潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的發(fā)病率日趨增高，因該病的病因病理研究方面的滯后，使藥療進(jìn)展緩慢且缺乏特異性。本文僅就近10年來歐美有關(guān)UC藥療情況作一簡要綜述。
1 氨基水楊酸類
在歐美廣泛應(yīng)用柳氮碘胺吡啶(SASP)和5-氨基水楊酸(5-ASA)及其類似藥物治療UC。氨基水楊酸類藥物可能的作用機制為抑制結(jié)腸粘膜釋放白三烯，清除活性氧等損傷因子，抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生這些物質(zhì)。
SASP對緩解活動性UC及預(yù)防復(fù)發(fā)均有效，但10%～40%出現(xiàn)惡心、消化不良、頭痛、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)，而多數(shù)不良反應(yīng)都?xì)w因于SASP的碘胺吡啶部分。1977年Azad研究發(fā)現(xiàn)SASP的活性部位為5-ASA，于是5—ASA丙烯酸樹脂包裹的拉釋劑型(mesalazine)及其類似物逐漸應(yīng)用于臨床。5-ASA與SASP相比療效無顯著差異，但耐受性比較好。Miner等研究口服的mesalazine控釋膠囊每日4g，1年維持緩解率64%。采用腸道給藥如灌腸、栓劑、飽沫劑能增加藥物與病變部位的接觸面積且降低副作用。Biddlw等以mesalazine灌腸治療緩解率達(dá)80%，以1g/d維持緩解1年86%未復(fù)發(fā)，且除肛管刺激外無其它副作用。Albasio等灌腸與口服相結(jié)合效果更好，可將極易復(fù)發(fā)的患者癥狀控制于正常水平。mesalazine栓劑小劑量(1g,3次/周)維持緩解效果明顯高于對照組，復(fù)發(fā)者增至1g/d多數(shù)有效。泡沫劑型治療活動性HC有效率54%，給藥比灌腸均衡，緩解癥狀快，在降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸保留更持久，對于左側(cè)UC效果好。在預(yù)防復(fù)發(fā)中，灌腸給藥不同劑量間隔表現(xiàn)出劑量-療效關(guān)系，每夜和隔一夜給藥均有較好療效，給藥頻率下降時易復(fù)發(fā)。在灌腸給藥劑量上，Campied等試驗結(jié)果表明對輕到中度患者灌腸每日1g與2g、4g差異不大，但4g比2g分布廣泛。5-ASA的不良反應(yīng)多見腹瀉、過敏反應(yīng)、心包炎、胰鵬炎、腎毒性、骨髓抑制等，與劑量有關(guān)。有報道應(yīng)用mesalazine引起嚴(yán)重的腎毒性副作用，但有人認(rèn)為5—ASA腎毒性未經(jīng)證實，也可能與臨床成潰瘍性結(jié)腸炎自身槽況相關(guān)。Sturgeon等報道有些患者對氨基水楊酸類藥物敏感，用此類藥物反而加重病情。mesalazine較小劑量(2.4g/d)試驗用于妊娠患者末見胎兒異常，但確切結(jié)論還有待進(jìn)一步研究。奧柳氮(Olsalazine)是兩分子的5-ASA偶合而成，療效與SASP相似，zinberg等以3g/d用于輕中度病人改善率達(dá)51%。Eve等研究表明奧柳氮全身吸收較包裹的mesalazine少，副作用低。對于奧柳氮與mesalazine療效的比較尚有爭議。巴柳氮是一種新的5-ASA衍生物，以前體藥形式進(jìn)入體內(nèi)，在結(jié)腸被細(xì)菌活化并裂解5-ASA，巴柳氮6.75g/d與mesalazine2.4g/d相比效果提高，不良反應(yīng)減少，而且巴柳氮控制夜間癥狀更有效。4-氨基水楊酸(PAS)與5-ASA結(jié)構(gòu)相似，口服6g用于>60cm的近端輕中度廣泛性病變有效，灌腸2g/d對遠(yuǎn)端炎癥80%有所改善。大劑量不良反應(yīng)有高熟、消化不良、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、脂酶水平升高等。
2 皮質(zhì)甾醇類藥物
皮質(zhì)甾醇類藥物是治療UC的經(jīng)典藥物，在當(dāng)今臨床仍是主要控制手段。皮質(zhì)甾醇類除了廣泛的抗炎作用外，對細(xì)胞因子、致炎因子的產(chǎn)生和作用也有其他藥物無法比擬的抑制效果。傳統(tǒng)皮質(zhì)甾醇類藥物如強的松龍、可的松、氫化可的松口股與靜注給藥效果相似，對短期緩解癥狀有很好的效果，但易導(dǎo)致水鈉潴留、向心性肥胖和小兒發(fā)育異常，不適于長期應(yīng)用。新的皮質(zhì)甾醇類如丁地去炎松、二丙酸氯地米松、強的松龍間碘苯酸、巰基可的松異戊酸脂，生物利用度低，腸道遺留多且多以灌腸給藥，系統(tǒng)性副作用低。丁地去炎松緩釋和控釋劑型療效高、不良反應(yīng)低。正在試驗中的丁地去炎松β-D萄糟醛酸，以前體藥形式進(jìn)入體內(nèi)，在盲腸、結(jié)腸糟甙酶的作用下裂解為丁地去炎松發(fā)揮作用，系統(tǒng)吸收少，局部濃度高。該藥極具潛在的優(yōu)勢，若能將甾酸類藥物副作用降低至最低限度，則不僅是臨床發(fā)作期的控制藥，也可能成為良好的維持治療藥。
3 抗菌藥
雖然細(xì)菌感染是潰瘍性結(jié)腸炎的常見誘因，但對抗生素的療效存在很大分歧。Burke試驗結(jié)果表明妥布霉素輔助治療短期有效，環(huán)丙沙量和滅滴靈與傳統(tǒng)治療相結(jié)合也有一定效果，但另一些試驗則未能驗證它們的作用。在我國，抗菌藥是最為普通的治療方法，幾乎所有的UC均首選抗菌治療。實踐證明，喹諾酮類、咪唑類藥結(jié)合氨基水楊酸類藥的復(fù)方療效最佳。
4 兔疫抑制劑
氨基水楊酸類和皮質(zhì)甾醇類能有效控制多數(shù)病人病情，但大約10%～15%的難治性UC，則需要免疫抑制劑的治療，可能與UC的自身免疫性病因相關(guān)，也可能與藥物的抗炎作用有關(guān)。這類病人往往伴有貧血、衰竭癥狀，給免疫抑制劑的使用帶來困難，只能有選擇地應(yīng)用，并同時配合輸血、輸液等跟隨支持。
6—巰基嘌呤和硫唑嘌噙對減少皮質(zhì)甾醇用量成減輕炎癥癥狀有效率87%，尤其適用于甾醇依賴性患者。但因其潛在的不良反應(yīng)，醫(yī)生和患者多不愿應(yīng)用。近30年的毒性研究已經(jīng)證明了它們的安全性。藥熱、皮疹等過敏反應(yīng)和骨髓抑制、感染、肝功能異常等劑量依賴性副作用發(fā)生率低且多為可逆性，通過劑量調(diào)整或停藥可恢復(fù).這類藥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為引發(fā)腫瘤，然而研究表明用藥病人腫瘤發(fā)生率并不比未用藥的對照組高。
環(huán)孢菌素對皮質(zhì)甾醇類無效者73%有效，與硫唑嘌呤、6—巰基嘌呤相比見效快，平均5～8天即可見效。急性期靜注劑量4～8mg/(kg·d)，慢性期口服6～8mg/(kg·d)，血藥濃度一般在600～800ng/ml。環(huán)孢菌素在嚴(yán)重的甾醇無效病例中可以免作手術(shù)，至少推遲手術(shù)，但要注意不要貽誤手術(shù)，一般靜注環(huán)孢菌素不超過5天。有輕度的多毛癥，輕度感覺異常，靜時震顫，齒齦增生，一過性高血壓，腎毒性等不良反應(yīng)。環(huán)孢菌素灌腸效果好，環(huán)孢菌素500g/ml灌腸5ml,，血藥濃度小于63ng/m1。為了在妊娠期間避免手術(shù)，當(dāng)UC嚴(yán)重時可采用環(huán)孢菌素治療。劑量調(diào)整至血藥濃度40～60ng/m1，對母體及胎兒無副作用。
甲氨蝶呤是又一甾醇類替代性藥物，在70%～80%的患者中能夠顯著減少甾酸類藥物用量。Kamel等藥物代謝動力學(xué)研究表明，甲氨蝶呤肌注與口服藥物動力學(xué)相似，口服給藥對藥物效果并無明顯影響。小劑量使用負(fù)反應(yīng)輕微，但因研究樣本都比較小，安全性還有待進(jìn)一步研究。甲氨蝶呤長期間歇住小劑量口服對重癥UC有較好的維持緩解效果。其他免疫抑制劑如氯鱉、經(jīng)氯窿、露0酸等經(jīng)試驗也有效。
5 其他藥物
短鏈脂肪酸用于治療UC的機題并非筒單的提供能量，其對腸道結(jié)構(gòu)、功能、基因表達(dá)均有影響，但要保證藥物與腸粘膜的充分接觸，約80%患者對短侵脂肪酸治療有反應(yīng)?！ど頋舛?100mmol/L)的短鏈脂肪酸灌腸治療活動期UC效果并不明顯，達(dá)到藥理濃度才有顯著效果。Loeschke等的維持緩解試驗及Simpson等對緩解期患者代謝的研究都說明短鏈脂肪酸對靜止期的病例無效。短鏈脂肪酸與氨基水楊酸類合用效果更好。短鏈脂肪酸的有效部分可能主要為丁酸。與其他藥物相比短鏈脂肪酸最大的優(yōu)勢是它無毒性。
Gaffrey在治療深部血栓時發(fā)現(xiàn)肝素可消除UC的癥狀。降低炎性因子如C反應(yīng)蛋白、TN萬等的水平為其可髓的治療機制。但對其有效性的動物試驗及臨床試驗結(jié)果有矛盾。
甲哌噻瘐酮、色甘酸鈉等量大細(xì)胞穩(wěn)定劑也用于治療UC。甲呱噻瘐酮4mg/d，色甘酸納200mg/d效果均不佳，加大劑量的研究有待進(jìn)行。
炎性介質(zhì)生成抑制劑的研究和應(yīng)用為未來的治療提供了新途徑。白細(xì)胞活化抑制刑0PC—6535在腸炎癥面積、結(jié)腸厚度、腹瀉發(fā)生、白細(xì)胞浸潤方面優(yōu)于強的松龍和SASP。5-脂氯化酶抑制劑A-64077治療乙狀結(jié)腸鏡檢腸粘膜病變有改善。5-LIP0及血栓烷合成酶抑制劑E-3N46可減輕炎癥。白細(xì)胞介素—4、8、10也能阻止炎癥的發(fā)生和降低甾醇用量，但不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的結(jié)腸炎。Whrdle等報道，血小扳活化因子在結(jié)腸功能正賞時檢測不到，UC活動期水平增高，其拮抗劑也是可能的治療途徑。
Sakuuai答報道，自由基破壞粘膜屏障，是UC的病因之一。Rebamiptde和蘆丁具有抗氧化活性，在動物試驗中表現(xiàn)出減輕炎癥、緩解病灶的作用，期待將來應(yīng)用于臨床。
乙酰氨基葡萄糖口服有強大的療效，而且本身無毒，適用于兒科。枸櫞酸鉍灌腸也有療效，而且血藥濃度低?？诜侵虏⌒源竽c桿菌緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)效果與mesalazine相仿。Thmomas報道，合成的維生素D3類似物Calcipotriol體外試驗?zāi)芸刂蒲装Y，防止癌癥的發(fā)生。
藥物以脂質(zhì)體包裹，降低系統(tǒng)藥物吸收，增加腸代謝、腸粘膜對脂質(zhì)體的吸收，還可提高藥物的持久釋放.用脂質(zhì)體制作靶向和緩釋制劑治療炎癥性腸炎是制劑的發(fā)展趨勢。
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