本文來(lái)源:中國(guó)臨床研究;作者:葉芮伶,萬(wàn)東,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院；汪江紅,重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院;唐薇,達(dá)州市中心醫(yī)院;本文標(biāo)題:創(chuàng)傷性腦損傷中的腸腦軸機(jī)制研究進(jìn)展;本文發(fā)表在[J].中國(guó)臨床研究,2021,34(08):1125-1127+1132.本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)脈通網(wǎng)站,神外前沿轉(zhuǎn)載已獲授權(quán)
創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）在全球的發(fā)生率約為每年349/10萬(wàn)，我國(guó)為13.23/10萬(wàn)，具有發(fā)生率高、致殘率高和死亡率高的特點(diǎn)。其醫(yī)療費(fèi)用昂貴，僅輕癥TBI患者的醫(yī)療花費(fèi)即為非TBI患者的2～3倍，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其主要原因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制尚不明確。
TBI常合并胃腸道損傷。輕度胃腸道損傷患者主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和消化道出血。重度胃腸道損傷則導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不足、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙等，加重繼發(fā)性腦損傷，增加TBI患者死亡率。TBI患者早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相對(duì)于晚期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)，神經(jīng)功能預(yù)后更好，多器官功能障礙和感染率也有下降。
益生菌和益生元可減少TBI大腦炎癥反應(yīng)。上述研究逐漸表明胃腸道是改善TBI神經(jīng)功能障礙和預(yù)后的新窗口。但目前TBI中的腸腦軸機(jī)制尚不明確，故筆者對(duì)該領(lǐng)域最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為T(mén)BI的治療找到更多的臨床思路。
1.腦－腸軸概述
在胚胎發(fā)育的過(guò)程中，顱腦與腸都發(fā)源于早期胚胎的神經(jīng)嵴。隨著胚胎發(fā)育，一部分進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，另一部分變成腸神經(jīng)系統(tǒng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)包含數(shù)億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，被稱為人體的“第二大腦”。
1910年，George Porter Phillips等發(fā)現(xiàn)服用活的有益的細(xì)菌（益生菌）能幫助治療憂郁癥，揭開(kāi)了腦－腸軸學(xué)說(shuō)的序幕。研究表明，腸道不僅參與消化、代謝和免疫等生理活動(dòng)，還通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及腸道微生物實(shí)現(xiàn)腦－腸雙向交流。TBI后存在胃腸結(jié)構(gòu)和功能損害，針對(duì)胃腸道的治療能改善TBI神經(jīng)預(yù)后，提示腸－腦軸異?？赡苁荰BI的發(fā)病機(jī)制之一。
2.腸源性炎癥反應(yīng)
胃腸道損傷通常在TBI后數(shù)小時(shí)發(fā)生，可以持續(xù)至1個(gè)月。TBI后的胃腸道功能障礙在病理生理上主要表現(xiàn)為腸道擴(kuò)張充血水腫、絨毛腺體減少、腸屏障破環(huán)、腸道通透性升高。損傷的腸道釋放炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、核因子κB（NF-κB）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等。
炎癥因子從損傷的腸屏障通過(guò)血液和淋巴循環(huán)進(jìn)入到血腦屏障，導(dǎo)致血腦屏障毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)張，血腦屏障受損。炎癥因子通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入大腦后，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞主要作用是激活免疫反應(yīng)、吞噬壞死組織、介導(dǎo)大腦炎癥，促進(jìn)傷口修復(fù)。
小膠質(zhì)細(xì)胞分為M1和M2型。M1型發(fā)揮促炎反應(yīng)，M2型發(fā)揮抗炎反應(yīng)。在TBI發(fā)生后的短期時(shí)間內(nèi)，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞起主導(dǎo)地位。TBI后，神經(jīng)保護(hù)修復(fù)過(guò)程M2會(huì)隨著時(shí)間的推移而減少，而促炎過(guò)程M1則會(huì)增加并持續(xù)存在。最終，大腦呈過(guò)度炎癥狀態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬壞死組織后逐漸增生成瘢痕，導(dǎo)致腦組織發(fā)展為不可逆的損傷。
腸道菌群是腸道的重要屏障之一，在TBI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也備受關(guān)注。在正常情況下，腸道微生物在腸道內(nèi)產(chǎn)生低水平的炎癥反應(yīng)，同時(shí)刺激免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，發(fā)揮抗炎作用，該抗炎效果既能保護(hù)宿主免受侵犯又能保證腸道微生物存活。TBI后，腸道菌群失調(diào)。
研究表明，輕度TBI大鼠腸道內(nèi)厚壁菌門(mén)減少，變形菌門(mén)增加。檸檬酸桿菌（Citrobacter，Cr）引起的腸道感染會(huì)增加大腦小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并增大腦外傷的病灶，表明腸道微生物失衡能加重TBI神經(jīng)損傷。腸道菌群失調(diào)后，腸道炎癥反應(yīng)加劇，T細(xì)胞增多并通過(guò)派爾集合淋巴結(jié)（Peyer's patch）遷移到大腦，誘導(dǎo)大腦的免疫反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)表明，TBI小鼠喂養(yǎng)嗜酸桿菌后，可以促進(jìn)腸道的絨毛和隱窩恢復(fù)，增加緊密連接蛋白Occludin表達(dá)，降低腸屏障通透性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)能降低血清中的炎癥因子脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和TNF-α的表達(dá)，減少大腦損傷神經(jīng)元的數(shù)量，改善感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能。
急性重型TBI患者通過(guò)使用添加谷氨酰胺的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑后，其腸粘膜屏障損傷指標(biāo)血清二胺氧化酶（DAO）下降，患者GCS評(píng)分和血清炎癥指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)。TBI老鼠經(jīng)過(guò)嗜酸乳桿菌治療后，大腦皮層的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、TNF-α，IL1-αβ和血清中的內(nèi)毒素、TNF-α、D-乳酸減少，提示恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)是改善TBI后大腦炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要途徑。
3.腸源性高血糖
高血糖在TBI危重患者中為常見(jiàn)的并發(fā)癥，TBI后持續(xù)性高血糖可加重神經(jīng)損傷，提高死亡率，這和TBI后胰島素受體減少、胰島素抵抗密切相關(guān)。一方面，胰島素可以通過(guò)血腦屏障，與位于海馬等大腦區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞的一系列受體相結(jié)合，這些區(qū)域與突觸可塑性和認(rèn)知功能尤其有關(guān)。另一方面，大腦的主要能量供應(yīng)是葡萄糖，TBI后大腦的葡萄糖供應(yīng)通路受損，磷酸戊糖途徑和無(wú)氧代謝在腦組織中增加，導(dǎo)致ATP供應(yīng)不足，大腦乳酸堆積，大腦炎癥增加。所以，嚴(yán)格的控制血糖可以減少TBI患者死亡率，改善預(yù)后。
TBI后高血糖的原因除了應(yīng)激反應(yīng)，腸道功能障礙也同樣發(fā)揮著巨大作用。TBI后腸道功能障礙使血糖升高的主要原因是腸屏障損壞以及腸道炎癥。當(dāng)TBI后腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥因子通過(guò)降低脂肪細(xì)胞特異性基因水平，導(dǎo)致胰島素抵抗和高血糖。同時(shí)，腸道微生物失衡也使系統(tǒng)性炎癥加劇，從而加重高血糖。另外，腸源性的高血糖會(huì)反作用于腸道，形成惡性循環(huán)。
研究表明，高血糖癥通過(guò)減少多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1，SDC1）和增加乙酰肝素酶（heparanase，HPSE），損傷腸道的緊密連接蛋白（occludin、ZO-1）。葡萄糖與腸壁緊密連接的Na-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合增加了細(xì)胞旁通透性，導(dǎo)致腸屏障通透性升高。研究表明，將瘦小鼠的結(jié)腸微生物移植到胖小鼠結(jié)腸中，胖小鼠的肥胖和高血糖較前改善。谷氨酰胺是腸道屏障營(yíng)養(yǎng)的主要來(lái)源之一。
最近一項(xiàng)Meta分析表明谷氨酰胺可以降低重型TBI患者高血糖水平，表明腸屏障的修復(fù)對(duì)血糖控制有一定影響，同時(shí)患者的GCS評(píng)分也有改善，提示可以通過(guò)修復(fù)腸道屏障，控制血糖，改善TBI的神經(jīng)功能。
4.腸迷走神經(jīng)
腸道神經(jīng)的外來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成之一是迷走神經(jīng)。90%的迷走神經(jīng)從腸道延伸至大腦，在腦干的孤束核聚集，然后與迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體、下丘腦、丘腦、海馬體、杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉等部位相聯(lián)系。它們之間相互連接，形成迷走神經(jīng)膽堿能通道。腦膽堿能通路與學(xué)習(xí)、記憶、注意力、意識(shí)、睡眠、運(yùn)動(dòng)控制、內(nèi)臟功能密切相關(guān)。人體消化道內(nèi)存在大量多巴胺神經(jīng)元。
腦外傷后，多巴胺神經(jīng)元被激活釋放多巴胺，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，迷走神經(jīng)抑制，嚴(yán)重影響大腦意識(shí)、運(yùn)動(dòng)等功能。腸道迷走神經(jīng)不僅能直接通過(guò)神經(jīng)和大腦相互聯(lián)系，還可以間接通過(guò)維持腸道屏障和平衡炎癥反應(yīng)，來(lái)發(fā)揮TBI后神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明，頸部迷走神經(jīng)切除可加重炎癥反應(yīng)。相反，通過(guò)刺激迷走神經(jīng)可以降低血清內(nèi)毒素、TNF、IL-1β、IL-6和IL-18，減少腸道滲透性，起到抗炎作用。
另外有研究表明，使用α1受體阻滯劑拉貝洛爾抑制交感神經(jīng)活動(dòng)后，可以增加腸道ZO-1表達(dá)，降低腸道TNF-α水平。在TBI小鼠腸道營(yíng)養(yǎng)中添加益生菌或谷氨酰胺可以減少腸道DA釋放，同時(shí)也恢復(fù)受損的腸道通透性。但是腸道迷走神經(jīng)作用于TBI中樞的病理生理機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探究。
5.腸道產(chǎn)物
腸道可產(chǎn)生5-羥色胺（5-HT）、胃促生長(zhǎng)素、神經(jīng)肽Y、胰高血糖素樣肽1、肽能生長(zhǎng)因子bpc157等物質(zhì)。人體90%的5-HT由腸道的腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生。5-HT受體在學(xué)習(xí)和記憶的大腦關(guān)鍵區(qū)域如皮質(zhì)和海馬體中大量表達(dá)，對(duì)大腦認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中起著至關(guān)重要的作用。研究表明，5-HT激動(dòng)劑如8-羥基-2-（二丙基氨基）、四氫化萘、丁螺環(huán)酮等能降低TBI大鼠海馬神經(jīng)元的損失，減少損傷皮質(zhì)的體積。
胃促生長(zhǎng)素由胃腸道分泌，被稱為“腦腸肽”，對(duì)TBI有神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，胃促生長(zhǎng)素可以降低腸道通透性和血清TNF-α和全身炎癥反應(yīng)。提示胃促生長(zhǎng)素可能通過(guò)恢復(fù)腸道屏障保護(hù)大腦神經(jīng)。內(nèi)源性神經(jīng)肽Y在大腦中起抗應(yīng)激的作用。
TBI后，腸神經(jīng)肽YDNA甲基化導(dǎo)致腸神經(jīng)合成神經(jīng)肽Y下降。TBI小鼠使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞嘧啶核苷（5-azacytidine）可抑制腸道神經(jīng)肽YDNA甲基化，恢復(fù)腸道神經(jīng)肽Y水平，從而提高腦神經(jīng)肽Y水平，發(fā)揮對(duì)大腦的抗應(yīng)激作用。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）由腸道L細(xì)胞分泌，它穿過(guò)血腦屏障，與存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1受體結(jié)合，通過(guò)多重激酶信號(hào)的級(jí)聯(lián)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減少認(rèn)知損害。腸道微生物與腸道GLP-1的調(diào)節(jié)有關(guān)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丁酸梭菌（Clostridium butyricum，Cb）通過(guò)促進(jìn)TBI后腸道GLP-1的產(chǎn)生，可改善腦水腫，保護(hù)腦神經(jīng)，修復(fù)血腦屏障，減少全身炎癥介質(zhì)。胃腸道產(chǎn)生的肽能生長(zhǎng)因子bpc157，不僅可以保護(hù)胃腸道粘膜，還可以調(diào)節(jié)大腦黑質(zhì)紋狀體區(qū)域5-羥色胺能和多巴胺能系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡起治療作用。實(shí)驗(yàn)表明，bpc157可以減輕TBI程度，防止腦外傷進(jìn)一步進(jìn)展，改善不良結(jié)局，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。總之，腸道產(chǎn)物在TBI后的神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用。
綜上所述，腦－腸軸通過(guò)腸源性炎癥反應(yīng)、腸源性高血糖、腸迷走神經(jīng)、腸道產(chǎn)物等途徑，參與了TBI的病理生理作用機(jī)制。從腸腦軸角度深入探討TBI發(fā)病機(jī)制和探尋TBI的治療方法可能是TBI的研究方向。
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