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     疼痛是指“與實際或潛在的組織損傷相關(guān)或類似的不愉快的感覺和情緒體驗”。綜合多個維度(生理、感覺、認知和情感)，疼痛基于主觀經(jīng)驗，因此是基于對刺激的有意識處理。與任何主觀體驗一樣，與患者溝通是評估它的最合適方式。在嚴重腦損傷的受試者中，如意識障礙(DoC)和閉鎖綜合征(LIS)患者，語言交流受損，但不排除他們經(jīng)歷疼痛的可能性。更重要的是，意識行為跡象的缺失并不排除患者表現(xiàn)出(至少是最低限度的)皮層活動，這表明意識和疼痛處理的部分保留。因此，無論診斷如何，重要的是不能忽視對這些有限或沒有溝通能力的患者的疼痛和傷害性感受的評估。既往的臨床經(jīng)驗，醫(yī)生傾向于識別與疼痛意識感知相關(guān)的行為模式，在診斷、預(yù)后和治療方面具有重要的倫理和臨床意義。盡管如此，沒有疼痛的臨床癥狀并不排除有意識的(即皮質(zhì)介導的)疼痛體驗，也不排除傷害性刺激的生理影響。事實上，傷害性感受指的是“允許編碼和處理有害刺激的神經(jīng)元過程”，雖然它不需要有意識地感知刺激，但它會導致目標器官自主控制的變化(如心率、出汗、支氣管對空氣流動的阻力和瞳孔直徑的變化)以及行為反應(yīng)(例如，屈伸退縮)。

    意識障礙可能由于各種創(chuàng)傷性(TBI)或非創(chuàng)傷性(NTBI)腦損傷(如中風或缺氧)而引發(fā)。在美國，每年約有250萬人患有腦外傷(288,000人住院治療，56,800人死亡)，其中一些人發(fā)展為無反應(yīng)性覺醒綜合征(UWS)或最小意識狀態(tài)(MCS)。在美國，DoC患者(成人和兒童)中UWS的患病率估計在4,000至25,000之間，MCS的患病率在112,000至280,000之間。在歐洲7.27億人口中，大約有4,362至58160名UWS病例。目前的文獻難以在全球或國家層面上給出LIS患者的患病率。由于這些患者存在缺乏溝通或溝通障礙，對其疼痛評估和管理是一個主要的臨床和倫理問題。DoC包括基于認知水平和運動能力的不同臨床實體(見圖1)。例如，UWS患者表現(xiàn)出以睜眼為特征的覺醒跡象，但沒有意識跡象(即只有反射性運動和缺乏皮層激活)。MCS患者表現(xiàn)出可重復的、無功能性交流的反應(yīng)，并具有部分皮層激活?；谡Z言保留情況，MCS進一步被分為兩大類:MCS-和MCS+。前者表現(xiàn)出非反射行為，后者保留了更高水平的非反射行為和語言能力。神經(jīng)影像學技術(shù)的發(fā)展促使新的術(shù)語出現(xiàn)以便分類“非典型”腦活動模式的患者，如:最小意識狀態(tài)*，即行為上被診斷為UWS，但在靜息或被動或主動狀態(tài)下保留與MCS診斷一致的殘余腦活動的患者。隱蔽皮層處理(CCP)或高級皮層運動解離(HMD)即行為診斷為昏迷，UWS或MCS的患者但在被動任務(wù)中保持大腦激活。認知運動分離CMD，即行為診斷為昏迷，UWS或MCS的患者但在主動任務(wù)中保持大腦活動。最后，當患者恢復功能性溝通或?qū)ξ矬w的功能性使用時，他或她被認為脫離MCS。LIS不屬于DoC，但可能被誤診為昏迷和UWS。這種情況是由于血管病變、創(chuàng)傷性腦損傷、腦橋腹側(cè)腫塊、感染或脫髓鞘導致腦干皮質(zhì)脊髓和皮質(zhì)球通路受損所致。LIS患者患有四肢、頭部和面部麻痹(四肢麻痹)，以及語言/發(fā)聲、呼吸和協(xié)調(diào)障礙。LIS患者可以通過眨眼、垂直眼球運動或頭部運動進行交流(即是/否交流代碼或字母拼寫交流)。基于腦電圖的腦機接口也允許LIS患者通過腦信號進行交流。但截至目前關(guān)于LIS疼痛處理的科學研究還很有限。然而，根據(jù)歐洲對衛(wèi)生專業(yè)人員的調(diào)查，90%的人認為LIS患者能夠感受到疼痛，且需要接受治療。另一項針對DoC患者的調(diào)查顯示，96%的醫(yī)療人員認為MCS患者可以感覺到疼痛，而56%的醫(yī)療人員認為UWS患者可以感覺到疼痛。如上所述，一些行為無反應(yīng)的患者仍然可以有皮層活動，這表明隱匿意識的患者可能保留疼痛處理能力。因此，重要的是建立獨立于臨床診斷的疼痛評估工具和治療方法，以避免因臨床管理不善對這類患者造成的潛在傷害。

     本文是基于對疼痛的病因分析和病例研究而成的系統(tǒng)性綜述。全文回顧了目前DoC和LIS患者的疼痛管理以及傷害感受性疼痛評估。文章首先概述疼痛和傷害感受性疼痛的生理學基礎(chǔ)，進而具體地研究這些人群中疼痛的可能來源和影響。最后，整理歸納了目前用于評估和管理該患者群體的疼痛和傷害的工具和治療方法。

     為了理解疼痛和傷害性感受之間的區(qū)別，并探討嚴重腦損傷患者在多大程度上處理傷害性感受輸入和疼痛，我們必須首先研究這兩種現(xiàn)象的神經(jīng)生理學。例如在組織在受到傷害性刺激發(fā)生損傷時，傷害性aδ（即負責更快信號傳輸?shù)挠兴枨始毨w維，介導傷害性輸入，但也包括非傷害性熱和冷刺激）和C纖維的末端會產(chǎn)生信號（即對化學、機械和熱刺激敏感的無髓鞘、多節(jié)傷害感受器，包括>48°C的傷害性高溫和<11°C傷害性低溫）。這些纖維在背角水平與第二個傷害性神經(jīng)元突觸，該神經(jīng)元繼續(xù)進入脊髓丘腦束至丘腦。在丘腦之后，信號到達幾個皮層區(qū)域[即初級和次級體感皮層以及腦島和前扣帶回（ACC）]。所有這些皮層和皮層下結(jié)構(gòu)及其連接形成了一個網(wǎng)絡(luò)，在疼痛刺激后被激活。在這篇綜述中，我們將使用術(shù)語“疼痛相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)”來指代在有害刺激后激活的這些大腦區(qū)域。然而，值得注意的是該網(wǎng)絡(luò)不僅與疼痛處理有關(guān)，而且更多的被認為是一個顯著性檢測網(wǎng)絡(luò)。這支持了Melzack和Wall(1965)發(fā)現(xiàn)并隨后被神經(jīng)影像學研究證實的痛覺的多維方面：疼痛不是單個特定區(qū)域而是一個網(wǎng)絡(luò)激活的結(jié)果。與疼痛相關(guān)的神經(jīng)基質(zhì)可分為兩部分，包括:(1)參與傷害性刺激處理的感覺維度(即定位、持續(xù)時間和強度)的外側(cè)系統(tǒng)，包括丘腦外側(cè)核、初級體感皮層(S1)、次級體感皮層(S2)、島葉和后頂葉皮層；(2)內(nèi)側(cè)系統(tǒng)，與疼痛的情感維度有關(guān)，包括丘腦內(nèi)側(cè)核、前額葉皮層、前扣帶回(ACC)、后扣帶皮層(PCC)和后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)。這些區(qū)域(即前額葉皮層、丘腦和前扣帶回)也是外部和內(nèi)部意識網(wǎng)絡(luò)的一部分，這強調(diào)了這些大腦區(qū)域在有意識地感知疼痛方面的重要性。島葉在疼痛的情感加工中也起著重要作用，因為它介導島葉后部(外側(cè)系統(tǒng))和前扣帶回吻側(cè)(內(nèi)側(cè)系統(tǒng))之間的信號。根據(jù)健康受試者在急性疼痛刺激時的神經(jīng)影像學研究，皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域最參與疼痛信號處理的是次級體感皮層、島葉和前扣帶回。使用催眠和鎮(zhèn)痛暗示會導致前扣帶回的大腦活動減少，并可能調(diào)節(jié)疼痛的情感維度。催眠在緩解慢性疼痛方面也被證明是有效的。事實上，1997年的一項研究證實疼痛感覺的感知與前扣帶回的大腦活動之間存在正相關(guān)。相反，當前扣帶回和島葉在傷害性刺激之前被激活時，可以觀察到疼痛感知的增加。綜上所述，文獻表明前扣帶回在調(diào)節(jié)痛覺方面起著重要作用，特別是通過與杏仁核、丘腦和海馬體等邊緣系統(tǒng)區(qū)域的相互作用。這些皮層下和邊緣結(jié)構(gòu)參額顳頂葉皮層和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的活動平衡。

      上述上升通路激活負責調(diào)節(jié)外圍信息傳遞的下降通路。事實上，通往脊髓背角的下行通路（膽堿能和5-羥色胺能）對外周刺激敏感，而不僅僅是對傷害性刺激敏感。還存在起源于腦干并對外周或非外周刺激作出反應(yīng)的緊張性促進和抑制現(xiàn)象。這些下行通路的激活始于皮層（即島葉和前扣帶回），并延伸穿過下丘腦和杏仁核，最終傳遞到中腦導水管周圍灰質(zhì)(PAG)中的腦干、孤束核和延髓吻側(cè)腹側(cè)。這將導致淺背角神經(jīng)元向深背角傳遞C纖維攜帶的信息受到抑制（圖2）。C纖維信號的抑制將促進A纖維傳導的感官辨別信息的傳輸。下丘腦、杏仁核和PAG也負責與急性疼痛刺激相關(guān)的行為變化。一項對接受急性熱疼痛刺激的清醒受試者的fMRI研究顯示，下丘腦和杏仁核的大腦活動減少，外側(cè)PAG的大腦活動增加。外側(cè)PAG參與對傷害性刺激的適當防御行為的選擇（即運動、自主神經(jīng)和內(nèi)分泌活動）的增加，以及警覺性和對這種疼痛的抑制性控制，并受包括下丘腦和杏仁核在內(nèi)的多個區(qū)域的調(diào)節(jié)。因此，在這些不同的上升和下降途徑中的損傷可能導致傷害性刺激和疼痛控制的處理功能障礙。

     上述區(qū)域的激活以及這些不同區(qū)域與丘腦之間的功能連接支持疼痛的有意識感知。然而，即使這些區(qū)域?qū)μ弁锤杏X和敏感性至關(guān)重要，但其他區(qū)域?qū)l(fā)揮更微妙的作用，并且它們的病變可能并不引發(fā)疼痛感知方面的任何明顯變化。如上所述，盡管疼痛相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)在科學文獻中得到了很好的證實，但仍存在爭議，尤其是因為這種疼痛相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)的區(qū)域更廣泛地參與多模態(tài)處理，而不是特定于疼痛過程。最近的一篇論文討論了疼痛感知可能源于腦干而不僅僅是大腦皮層的觀點。作者的這一假設(shè)部分基于這樣一個事實，即對疼痛相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)的特定區(qū)域的皮層刺激不會引起疼痛，這與其他感覺模式（例如初級聽覺或視覺皮層刺激分別喚起聲音和光線）不同。少數(shù)研究表明，對丘腦的頂葉、島葉后部和尾狀核等區(qū)域的電刺激可以引起痛覺。然而，島葉的損傷并不會使痛覺消失。相反，一些遭受皮質(zhì)損傷的患者(即中樞性卒中后患者)的疼痛感增加。由于疼痛是生存所必需的，這些研究者認為，它的有意識感知一定是在大腦皮層擴張之前就存在的，因此位于腦干。許多腦干核參與傷害性信號處理，功能磁共振成像顯示，人類在遭受急性皮膚或內(nèi)臟刺激下，腦干、楔形核、腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)、臂旁復合體和腦干的腦橋背外側(cè)區(qū)域被激活，位于髓質(zhì)和尾橋水平的脊髓三叉核在口面區(qū)疼痛刺激時被激活。腦干似乎也參與了條件性疼痛調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。例如，通過刺激另一個區(qū)域(如腿部)來抑制口面部疼痛，會導致背側(cè)網(wǎng)狀核、背外側(cè)腦橋和三叉神經(jīng)脊髓核的fMRI信號減少。PAG和延髓吻側(cè)腹側(cè)對于疼痛的時間累積似乎也是必要的。研究這些不同腦干核的功能極具挑戰(zhàn)性，特別是在神經(jīng)影像學研究中，由于這些長而小的截面核的位置靠近心肺噪聲源。在DoC和LIS中，這些核在疼痛處理中的作用尚未研究，同時由于嚴重腦損傷患者可能出現(xiàn)大腦變形，這使得可靠的神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)分析變得困難。

     由于自身的身體狀況和所處的臨床環(huán)境，DoC和LIS患者可能會經(jīng)歷各種類型的傷害性損傷。例如，急性傷害感受事件可發(fā)生在受傷后(如骨折、傷口和軟組織/器官損傷)或日常護理期間(如導尿、手術(shù)或物理治療)。如果疼痛在這些傷害之后出現(xiàn)，它將作為身體保護性和適應(yīng)性信號，而慢性疼痛則失去了警告信號的作用。慢性疼痛是持續(xù)和/或復發(fā)性疼痛，持續(xù)超過3個月，可導致功能和情緒變化，如抑郁或焦慮。其原因可能是肌肉收縮、壓瘡、周圍神經(jīng)損傷、疼痛網(wǎng)絡(luò)中斷導致的異位性疼痛、中樞敏化、神經(jīng)性疼痛或痙攣性麻痹。中樞敏化是由下行的中樞控制系統(tǒng)功能障礙導致的，與“中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傷害性神經(jīng)元對正?；蜷撓聜魅胼斎氲姆磻?yīng)性增強”相對應(yīng)。神經(jīng)性疼痛被國際疼痛研究協(xié)會定義為一種“由體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛”，與傷害感受器刺激后發(fā)生的傷害性疼痛相反。神經(jīng)性疼痛可以是中樞性的，也可以是周圍性的，這取決于病變的位置。目前，神經(jīng)病理性疼痛可以通過感覺測試結(jié)合自我報告或神經(jīng)影像學(定位病變)的診斷性測試來確定。然而，問卷需要功能性溝通來表達主觀體驗，因此不能用于DoC患者。醫(yī)生如何評估這類患者的疼痛問題到目前為止還沒有任何研究解決。關(guān)于痙攣性麻痹，最近的一項研究表明，大多數(shù)(83%)DoC患者在物理治療期間經(jīng)歷疼痛。這一結(jié)果可以部分解釋為該人群中痙攣性麻痹59%至96%高患病率。除了患者的運動反應(yīng)被限制而導致誤診，痙攣性麻痹似乎也與傷害性感受現(xiàn)象的存在有關(guān)。事實上，當觀察評估傷害性感受和痙攣性麻痹的行為量表評分時，這兩個變量似乎是正相關(guān)的，尤其是在腕肌和手指肌。這會極大地影響患者對命令的反應(yīng)能力和執(zhí)行其他運動相關(guān)任務(wù)的能力，而昏迷恢復量表修訂版（CRS-r）的大多數(shù)項目都是基于此。LIS患者由于長期臥床，活動受限，疼痛主要發(fā)生在下肢和上肢，而不是頭部、背部和腹部。他們也將容易發(fā)展為痙攣性麻痹，從而導致長期持續(xù)的不適。2022年的一項調(diào)查分析了LIS這一特定人群疼痛的存在和管理。結(jié)果證實一半接受調(diào)查的LIS患者有疼痛，但沒有就疼痛進行溝通，而這里面92%屬于慢性疼痛。傷害性感受也可能對自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導致交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活性失衡。這會導致血流動力學的后果(例如血壓升高、心動過速和心率變異性增加)，或影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的其他目標器官(瞳孔及其直徑、汗腺等)。雖然目前還沒有針對DoC或LIS患者的這一主題的研究，但可以假設(shè)，由于急性或慢性傷害性感受或疼痛導致的重復性和/或長期自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡可能會對患者的健康產(chǎn)生影響，并可能導致全身并發(fā)癥。有研究表明，在中度至重度創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)患者中，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙與發(fā)病率的增加相關(guān)。