肺癌是我國第一大惡性腫瘤，其中80%是非小細(xì)胞肺癌。由于我國肺癌患者存在較高的EGFR基因突變概率，因此我國肺癌病人受益于EGFR的靶向藥物。從第一代EGFR靶向藥吉非替尼、厄洛替尼；第二代靶向藥物阿法替尼、達(dá)克替尼；第三代靶向藥物奧希替尼。這些靶向藥物讓EGFR基因突變的肺癌患者持續(xù)受益。
EGFR靶向治療出現(xiàn)耐藥是躲不掉的難題，尤其是三代藥奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐藥十分棘手，第四代靶向藥成為廣大肺癌病友關(guān)注的熱點。今天癌度給大家報道ESMO大會公布的兩個第四代靶向藥物的數(shù)據(jù)。
一、U3-1402數(shù)據(jù)更新，70%的疾病控制率成希望之藥
早在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO 2019）上，代號為U3-1402的新藥橫空出世，公布的初步數(shù)據(jù)表明它竟然能全面對抗各種類型的EGFR-TKI治療耐藥，連奧希替尼耐藥也有希望解決（鏈接：ASCO快遞丨新藥控制率100%，奧西替尼耐藥患者有救了?。?/strong>。在2019年世界肺癌大會（WCLC）上，該藥的更新數(shù)據(jù)出爐，控制率高達(dá)100%（鏈接：奧希替尼耐藥后控制率高達(dá)100%的救命藥U3-1402又有新進(jìn)展了?。?/strong>。今年的ESMO大會再次報道了U3-1402的最新數(shù)據(jù)。
圖1第四代EGFR靶向藥物U3-1402的作用機(jī)理
U3-1402是日本第一三共制藥公司研發(fā)的Her3抗體偶聯(lián)體藥物，主要的治療機(jī)理是通過U3-1402與Her3蛋白結(jié)合，然后將攜帶的治療性藥物送入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，以殺死腫瘤細(xì)胞。
本次ESMO公布的是U3-1402的II期研究更新數(shù)據(jù)。入組的患者為EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，且之前使用靶向藥物和化療后耐藥，平均使用過4次治療方案，90%的病人使用過化療，平均使用過2種EGFR靶向藥物，其中86%的患者之前用過奧希替尼。接近一半的病人曾經(jīng)有過腦轉(zhuǎn)移病灶。
入組的57名患者以每公斤體重5.6毫克的藥物劑量用藥，截止數(shù)據(jù)匯總時仍有28名患者繼續(xù)治療。中位治療時間3.5個月，中位的隨訪時間為5.4個月。最為常見的3級以上的不良反應(yīng)是血小板降低，中性粒細(xì)胞數(shù)降低。
圖2U3-1402后線治療EGFR肺癌患者的療效數(shù)據(jù)
如上圖所示，有1名患者可見病灶完全消失，13名患者腫瘤病灶縮小超過30%，達(dá)到了部分緩解?？傮w治療應(yīng)答率為25%，疾病控制率達(dá)70%。這對于平均經(jīng)過了4線以上治療后耐藥的患者而言是非常難能可貴的。除了療效優(yōu)異，安全性也可控。由于HER3蛋白在部分腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，可與EGFR形成二聚體，參與腫瘤發(fā)展。因此U3-1402這款藥物可以解決多種耐藥機(jī)制，包含EGFR基因的C797S突變、MET基因擴(kuò)增、HER2蛋白突變、BRAF基因和PIK3CA基因突變所導(dǎo)致的耐藥，最重要的是也不需要管什么基因突變導(dǎo)致的耐藥，U3-1402都可能起作用。如果這款藥物成功獲批上市，也真將會是廣大EGFR突變患者的希望藥。通過這種藥物的緩沖，患者有可能再次啟用之前耐藥的治療措施，有望實現(xiàn)更長的生存時間的延長。
二、初露崢嶸，BLU-945值得期待
EGFR突變的肺癌患者經(jīng)常在最后遭遇“三聯(lián)突變”，也就是EGFR敏感突變/T790M/C797S，如果是T790M和C797S在同一條染色體上，這是一種順勢構(gòu)型的耐藥突變，目前的治療措施有限。本次ESMO年會上報道了一款代號為“BLU-945”的四代藥物。
其體外細(xì)胞學(xué)實驗顯示出了亮眼的抑制效率。
圖3BLU-945抑制EGFR三聯(lián)突變的活性
上圖是不同化合物對攜帶不同突變的EGFR基因的抑制活性，IC50數(shù)值越小說明抑制效果越好。我們可以看出，對于攜帶沒有發(fā)生突變的EGFR基因的細(xì)胞，BLU-945的IC50數(shù)值為544.4，是遠(yuǎn)大于特羅凱、易瑞沙和泰瑞沙的，這可能意味著BLU-945的不良反應(yīng)概率要低或輕。但是對于攜帶L858R/T790M突變的癌細(xì)胞，BLU-945的IC50數(shù)值為1.2，低于其他三款靶向藥物，甚至低于針對T790M開發(fā)的第三代靶向藥物泰瑞沙（ IC50 4.7）。
下面我們再看重點部分，如果是三聯(lián)突變，也就是上圖最右側(cè)的標(biāo)紅部分。不管EGFR基因的敏感突變是什么，只要是三聯(lián)突變的癌細(xì)胞。BLU-945的IC50數(shù)值僅有2.9和4.4，而其他三款靶向藥物的IC50數(shù)值是4000多以上。這是上千倍的差異，所以對于三聯(lián)突變的耐藥目前的靶向藥物是沒有辦法的。
本次大會上，研究者報道了使用BLU-945治療攜帶三聯(lián)突變的小鼠模型。證實了BLU-945的治療效果以及較好的安全性。相信該藥很快將開展人體試驗。而這正是廣大肺癌患者所期待的。
本次歐洲腫瘤學(xué)年會，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)EGFR靶向治療的曙光。更為難得的是BLU-945和U3-1402是抗腫瘤機(jī)制是完全不同的，這也意味著很多患者或可能從這兩種藥物都獲得益處，也許一種耐藥后還可以使用另外一種。所以期待它們盡快獲批上市，很多耐藥的病人等著呢。
參考文獻(xiàn)
1. Helena Yu Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215.
2. Stefanie Schalm Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S754-S840.
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