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一說到冬泳，很多人想想都害怕，但是有很多人卻樂此不疲。
因為身體告訴他們，冬泳讓他們身體免疫力增強了。
上面視頻中，80歲趙奶奶，堅持冬泳20年，乳腺癌被控制住了，身體也越來越好。
冬泳有另外一個名詞叫做cold therapy（冷療法），中文我們通常翻譯成受冷。
通過受冷，可以激活棕色脂肪，還可以增強免疫力，抵抗炎癥，或者提高代謝燃燒脂肪。
最近，科學(xué)家盯上了棕色脂肪的另一路徑——抑制腫瘤增長。
8月3日，知名學(xué)術(shù)期刊Nature上一個研究，向我們展示了棕色脂肪抵抗腫瘤的策略。
Nature：棕色脂肪能抗癌
癌細胞可以無限生長，侵襲和轉(zhuǎn)移，這離不開它攝取葡萄糖，并通過糖酵解途徑，產(chǎn)生ATP的能力，即Warburg效應(yīng)。
→抑制癌細胞生長的底層邏輯
通過有氧糖酵解，每個葡萄糖僅產(chǎn)生2個ATP分子；然而，相對于健康細胞線粒體中，葡萄糖完全氧化的速率，腫瘤細胞的葡萄糖有氧糖酵解速率，加速了10-100倍。
高有氧糖酵解率，導(dǎo)致癌細胞從腫瘤微環(huán)境（TME）中，攝取更多的葡萄糖，并產(chǎn)生大量的乳酸。
葡萄糖攝取是有氧糖酵解的限速步驟，由癌細胞膜中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUTs）介導(dǎo)。
隨著腫瘤的生長，癌細胞開始出現(xiàn)缺氧，缺氧通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）觸發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，上調(diào)癌細胞中表達的關(guān)鍵GLUT1。
那么我們可以設(shè)想，如果存在其他的生理過程，對葡萄糖的攝取能力，要強過癌細胞，那么癌細胞就有可能會缺乏葡萄糖供能，從而導(dǎo)致腫瘤的生長受到抑制。
→棕色脂肪和癌細胞搶奪葡萄糖
棕色脂肪細胞的線粒體中，含有大量解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），它們通過這種蛋白，將葡萄糖等代謝底物分解，產(chǎn)生熱量。
棕色脂肪細胞能夠通過產(chǎn)生熱量，來消耗能量；目前，有越來越多的證據(jù)表明，葡萄糖參與棕色脂肪細胞的產(chǎn)熱過程。
如此看來，棕色脂肪組織（BAT）是與癌細胞爭奪葡萄糖的優(yōu)選之一。
先前已有研究表明，暴露于寒冷環(huán)境中、飲食和藥物觸發(fā)的交感神經(jīng)激活，能夠誘導(dǎo)BAT激活，和白色脂肪組織（WAT）轉(zhuǎn)化為BAT（即褐變）。
激活棕色脂肪細胞后，其介導(dǎo)的非顫抖性產(chǎn)熱（NST），是一種有效的能量消耗機制。
這一機制經(jīng)常被用于肥胖和糖尿病等代謝功能障礙的研究，而對于腫瘤的作用如何，這還是第一次探索。
為了驗證這個設(shè)想，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Yihai Cao院士課題組，與我國復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)等高校的科研人員通力合作，完成了這一研究。④
→低溫抑制腫瘤生長，提高存活率
研究人員皮下植入結(jié)直腸癌（CRC），到免疫功能正常的小鼠中，將其分別置于30°C和4°C的環(huán)境中培養(yǎng)。
結(jié)果顯示，冷暴露誘導(dǎo)的腫瘤抑制效應(yīng)非常強大，相對于30°C環(huán)境中的小鼠， 4°C環(huán)境顯著抑制了腫瘤生長；在第20天時，抑制了80%的腫瘤。
為了進一步驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員還研究了，其他癌癥的寒冷誘導(dǎo)的腫瘤抑制，包括纖維肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌。
同樣，冷暴露也顯著抑制了，這些腫瘤的生長速率，這些發(fā)現(xiàn)表明，冷暴露顯著抑制了小鼠中各種腫瘤類型的生長速率。
與延遲的腫瘤生長速率一致，在冷暴露的條件下，攜帶CRC腫瘤小鼠的存活率顯著延長。
為了研究30°C和4°C環(huán)境下，TME的變化情況，研究人員使用多種標記物，進行細胞成分檢測；
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受冷改善了CRC腫瘤的缺氧情況（缺氧更利于癌細胞生長）。
抑制腫瘤，是低溫還是棕色脂肪？
→低溫對肝臟腫瘤的抑制
在皮下腫瘤模型中，受冷有可能通過降低皮下的局部溫度，來抑制腫瘤生長。
為了排除低溫對腫瘤的抑制效應(yīng)，研究人員將CRC植入小鼠的肝臟，這樣可以排除，皮膚接觸低溫而誘導(dǎo)腫瘤抑制的可能性。
并且測量4°C與30°C環(huán)境下的小鼠的體溫，皮下區(qū)域的體溫沒有差異，而且腫瘤組織中的溫度也相同，這進一步排除了直接接觸低溫影響腫瘤生長速率的可能性。
結(jié)果顯示，小鼠腫瘤細胞缺氧有所緩解， CD31微血管減少，腫瘤細胞增殖和CD45群體減少。
證實了低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制，以一種獨立的機制發(fā)生。
→棕色脂肪（BAT）是低溫抑制腫瘤生長的關(guān)鍵
4°C和30°C組小鼠的腫瘤大小相似，但相對于30℃組，受冷增加了腫瘤小鼠的產(chǎn)熱代謝。
值得注意的是，在移植和自發(fā)腫瘤模型中，4℃組腫瘤小鼠的快速血糖水平顯著降低。
胰島素耐量和葡萄糖耐量試驗顯示，在移植和自發(fā)腫瘤模型中，4℃組小鼠的胰島素敏感性和快速葡萄糖清除率明顯改善。
這些實驗表明，受冷可顯著降低血糖水平，并改善腫瘤小鼠的胰島素敏感性。
為了確定棕色脂肪激活，在腫瘤抑制中的作用，研究人員接下來對腫瘤小鼠進行了外科手術(shù)，去除了棕色脂肪。
有趣的是，去除BAT顯著增加了4°C組小鼠的血糖水平，這表明，棕色脂肪BAT的激活，是血糖消耗的主要原因。
而且，BAT切除后，受冷產(chǎn)生的腫瘤抑制作用，也幾乎被消除了，而對30℃組來說，腫瘤的生長受什么影響。
這些結(jié)果表明，棕色脂肪的激活，是低溫觸發(fā)腫瘤抑制的主要原因。
棕色脂肪切除還顯著改善了腫瘤缺氧，血管生成和腫瘤細胞增殖。
因此，在冷暴露的腫瘤攜帶小鼠中去除棕色脂肪，也顯著改善了TME，有利于腫瘤生長。
→腫瘤代謝重編程
通過RNA測序進行基因集富集分析，結(jié)果顯示，在冷暴露下，CRC小鼠，腫瘤中的糖酵解和脂質(zhì)代謝均被減弱；而BAT中的糖酵解顯著增加。
BAT中，糖酵解途徑的幾個關(guān)鍵組分，包括葡萄糖1-磷酸，葡萄糖6-磷酸，果糖1，6-二磷酸，甘油醛-3-磷酸，3-磷酸甘油酸，2-磷酸甘油酸，磷酸烯醇丙酸，丙酮酸和乳酸鹽，均顯著增加。
相比之下，這些關(guān)鍵的糖酵解成分，在腫瘤中顯著降低。
特別是，在冷暴露下，腫瘤中的GLUT水平，包括Glut1，Glut4和Glut7，顯著降低；BAT中，Glut4和糖酵解相關(guān)基因顯著升高。
與腫瘤糖酵解的抑制一致，腫瘤中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），AKT和mTOR的活化，也受到低溫的顯著抑制。
這些數(shù)據(jù)表明，受冷通過抑制糖酵解途徑，誘導(dǎo)腫瘤中的代謝重編程，這對于能量產(chǎn)生，和支持腫瘤生長至關(guān)重要。
→高糖喂養(yǎng)，可恢復(fù)腫瘤生長
為了驗證腫瘤和活化BAT之間，血糖競爭的假設(shè)，是否是低溫誘導(dǎo)腫瘤生長抑制的關(guān)鍵，研究者在實驗環(huán)境中實施了高糖喂養(yǎng)（15%葡萄糖濃度）。
用15%葡萄糖喂養(yǎng)CRC腫瘤小鼠，冷暴露對腫瘤抑制的作用，居然被消除了。
腫瘤細胞增殖，腫瘤缺氧，微血管密度和炎癥的情況，在30°C和4°C組中是相同的。
黑色素瘤和胰管腺癌模型，再現(xiàn)了冷暴露下，高糖喂養(yǎng)恢復(fù)了腫瘤生長。
代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，高糖喂養(yǎng)在很大程度上，恢復(fù)了冷暴露下的腫瘤糖酵解。
這表明，通過高糖喂養(yǎng)對血糖進行補償，可消除低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制；活化的BAT中，葡萄糖攝取增加是腫瘤抑制的重要機制。
此外，在高葡萄糖喂養(yǎng)下，4°C和30°C條件下的，CRC腫瘤中GLUT1的表達水平，基本相同。
這一數(shù)據(jù)表明，高糖喂養(yǎng)通過GLUT1介導(dǎo)的途徑，恢復(fù)癌細胞的葡萄糖攝取。
人受冷，也有用嗎
低溫激活BAT從而抑制腫瘤生長的假設(shè)，在小鼠身上取得了樂觀的成果，那么可以推廣到人體嗎？
為了驗證對人類的可行性，研究人員又招募了志愿者進行試驗，包括6名健康者（3男3女），和1名18歲的霍奇金淋巴瘤患者。
健康個體穿著非常輕便的衣服，每天在16°C的環(huán)境溫度下，連續(xù)14天，暴露2-6小時。
PET掃描分析顯示，6名健康志愿者在鎖骨上，頸椎和胸骨旁的雙側(cè)區(qū)域，表現(xiàn)出顯著的BAT激活。
接下來，研究人員對18歲的霍奇金淋巴瘤患者，進行了一項試點研究。
在進行這項研究前，該患者已接受了5個周期的，阿霉素，博來霉素，長春花堿和達卡巴嗪的聯(lián)合化療。
在聯(lián)合化療的第5個周期，讓該患者穿著輕便的衣服，連續(xù)7天暴露于22°C環(huán)境中。
PET-CT掃描顯示，鎖骨上、頸椎和胸骨旁雙側(cè)區(qū)域，有大量BAT；其體內(nèi)BAT顯著激活、葡萄糖攝取增加，同時患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低。
左：溫暖環(huán)境 右：寒冷環(huán)境
這些試驗表明，在經(jīng)過冷暴露后，健康人和癌癥患者的BAT均被激活，而且當癌癥患者處于寒冷條件下時，腫瘤組織中的葡萄糖攝取顯著降低。
關(guān)鍵的瘦龍說
冬泳的好處，我們之前分享過，提高免疫力，提高棕色脂肪水平，很多自身免疫問題的人，通過冬泳也得到了改變。
受冷大神wimhof的故事我們之前也給大家分享過，他說過一句很經(jīng)典的話：如果你每天死一次，你就知道什么是生命的意義了。
用“受冷療法”，來抑制腫瘤的生長，雖然民間已經(jīng)有很多案例了，但是這在醫(yī)學(xué)界還是頭一次探索，值得開心的是，在人體身上也展現(xiàn)出了潛力。
除了低溫能夠誘導(dǎo)棕色脂肪外，藥物如β3信號激動劑，和某些食物成分：比如辣椒、白藜蘆醇、姜黃素、綠茶、薄荷醇、魚源性O(shè)mega-3脂肪酸等，也能激活。
但是，不同途徑激活的棕色脂肪，是否具有抑制腫瘤的作用，我們目前還不清楚。
棕色脂肪幫助燃燒脂肪，是通過減少癌細胞攝取葡萄糖實現(xiàn)的，這一發(fā)現(xiàn)，也鞏固了糖代謝在腫瘤發(fā)展中的作用。
