研究發(fā)現(xiàn)，約10%的胰腺癌（PDAC）有家庭背景，具有明顯的遺傳傾向。近年來，關(guān)于家族性胰腺癌的研究也越來越引起重視。那么，什么是家族性胰腺癌？這類疾病的臨床病理特征是什么？可采取的治療策略有哪些呢？
約10%的胰腺癌（PDAC）有家庭背景，可見于以下3種情況：①遺傳性腫瘤綜合癥，如Peutz–Jeghers 綜合癥、FAMMM綜合癥、遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合癥、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌等；②有胰腺癌遺傳傾向的疾病，如遺傳性胰腺炎、囊性纖維化等；③家族性胰腺癌（FPC）。
1989年出現(xiàn)首個大型家族性胰腺癌家系報道，之后多個國家開始建立家族性胰腺癌相關(guān)登記機構(gòu)，例如1994年，霍普金斯建立了國家家族性胰腺癌登記機構(gòu)（NFPTR）；1997年，利物浦大學(xué)建立了歐洲家族性胰腺炎和家族性胰腺癌登記機構(gòu)（EUROPAC）；2014年，日本胰腺協(xié)會建立了日本家族性胰腺癌登記機構(gòu)（JFPCR）等。
什么是家族性胰腺癌？
家族性胰腺癌的定義為家族中至少有兩個一級親屬患有胰腺癌，且不滿足其他遺傳性腫瘤綜合癥的診斷。FaPaCa發(fā)現(xiàn)約40%家族性胰腺癌臨床表現(xiàn)僅為胰腺癌，而60%合并其他腫瘤疾病，常見的包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等。
大約58-80%的家族性胰腺癌變現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。EUROPAC和FaPaCa對登記的106個家系研究發(fā)現(xiàn)，年輕一代較其上一代壽命縮短10歲，預(yù)后更差。吸煙是家族性胰腺癌最主要的外在危險因素，使其發(fā)病率增加2-3.7倍。NFPTR一項前瞻性研究評估有胰腺癌家族史的人患胰腺癌的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)有兩個一級親屬患胰腺癌的相對危險度為6.4，三個或以上高達32.0。此外家族中有小于50歲的成員發(fā)病也是其危險因素，家族中最年輕的胰腺癌發(fā)病年齡越低，胰腺癌發(fā)病率越高。對于家族性胰腺癌成員，可通過PancPRO軟件大致計算發(fā)病危險度。
目前認為PanIN、IPMN、MCN是胰腺癌的癌前病變?；羝战鹚雇ㄟ^對116例無癥狀的高風(fēng)險家族性胰腺癌成員（家族中有3個以上的患?。┖Y檢，發(fā)現(xiàn)10例胰腺占位，并行手術(shù)切除。術(shù)后病理均未發(fā)展胰腺癌，但可見到胰腺成多灶性、非侵襲性的PanIN、IPMN，胰腺實質(zhì)萎縮。
家族性胰腺癌常見突變基因有哪些？
家族性胰腺癌的基因基礎(chǔ)尚不明確。最常見的突變基因為BRCA2，然而在家系研究中發(fā)現(xiàn)其突變率通常在6%以下。PALB2與BRCA 2蛋白結(jié)合，可能是一個潛在的PDAC致病基因。對美國大型FPC家系的連鎖分析表明，4q32-34染色體具有顯著連鎖性。有研究認為Palladin(Palld)基因是主要致病基因，然而在歐洲FPC家系中不能證實。在家系研究中，發(fā)現(xiàn)了ATM基因雜合突變。
目前國內(nèi)外研究采用外顯子測序、拷貝數(shù)變化（CNVs）、全基因組相關(guān)性研究、深度基因測序等對其致病基因做進一步探索。雖然缺乏家族性胰腺癌的主要致病基因，但對于高風(fēng)險家族性胰腺癌患者進行基因咨詢?nèi)杂袔椭?/p>
家族性胰腺癌如何篩查？
應(yīng)該對高風(fēng)險人群進行胰腺癌篩查。CA19-9是最常用的血清學(xué)檢查，但存在局限性，研究顯示其靈敏度、特異度低，需聯(lián)合其他檢測手段。內(nèi)鏡超聲(EUS)是篩查首選的方法，EUS+FNA可以獲得病理學(xué)證據(jù)。MRI可顯示胰腺囊性病變，如IPMN，以及胰管不規(guī)則的病變，與EUS相互補充。CT發(fā)現(xiàn)病變能力較EUS及MRI差。鑒于ERCP并發(fā)癥，不推薦將ERCP作為常規(guī)篩查手段。
目前NFPTR、EUROPAC 、FaPaCa、華盛頓大學(xué)均已建立有關(guān)家族性胰腺癌篩檢流程，主要包括①篩檢對象：≥2個一級親屬患有胰腺癌或1個＜50歲的一級親屬；②篩檢手段：EUS首選，必要時聯(lián)合FNA，CA199、CEA通常檢查，有些建議BRCA2，Kras等檢查；③開始時間：一般認為40歲是開始的合適年齡，也有研究支持50歲，或比家庭中最早出現(xiàn)的年齡早10年；④篩檢周期：通常為每年。若發(fā)現(xiàn)不確定的實性病變或非特異性的胰管狹窄，篩檢時間應(yīng)在縮短3-12個月，也有研究建議縮短至3個月內(nèi)，并對胰腺外腫瘤進行每年篩查。
家族性胰腺癌的治療推薦
家族性胰腺癌的治療推薦在高容量中心、多學(xué)科診療團隊進行篩查和治療。缺乏特殊治療，降低風(fēng)險因素是最佳的預(yù)防策略。戒煙十分必要，其次體重控制，健康飲食，以及經(jīng)常鍛煉。
手術(shù)指證、方式尚有爭議，合并家族性胰腺癌病史，IPMN采取更加激進的手術(shù)方式，對IPMN、PanIN３多建議行手術(shù)切除，若術(shù)中證實為胰腺癌，目標為R０切除。但術(shù)中冰凍很難對PanIN分級，影響術(shù)中決策。
對于年輕人、家族性胰腺癌高風(fēng)險人群，全胰十二指腸切除指征應(yīng)當擴大。華盛頓大學(xué)采取相對積極手術(shù)方式：①切除病變部分胰腺，術(shù)中冰凍，若多灶性病變，行全胰十二指腸切除術(shù)，②腹腔鏡行病變切除手術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果證實胰腺多灶性病變，行二次手術(shù)切除切除殘余胰腺。減少術(shù)中冰凍引起的誤差。
馬爾堡大學(xué)對于家族性胰腺癌患者，常規(guī)使用術(shù)中超聲，根據(jù)胰腺病變分布情況做限制性切除，首先切除胰腺中含有可疑病變的部分，只有在冰凍切片上發(fā)現(xiàn)PDAC或多灶高級別PanIN2/3或IPMN伴高級別異型增生的情況下，才擴大進行全胰切除術(shù)。胰體尾切除通常保脾，考慮到家族性胰腺癌的腫瘤學(xué)特征，行脾切除并不是必須的。
霍普金斯較馬爾堡大學(xué)手術(shù)方式更加保守，即使發(fā)現(xiàn)術(shù)中冰凍提示多灶性PanIN2-3、PDAC，也未行擴大切除。認為IPMN也是家族性胰腺癌的表現(xiàn)，若發(fā)現(xiàn)IPMN，強烈建議手術(shù)切除。
日本胰腺學(xué)會不推薦擴大切除，考慮到全胰切除術(shù)后嚴重并發(fā)癥、死亡率，建議切除病變胰腺部分切除，必要時行二次手術(shù)。對于家族性胰腺癌患者術(shù)后同樣推薦行輔助治療，F(xiàn)OLFIRINOX、吉西他濱、5-Fu等，若合并BRCA1/2突變，對鉑類和poly ADP-ribose polymerase inhibitors（PARPi）效果較好。
通過對家族性胰腺癌監(jiān)測心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，家族性胰腺癌成員對胰腺癌的風(fēng)險認知程度更高，但癌癥擔(dān)憂隨著時間的推移而減少。參與胰腺癌篩查項目并不會導(dǎo)致風(fēng)險認知、癌癥擔(dān)憂或一般擔(dān)憂的顯著增加。對高風(fēng)險人群，如家庭成員有＜50歲發(fā)病，感知到高風(fēng)險發(fā)展為胰腺癌等，應(yīng)當予以社會心理支持。
小結(jié)
綜上所述，家族性胰腺癌并不罕見，臨床上需引起重視。家族性胰腺癌是一種致病基因尚不明確，但已建立的家族性腫瘤綜合征。對高風(fēng)險人群進行篩檢，做到早期診斷治療，使其獲益，首選EUS+MRI。篩查和治療建議在高容量中心進行MDT討論，手術(shù)方式尚存在爭議，由于多灶性IPMN或合并PanIN3(原位癌)，建議積極的手術(shù)方式，術(shù)后長期隨訪。隨訪監(jiān)測過程應(yīng)注意患者的心理壓力。
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