作者 趙則燕，韓瑋欣，李曉慶，李 青，高瑞平，崔君昭，何俊瑛，卜 暉
河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院何俊瑛、卜暉教授團(tuán)體發(fā)表自身免疫性腦炎的診療現(xiàn)狀及進(jìn)展的文獻(xiàn)綜述，就近年來國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)報道進(jìn)一步總結(jié)不同類型的自身免疫性腦炎的臨床特征、診治進(jìn)展等。
自身免疫性腦炎 （autoimmuneencephalitis,AE）是自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，典型的臨床表現(xiàn)有記憶力下降、癲癇發(fā)作、精神異常和認(rèn)知功能障礙等。病理表現(xiàn)主要為以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì),并在血管周圍形成套袖樣結(jié)構(gòu)。
1.研究背景
人們最早認(rèn)識 AE緣于 Brierley于1960年報道的邊緣系統(tǒng)受累患者2例,后 Corsellis等于1968年描述了小細(xì) 胞 肺 癌 患 者 合 并 邊 緣 葉 受 累3例,并首次提出了“邊緣性腦炎(limbicencephalitis,LE)”的概念,認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)的疾病,因此又稱為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis,PLE)?2007年Dalmau等在患者海馬?前額葉神經(jīng)元細(xì)胞膜表面檢測出了 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗體,并首次提出了抗 NMDAR 腦炎概念,引起了各國學(xué)者的廣泛關(guān)注?近年來隨著研究的不斷深入,越來越多的新型AE 抗體被發(fā)現(xiàn),人們認(rèn)識到 AE患者 的 病 變部位不止局限于邊緣葉,LE不能反映該病的特點(diǎn),故統(tǒng)稱為 AE?AE 被認(rèn)為約占所有成人腦炎的20%?2.AE分類
AE可分類為抗細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)的AE和抗細(xì)胞膜表面或抗突觸抗原相關(guān)AE?①抗細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)的AE:相對少見,幾乎均伴有腫瘤,抗原成分多位于神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)或核內(nèi),多 由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)?如 Hu?Yo?Ri?Ma2?Ri等抗原,常與確切的腫瘤相關(guān),如肺癌?睪丸癌等,患病人群多為老年人? 對免疫治療的反應(yīng)多不明顯?② 抗細(xì)胞膜表面抗原或抗突觸抗原相關(guān)AE?較副腫瘤性AE多見, 伴或不伴腫瘤,抗原成分多位于神經(jīng)元膜或突觸表面,目前已被識別的抗原有抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體 (NMDAR)?富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白 (LGI1)?接觸蛋2(caspr2)?γ-氨基丁酸B受體 (GABABR)等?患病人群范圍廣,兒童?青年?老年人均可發(fā)病?70%~80%患者經(jīng)免疫治療與腫瘤治 療后可獲得良好預(yù)后?3.抗NMDAR腦炎
NMDAR是 由 NR1?NR2?NR3等亞基構(gòu)成的離子型谷氨酸受體,主要表達(dá)在額葉皮質(zhì)?海馬等組織?參與調(diào)節(jié)突觸重塑?突觸傳遞,與學(xué)習(xí)?記憶等高級神經(jīng)功能密切相關(guān)?Dalmau 等描述了12例伴有卵巢畸胎瘤女性患者,表現(xiàn)為精神行為異常?記憶力下降?癲癇?意識水平下降等癥狀;并在血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)了抗NMDAR抗體?因12例患者均伴有畸胎瘤(11例為卵巢畸胎瘤?1例為縱膈畸胎瘤),故認(rèn)為其是一種副腫瘤相關(guān)腦炎?隨后大量抗 NMDAR抗體腦炎病例被報道,患病人群以育齡年輕女更為常見,發(fā)病高峰年齡在21歲左右?抗NMDAR 抗體腦炎患者是否合并腫瘤與年齡相關(guān), 在18歲以上女性約45%合并單側(cè)或雙側(cè)卵巢畸胎瘤,而在14歲以下患者小于9%?既往報道顯示抗NMDAR抗體腦炎占所有腦炎的4%,為最常見的AE?抗NMDAR抗體腦炎患者臨床表現(xiàn)可有頭痛?發(fā)熱等前驅(qū)癥狀;病程早期可有譫妄?焦慮?情緒不穩(wěn)等精神癥狀以及言語障礙?抽搐等神經(jīng)癥狀?后期可出現(xiàn)運(yùn)動過度癥狀如口面部及肢 體運(yùn)動障礙?肌強(qiáng)直,自主神經(jīng)癥狀如心動過速?血壓降低等;在一些病例中可進(jìn)展為昏迷?Dalmau等研究顯示76%患者存在癲癇發(fā)作,其中45%患者表現(xiàn)為全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作?有研究顯示61.5%成年男性患者及14%成年女性患者以癲癇為首發(fā) 癥狀?4.電壓門控鉀離子通道(VGKCs)相關(guān) AE
細(xì)胞膜表面的 VGKCs是影響細(xì)胞膜興奮性的關(guān)鍵蛋白,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)均有表達(dá), VGKCs抗體首先于1995年報道,被認(rèn)為與Issacs 綜合征,Movan綜合征有關(guān)?但近年來研究 表明既往被認(rèn)為是 VGKCs抗體導(dǎo)致的AE實(shí)為LGI1抗體或CASPR2抗體介導(dǎo)?4.1 富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)相關(guān) AE
LGI1是由癲癇相關(guān)基因lgi1編碼的一種分泌型蛋白質(zhì),主要在海馬與顳葉皮層表達(dá),因其能抑制膠質(zhì)瘤生長而得名?其功能是與突觸前整合素金屬蛋白酶(ADAM)23和突觸后ADAM22的結(jié) 合,通過調(diào)節(jié)突觸前kv.1通道與突觸后的α-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPAR)受體影響突觸傳遞?LGI1相關(guān)AE患者發(fā)病年齡以50歲以上多見,平均60歲,其中以男性多見,占65%?有報道抗LGI1抗 體相關(guān)AE占AE11.2%?LGI1相關(guān)AE患者除了表現(xiàn)為AE典型癥狀即記憶力下降?癲癇發(fā)作?精神異常等外,還有特征性的臨床癥狀?面臂肌張力障礙(FBDS)以頻繁發(fā)作性面部抽動及同側(cè)手臂屈曲 為特征,為LGI1 抗體相關(guān)AE特征性表現(xiàn)之一?4.2 caspr2相關(guān) AE
caspr2由CNTNAP2基因編碼,為神經(jīng)軸突蛋白超家族成員,與突觸的強(qiáng)度與可塑性密切相關(guān)?在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)?Caspr2 抗體陽性患者發(fā)病年齡多在60歲左右,文獻(xiàn)報道約80%~90%患者為男性,約20%患者可合并腫瘤?臨床癥狀常表現(xiàn)為LE癥狀及movans綜合征(神經(jīng)性肌強(qiáng)直?植物神經(jīng)紊亂?睡眠障礙)?周圍神經(jīng)癥狀可早于或伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?其中肌纖維顫搐為典型的神經(jīng)性肌強(qiáng)直特征性表現(xiàn),是診斷caspr2抗體相關(guān)腦炎的重要線索?5 .抗 γ-氨基丁酸 B 受體(GABABR)腦炎
GABAB相關(guān)AE患者首先由 Lancaster等于2010年報道?GABAB相關(guān)AE患者性別差異不明顯,臨床表現(xiàn)為記憶力下降?精神行為異常?抽搐等LE癥狀,早期顯著的癲癇及癲癇持續(xù)狀態(tài)被認(rèn)為是特征性的臨床表現(xiàn)?與 GABAB受體在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的抑制作用有關(guān)?癲癇發(fā)作形式幾乎均為全面強(qiáng)直陣攣,在疾病初期可能是唯一的臨床表現(xiàn)?GABAB受體相關(guān)AE患者約有50%患者合并腫瘤, 主要為小細(xì)胞肺癌,也有其他腫瘤的報道,如胸腺瘤?黑色素瘤?骨髓瘤等?合并肺癌的AE患者中GABAB陽性患者可能是最常見的?對于合并腫瘤患者,常常在確診腫瘤診斷之前出現(xiàn)AE癥狀?合并腫瘤患者平均年齡多大于不合并腫瘤患者?中樞性通氣不足睡眠異常也很常見?6.輔助檢查
6.1 實(shí)驗(yàn)室檢查
AE患者腦脊液60%~80%有輕度或中度的淋巴細(xì)胞增多,腦脊液生化可有蛋白輕度升高,糖含量多正常?約25%~60%的患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性?相較其他類型AE患者, LGI1抗體陽性患者腦脊液檢查常表現(xiàn)有更低腦脊液蛋白及淋巴細(xì)胞數(shù),并少有鞘內(nèi)IGG 合成?6.2 影像學(xué)檢查
患者頭顱核磁共振可正?；蝻@示單側(cè)或雙側(cè)顳葉T2?FLAIR象高信號,值得注意的是許多非免疫疾病如單純皰疹病毒腦炎?神經(jīng)膠質(zhì)瘤等也可表現(xiàn)為單側(cè)MRI異常信號?文獻(xiàn)報道抗NMDAR抗體腦炎患者,23%~50%患者核磁共振有異常表現(xiàn),但無特異性,多為小片狀額葉白質(zhì)?顳葉?丘腦小腦?腦干病變,基底節(jié)區(qū)少見,約1/4患者可有強(qiáng)化表現(xiàn)?在MRI和CT無異常表現(xiàn)時,FDG-PET?？砂l(fā)現(xiàn)病理改變,可顯示額葉?顳葉?枕葉?基底節(jié)區(qū)等部位的代謝異常改變?6.3 腦電圖檢查
腦電圖改變在AE患者多無特異性,多表現(xiàn)為非特異性慢波,部分患者可有棘波?棘慢波等癲癇樣放電,但對特殊類型 AE具有特征表現(xiàn)如極端δ刷為抗 NMDAR 抗體腦炎的特征性EEG表現(xiàn),常在昏迷患者中出現(xiàn)。7.治療
一線治療藥物包括糖皮質(zhì)激素,一般采用甲潑尼龍1g/d沖擊療法,連續(xù)靜脈滴注3~ 5天,數(shù)周內(nèi)逐漸減量。靜脈注射免疫球蛋白,按0.4 g/(kg·d),靜脈滴注3~5天?血漿置換可與激素聯(lián)合使用?在靜脈注射丙種球蛋白之后不宜立即進(jìn)行血漿交換?二線治療藥物包括利妥昔單抗?靜 脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺?硫唑嘌呤等?二線治療對于一線治療無效的抗 NMDAR抗體腦炎患者可改善臨 床癥狀,并可降低復(fù)發(fā)率,因此,在一線治療新效果不明顯時提倡啟用二線免疫治療?對于伴有腫瘤的AE患者應(yīng)及時行腫瘤相關(guān)治療,早期手術(shù)切除腫瘤有利于縮短病程,改善重癥患者臨床癥狀?AE患者臨床表現(xiàn)多種多樣,不同類型AE亦有其各自臨床特點(diǎn),AE 患者可伴或不伴腫瘤,血清及腦脊液抗體檢測仍是其確診的重要方法? 多數(shù)AE患者經(jīng)免疫治療可獲得良好預(yù)后?臨床醫(yī)師應(yīng)加深對其認(rèn)識以早期診斷?治療?
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