標準如下：①研究采用前瞻性試驗設(shè)計；②入組患者經(jīng)表型/分子藥敏試驗證實為耐多藥結(jié)核病患者（MDR-TB）或利福平耐藥結(jié)核病患者（RR-TB）；③患者接受≤12個月的標準短程化療方案，或接受的化療方案設(shè)計基于孟加拉方案；④通過倫理審核的研究，或所有入組患者均簽署知情同意書（考慮到當前短程方案僅用于科學研究）；⑤治療結(jié)局采用標準評價指標進行定義；⑥入組的絕大部分患者可以獲取如下信息：年齡、性別、既往抗結(jié)核治療史、DST以及給藥方案（包括藥物組合和作用劑量）；排除標準：①采用其他的或并不基于孟加拉方案進行設(shè)計的短程化療方案；②考慮到異煙肼在孟加拉方案中同樣適用，故需排除異煙肼敏感的患者以避免高估證實為MDR-TB患者的治療有效性；③對于正在進行中的研究，排除開始時間不滿一年的研究以及未能提供相關(guān)數(shù)據(jù)的研究；④排除所有不滿足納入標準的文獻。

對于適合進行匯總數(shù)據(jù)薈萃分析的文獻，研究者適用標準的表格對相關(guān)數(shù)據(jù)進行摘?。?strong>對于適合開展IPD薈萃分析的文獻，主要變量取決于原始數(shù)據(jù)的情況。

■ 2. 指標定義

治療成功、失敗、患者死亡、失訪以及復發(fā)等治療結(jié)局均以原始文獻定義為準，其中治療成功包括患者治愈或者完成治療方案；考慮到疾病復發(fā)相關(guān)數(shù)據(jù)較少，將治療失敗與疾病復歸為一類，即失敗/復發(fā)；痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)定義為連續(xù)2次痰培養(yǎng)為陰性，期間間隔30天，并記錄首次痰培養(yǎng)陰性時間為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間；患者的不良事件（AE）采用相關(guān)量表進行分級評價（https://rsc.niaid.nih.gov）。

■ 3. 統(tǒng)計分析

首先，進行匯總數(shù)據(jù)薈萃分析，定義如下3種治療失敗結(jié)局來估計接受標準短程化療方案的MDR-TB患者治療成功的合并比例，包括：①治療失敗/復發(fā)；②治療失敗/復發(fā)或患者死亡；③治療失敗/復發(fā)、患者死亡或失訪；其次，基于IPD薈萃分析，構(gòu)建廣義線性混合模型以評估患者的基線指標或其是否發(fā)生痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)同以下治療結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)性，包括：①治療失敗/復發(fā) vs. 治療成功；②患者死亡 vs. 生存（治療失敗/復發(fā)或治療成功）；③患者失訪 vs. 生存；隨后，關(guān)注患者不良事件的發(fā)生情況，重新計算各項研究中患者AE發(fā)生比例，并按嚴重程度進行分級統(tǒng)計，尤其關(guān)注3級或3級AE的匯總比例；最后，考慮到獲得性耐藥事件發(fā)生較少，進對其相關(guān)檢測結(jié)果進行報告。上述所有分析借助SAS和R統(tǒng)計軟件進行。

▎研究結(jié)果

■ 1. 文獻納排情況

在本次研究中，共計檢索到既往已經(jīng)發(fā)表相關(guān)文獻3篇、2項正在進行中并且可獲得隨訪時間至少1年以上的研究，5項研究分別來自孟加拉國、喀麥隆、尼日爾和烏茲別克斯坦和斯威士蘭。不同研究的納排標準有所不同，值得注意的是，在烏茲別克斯坦和斯威士蘭，基線莫西沙星耐藥是排除標準之一；而在3項已經(jīng)發(fā)表的研究中，MDR-TB患者基線氟喹諾酮類藥物藥物耐藥不作為入組的排除標準。具體信息詳見表1。

表1  納入分析文獻的具體信息

（1：患者對氧氟沙星耐藥但對莫西沙星敏感可以予以納入；2：同時對卡那霉素和其他任一二線注射劑耐藥。）

■ 2. 納入分析患者情況及其基線數(shù)據(jù)

5項研究共計納入1279例患者，其中373例MDR-TB患者未能啟動短程化療方案，占比29%，原因在于：①既往二線抗結(jié)核藥物治療史（n=85）；②啟動治療前患者失訪（n=74）；③基線耐藥條件不符合納入標準（n=42，其中3例為XDR-TB患者）；④啟動治療前患者死亡（n=29）；110例患者于治療過程中因啟動治療時間不足1年等原因被排除，共計納入796例患者，其中MDR-TB患者782例，占比98.4%；RR-TB患者13例，占比1.65%。

表3總結(jié)了入組患者的基線特征。各個人群的年齡分布相似；女性患者比例（孟加拉國和尼日爾最低）和原發(fā)性MDR-TB患者比例在不同國家之中存在差異（烏茲別克斯坦和斯威士蘭常見，其他國家少見）；HIV共感染比例在斯威士蘭最高，大多數(shù)HIV感染患者軍啟動相應抗逆轉(zhuǎn)錄治療；氟喹諾酮類藥物耐藥在孟加拉國最為常見，耐藥率為13%；在烏茲別克斯坦，有31%的患者發(fā)生基線二線注射劑耐藥；在烏茲別克斯坦和斯威士蘭，大多數(shù)參與者發(fā)生吡嗪酰胺耐藥。詳見表2。

表2  入組患者各項參數(shù)

■ 3. 匯總數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果

接受標準短程化療方案的MDR-TB患者發(fā)生治療成功 vs. 失敗/復發(fā)的風險比是97.0%（95%CI：80.1-93.9%）、治療成功vs. 失敗/復發(fā)或死亡的風險比是88.1%（95%CI：78.1-93.9%）、治療成功vs. 失敗/復發(fā)、死亡或失訪的風險比是83.0%（95%CI：71.9-90.3%），依次見圖1a、1b、1c。

圖1  標準短程化療方案IPD薈萃分析與匯總數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果

■ 4. IPD薈萃分析及治療結(jié)局相關(guān)因素分析結(jié)果

MDR-TB患者接受標準短程化療方案后，2個月內(nèi)未發(fā)生痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、使用莫西沙星而非加替沙星、基線氟喹諾酮類藥物耐藥以及基線吡嗪酰胺耐藥與患者治療失敗/復發(fā)顯著相關(guān)；MDR-TB患者合并感染HIV與患者死亡顯著相關(guān)；接受治療后2個月內(nèi)痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)患者發(fā)生失訪的可能性顯著增大；

表3  患者治療結(jié)局相關(guān)的風險因素

此外，本次研究表明，氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺基線敏感的MDR-TB患者治療成功率最高，二者均耐藥的患者治療成功率最低。詳見表4。

表4 氟喹諾酮類藥物和吡嗪酰胺聯(lián)合耐藥對治療成功率的影響

■ 5. 獲得性耐藥情況        

針對三項可以開展IPD薈萃分析的研究進行分析，發(fā)現(xiàn)在21例發(fā)生治療失敗/復發(fā)的患者中，有4例發(fā)生獲得性耐藥，2例患者發(fā)展為XDR-TB。

表5  患者獲得性耐藥發(fā)生情況

■ 6. 不良事件發(fā)生情況

本次研究中獲得不良事件數(shù)據(jù)有限。4項研究共計303例MDR-TB患者報告了55項3級或4級AE，占比18.4%（95%CI: 12.1-26.2%），詳見表6。孟加拉國21例和尼日爾6例患者因使用高劑量加替沙星出現(xiàn)高血糖，占比分別為4%、9%。

表6  患者AE發(fā)生情況

▎結(jié)果討論

■ 1. 謹慎看待標準短程化療方案高治療成功率這一結(jié)果

本次薈萃分析結(jié)果表明29%的MDR-TB患者未能啟動標準短程化療方案，而83%接受標準短程化療方案的患者中獲得治療成功，這一發(fā)現(xiàn)符合WHO建議，即對既往未接受過二線抗結(jié)核藥物治療，以及對氟喹諾酮類藥物和二線注射劑敏感的MDR-TB患者，可以采用標準短程化療方案。同時，應當謹慎看待本次薈萃分析得到的治療成功率匯總數(shù)據(jù)，原因在于：①進行薈萃分析前仔細選擇了相應適合的受試者進行分析，導致排除了失敗、死亡或失訪發(fā)生風險較高的群體，存在一定偏倚并導致結(jié)果差異；②不同人群存在一定差異，在本次研究中，烏茲別克斯坦和斯威士蘭隊列成功率較低且存在一定異質(zhì)性，這一現(xiàn)象也提示不同人群對于標準短程化療方案的適應性存在一定差異，需要更大量、更多元人群進行驗證；③本次研究納入的標準短程方案并未與同一時空下常規(guī)長程方案進行隨機對照試驗，故無法排除選擇偏倚或混雜因素的局限性。綜上，應當謹慎看待本次針對短程化療方案薈萃分析得到的高治療成功率。

■ 2. 針對MDR-TB患者開展基線DST的重要性

通過對氟喹諾酮類藥物和吡嗪酰胺聯(lián)合耐藥的分析，表明二者均耐藥與患者治療失敗/復發(fā)風險相關(guān)，雖然整體數(shù)據(jù)差異較小（即大多數(shù)對氟喹諾酮類耐藥或吡嗪酰胺耐藥的患者也能實現(xiàn)＞80%，且對二者均耐藥的患者治療成功率為73%），但這一發(fā)現(xiàn)仍舊強調(diào)對MDR-TB患者開展基線DST的重要性。因其他藥物的耐藥數(shù)據(jù)相對缺乏，故在本次研究中未能確定其他藥物耐藥對患者接受標準短程化療方案治療結(jié)局的影響。

■ 3. 本次研究的不足

首先，本次研究中來自孟加拉國的患者數(shù)據(jù)占主導地位，且在排除該研究后的敏感性分析中，成功 vs. 失敗/復發(fā)或死亡的匯總數(shù)據(jù)與主要分析結(jié)果相似，故可能存在一定偏倚與異質(zhì)性；其次，納入文獻有限且排除部分正在進行中的研究；最后，在本次薈萃分析中，未能對潛在混雜因素進行校正。