這名婦女的基因圖譜顯示，她將在50歲時(shí)患上老年癡呆癥。
她是世界上患阿爾茨海默病人數(shù)最多的家庭中的一員，和她的幾代親戚一樣，她的基因也發(fā)生了突變，導(dǎo)致人們?cè)?0多歲時(shí)開始出現(xiàn)記憶和思維問題，并在60歲左右迅速惡化，直至死亡。
但值得注意的是，她直到70多歲才出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，比預(yù)期晚了近30年。
這是怎么發(fā)生的?新的研究提供了一個(gè)答案，專家們說，這個(gè)答案可能會(huì)改變對(duì)阿爾茨海默病的科學(xué)理解，并激發(fā)關(guān)于如何預(yù)防和治療它的新想法。
在《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志周一發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員說，這名不愿透露姓名以保護(hù)其隱私的女子，盡管她的大腦已經(jīng)形成了阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease)的一個(gè)主要神經(jīng)學(xué)特征，但她身上還有另一種突變，這種突變使她免于患上癡呆癥。
這種極其罕見的突變似乎可以通過減少一種特殊的糖化合物與一種重要基因的結(jié)合來避免這種疾病。這一發(fā)現(xiàn)表明，可以開發(fā)出治療方法，為其他人提供同樣的保護(hù)機(jī)制。
“我很高興看到這項(xiàng)新研究出來——影響是巨大的，”格拉德斯通研究所的高級(jí)研究員黃亞東博士說，他沒有參與這項(xiàng)研究?！皩?duì)于研究和治療的發(fā)展，這一新發(fā)現(xiàn)非常重要。”
一種藥物或基因療法不會(huì)很快出現(xiàn)，因?yàn)榭茖W(xué)家首先需要在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和人類腦細(xì)胞中測(cè)試，復(fù)制這名患者身上發(fā)現(xiàn)的保護(hù)機(jī)制。
盡管如此，在這個(gè)案例發(fā)生的時(shí)候，阿爾茨海默病領(lǐng)域正渴望新的治療方法，因?yàn)樵陂_發(fā)和測(cè)試治療方法上已經(jīng)花費(fèi)了數(shù)十億美元，大約200個(gè)藥物試驗(yàn)已經(jīng)失敗。自從上次癡呆的治療被批準(zhǔn)以來已經(jīng)超過15年了，現(xiàn)在僅有的幾種藥物并不能長(zhǎng)期有效。
這名婦女現(xiàn)在快70歲了，住在麥德林，這里是哥倫比亞一個(gè)大家庭的中心，這個(gè)大家庭大約有6000人，他們的家人幾個(gè)世紀(jì)以來一直患有癡呆癥，他們稱這種情況為“愚蠢”，并將其歸咎于迷信原因。
幾十年前，哥倫比亞神經(jīng)病學(xué)家弗朗西斯科·洛佩拉(Francisco Lopera)博士開始在麥德林和偏遠(yuǎn)的安第斯山脈村莊，煞費(fèi)苦心地收集這家人的出生和死亡記錄。他記錄了龐大的家譜，并在游擊隊(duì)和販毒地區(qū)冒著危險(xiǎn)，誘使那些死于癡呆癥的人的親屬把他們的大腦交給他分析。
洛佩拉在安提奧基亞大學(xué)(University of Antioquia)的大腦庫現(xiàn)在有300個(gè)大腦，通過這項(xiàng)工作，他幫助發(fā)現(xiàn)了他們的阿爾茨海默病是由一種叫做早衰素1的基因突變引起的。
雖然這種遺傳性早發(fā)性癡呆只占全球約3000萬阿爾茨海默氏癥患者的一小部分，但它很重要，因?yàn)榕c大多數(shù)阿爾茨海默氏癥不同，哥倫比亞版的阿爾茨海默氏癥已被追蹤到一個(gè)特定的病因和一致的模式。因此，洛佩拉和一組美國科學(xué)家花了數(shù)年時(shí)間研究這個(gè)家庭，尋找?guī)椭鐐惐葋喨撕徒鉀Q日益嚴(yán)重的典型老年癡呆癥的答案。
當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)這名婦女有Presenilin 1的突變，但還沒有患上阿爾茨海默病前的輕度認(rèn)知障礙時(shí)，科學(xué)家們感到困惑。
菲尼克斯市班納老年癡呆癥研究所(Banner Alzheimer ‘s Institute)執(zhí)行主任、該研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人埃里克·雷曼(Eric Reiman)博士說，“我們有一個(gè)人，在她應(yīng)該處于高風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候，卻能抵御阿爾茨海默癥?！?/p>
這名女子隨后飛往波士頓，接受腦部掃描和其他測(cè)試。哥倫比亞神經(jīng)心理學(xué)家、馬薩諸塞州總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)家族性癡呆神經(jīng)成像實(shí)驗(yàn)室(family dementia neuroimaging lab)的負(fù)責(zé)人亞基爾·基羅茲(Yakeel Quiroz)說，這些結(jié)果令人費(fèi)解。
這位婦女的大腦中充滿了阿爾茨海默病最重要的特征:淀粉樣蛋白斑塊。
“到目前為止，我們所見的淀粉樣蛋白的最高水平，”Quiroz說，并補(bǔ)充說，過量的淀粉樣蛋白可能是因?yàn)樵搵D女比其他有阿爾茨海默氏癥突變的家庭成員活得更長(zhǎng)。
但是，這位婦女幾乎沒有其他的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的跡象——沒有一種叫做tau的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默氏癥患者的大腦中形成纏結(jié)，也很少有神經(jīng)退化或腦萎縮。
“她的大腦運(yùn)轉(zhuǎn)得非常好，”基羅茲說?！芭c45歲或50歲的人相比，她實(shí)際上更好。”
她說，這個(gè)養(yǎng)育了四個(gè)孩子的女人只受過一年的正規(guī)教育，幾乎不會(huì)讀寫，所以她的認(rèn)知保護(hù)不太可能來自教育刺激。
“她在生理上有一個(gè)秘密，”洛佩拉說。“這是一個(gè)發(fā)現(xiàn)新方法的大窗口。”
Quiroz咨詢了Joseph arbolda – velasquez醫(yī)生，后者和她一樣是哈佛醫(yī)學(xué)院的助理教授(他也是Quiroz的丈夫)。馬薩諸塞州眼耳部的細(xì)胞生物學(xué)家阿波列達(dá)-貝拉斯克斯(Arboleda-Velasquez)進(jìn)行了大量的基因測(cè)試和測(cè)序，確定這名女子身上有一種極其罕見的APOE基因突變。
載脂蛋白e在一般人群阿爾茨海默病中很重要。載脂蛋白e的一種變體APOE4存在于約14%的人群中，它極大地增加了患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，在40%的阿爾茨海默病患者中存在。攜帶另一種APOE2基因變體的人(約占總?cè)丝诘?%)患阿爾茨海默病的可能性較小，而攜帶最常見APOE3基因變體的人則處于中間位置。
這位哥倫比亞婦女有兩份APOE3副本，但這兩份副本都有一個(gè)名為基督城的突變體(因?yàn)樗窃谛挛魈m的一個(gè)城市被發(fā)現(xiàn)的)?？速囁固貜仄婊虻耐蛔儤O為罕見，但幾年前，雷曼的女兒麗貝卡(Rebecca)——一位技術(shù)專家——幫助確定了少數(shù)哥倫比亞家庭成員的APOE基因發(fā)生了這種突變。盡管如此，他們?cè)缭谒麄兊挠H戚中就患上了阿爾茨海默病——不像那位攜帶兩種APOE基因突變的婦女。
阿波列達(dá)-貝拉斯克斯說:“事實(shí)上，她有兩本，而不是一本，這讓我們達(dá)成了協(xié)議?！?/p>
這名婦女的突變發(fā)生在APOE基因的一個(gè)區(qū)域，APOE基因與一種名為硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)的糖蛋白復(fù)合物結(jié)合，HSPG參與了阿爾茨海默病中tau蛋白的傳播。
在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，APOE的變體與HSPG結(jié)合越少，它與阿爾茨海默病的聯(lián)系就越少。而克賴斯特徹奇突變幾乎沒有任何約束力。
arbolda – velasquez說，“這一塊完成了這個(gè)謎題，因?yàn)?，‘哦，這就是為什么突變有如此強(qiáng)大的影響?！?/p>
研究人員還開發(fā)出了一種化合物，在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中模擬了這種突變的作用，這表明有可能制造出阻止載脂蛋白e與HSPG結(jié)合的藥物。
研究APOE的卜國軍(音)博士說，雖然這些發(fā)現(xiàn)只涉及一個(gè)病例，還需要更多的研究，但其影響可能是深遠(yuǎn)的。
“當(dāng)你把阿爾茨海默病的發(fā)病時(shí)間推遲了30年，你會(huì)驚嘆，”佛羅里達(dá)州杰克遜維爾市(Jacksonville)梅奧診所(Mayo Clinic)神經(jīng)科學(xué)部主任Bu說，他沒有參與這項(xiàng)研究。
他說，這項(xiàng)研究表明，針對(duì)APOE的藥物或基因療法可能很有前途，而不是像許多臨床試驗(yàn)中失敗的藥物攻擊淀粉樣蛋白或tau蛋白。
Reiman領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)新發(fā)表的研究表明APOE對(duì)一個(gè)人患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)的影響比之前認(rèn)為的要大。出生時(shí)沒有APOE的人似乎沒有認(rèn)知問題，但他們確實(shí)有很高的膽固醇需要治療。
黃為這項(xiàng)研究寫了一篇評(píng)論，并與兩家專注于apoe相關(guān)治療的公司有聯(lián)系。他說，這些發(fā)現(xiàn)也挑戰(zhàn)了阿爾茨海默病中淀粉樣蛋白作用的主要理論。
他說，由于這名婦女有大量的淀粉樣蛋白，但幾乎沒有其他的阿爾茨海默病的跡象，“實(shí)際上，據(jù)我所知，這是第一次非常清楚地表明，淀粉樣蛋白的積累與tau病理、神經(jīng)退行性變，甚至是認(rèn)知能力下降之間存在分離?！?/p>
洛佩拉說，這名婦女剛剛開始患上癡呆癥，他最近向她的四個(gè)成年子女透露了她的基因概況，這四個(gè)子女都只有一個(gè)克賴斯特徹奇基因突變。
研究人員還對(duì)哥倫比亞家族的其他幾名成員進(jìn)行了評(píng)估，他們似乎對(duì)阿爾茨海默病也有一定的抵抗力。Reiman說，他們的年齡沒有這個(gè)女人大，也沒有克賴斯特徹奇基因突變，但是研究小組希望通過對(duì)他們的研究找到其他的基因因素，并檢查這些因素是否在相同或不同的生物途徑中起作用。
“我們已經(jīng)了解到，至少有一個(gè)人可以在患阿爾茨海默病的情況下活得很長(zhǎng)，而且她對(duì)此有抵抗力，”Arboleda-Velasquez說?！斑@個(gè)病人告訴我們的是，可能有一種治療這種疾病的途徑?！?/p>
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