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文/陳根

對于許多器官衰竭的病人來說，器官移植可能就是延續(xù)生命的唯一希望。然而，由于合適的人體器官嚴(yán)重短缺，因此，異種移植就成為移植外科醫(yī)生長期以來的夢想。在眾多異種對象中，相較于黑猩猩和狒狒器官的大規(guī)模飼養(yǎng)，豬被認(rèn)為是一種更加可行的器官來源，因?yàn)樗鼈儫o論是在體型還是解剖結(jié)構(gòu)上都與人類更相近，而且已實(shí)現(xiàn)了大量飼養(yǎng)。

2022年，外科醫(yī)生首次將豬器官移植到人體內(nèi)。研究人員迫切希望開展更多人體試驗(yàn)——在研究人員迫切的希望下，今天，豬器官移植走到了哪里？豬會是器官移植的最終答案嗎？

誰能解決移植器官短缺？

1954年12月23日，美國成功進(jìn)行了世界第一例人體器官移植。此后，器官移植技術(shù)快速發(fā)展，20世紀(jì)70年代以來，器官移植已經(jīng)成為腎功能衰竭和其他器官疾病患者的切實(shí)選擇。器官移植挽救了無數(shù)人的生命，但由于捐獻(xiàn)的器官數(shù)量有限，還有更多人在苦苦等待接受移植的機(jī)會。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有200萬人需要器官移植，而器官供體的嚴(yán)重短缺，讓全球平均器官供需比不足1：20。僅在美國，就有超過10萬人正在等待合適的器官，其中超過9萬人在等待腎臟移植。腎臟的等待時間平均為三到五年，這意味著，平均每天都有超過20人在等待器官的過程中離開人世。

全世界的科研人員都在嘗試通過多種途徑解決器官移植短缺問題，異種器官移植無疑是其中比較具有應(yīng)用前景的手段。人們夢想著異種移植能在某一天實(shí)現(xiàn)，即用動物器官來解決可供人類移植的器官短缺問題，但異種移植通常是危險(xiǎn)的。

異種移植的最大障礙就是不相容性：身體在接受器官時，由于人體會強(qiáng)烈排斥與自身不完全相似的細(xì)胞存在，因此，人體可能會觸發(fā)免疫反應(yīng)來攻擊，而虛弱的病人往往又承受不住這樣的攻擊，會有很高的死亡危險(xiǎn)。

事實(shí)上，早在17世紀(jì)，就有人嘗試用動物血液給人類輸血，當(dāng)然，結(jié)果可想而知。后來，科學(xué)家們試圖利用靈長類動物的器官來避免排斥問題。但由于各種原因，并沒有出現(xiàn)成功案例。

在眾多異種對象中，相較于黑猩猩和狒狒器官的大規(guī)模飼養(yǎng)，豬被認(rèn)為是一種更加可行的器官來源。因?yàn)樨i本身就作為人類的食物而被養(yǎng)殖，因此用于器官移植所產(chǎn)生的的倫理問題較少，此外，豬的產(chǎn)仔數(shù)量大，妊娠期短。并且，豬和人類還有許多共同點(diǎn)，無論是生理上、解剖上，還是基因上。

實(shí)際上，幾十年來，來自豬的心臟瓣膜、來自豬腸的肝素、以及豬皮移植物和豬角膜，已經(jīng)被成功應(yīng)用于人類的治療。比如，血液稀釋肝素是從豬腸中提取的；豬的皮膚移植被用于燒傷；中國外科醫(yī)生曾用豬的角膜來恢復(fù)患者視力。

但是，將豬的整個器官移植給人類，首先面臨的問題依然是免疫排斥，這主要是由于豬攜帶的基因產(chǎn)生的α-Gal（α-半乳糖）抗原所致。事實(shí)上，人與豬的不同之處就在于，豬比人多一種蛋白酶，這種蛋白酶可以把α-Gal置于存在于細(xì)胞表面的分支糖鏈上，使得人體的免疫系統(tǒng)把α-Gal作為攻擊的信號。此外，豬還攜帶的一種對豬有益卻會傳染人類的病毒——豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。這種病毒有可能引發(fā)類似HIV的病毒感染。

終于，2022年10月19日，世界上首例豬腎臟移植人體手術(shù)宣告成功，震動全球。實(shí)驗(yàn)成果來自美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科Montgomery教授團(tuán)隊(duì)。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，Montgomery教授團(tuán)隊(duì)用手術(shù)夾鉗將患者的血液與豬的腎臟分隔，一旦他們松開夾鉗，血液就會注入這個新器官——Montgomery為這一時刻已經(jīng)準(zhǔn)備了三年。在最壞的情況下，新腎臟將迅速變成藍(lán)色，表明免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了排斥反應(yīng)。同時，它也意味著，Montgomery團(tuán)隊(duì)這幾年的工作付諸東流。

幸運(yùn)的是，移植術(shù)后，豬腎沒有出現(xiàn)排異反應(yīng)，幾乎立即開始正常工作，產(chǎn)生尿液和肌酐，并正常工作了54個小時，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。

勇敢的嘗試

世界首例豬腎臟移植人體手術(shù)的成功是異種移植的一次突破性進(jìn)展，是數(shù)十年來人類尋求使用動物器官異種移植挽救生命的重要一步。

在克服人體免疫排斥方面，科學(xué)家們利用基因工程，敲除豬細(xì)胞表面激發(fā)人體免疫反應(yīng)的蛋白。Montgomery醫(yī)生團(tuán)隊(duì)用的轉(zhuǎn)基因豬腎臟，來自于Revivicor公司的GalSafe豬。具體來看，豬攜帶的基因產(chǎn)生的α-Gal抗原，使得人體的免疫系統(tǒng)把α-Gal作為攻擊的信號，為了消除這個攻擊信號，Revivicor公司通過CRISPR基因編輯方法，敲除了在豬細(xì)胞表面添加α-Gal的蛋白酶，讓豬細(xì)胞不再表達(dá)α-Gal，從而克服了超急性排斥反應(yīng)。

此外，為了解決豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染問題，科學(xué)家們還使用了CRISPR基因編輯技術(shù)，讓豬的基因組中攜帶的所有PERV序列失活。

在這項(xiàng)研究中，研究人員將一顆豬的腎臟，與一名已經(jīng)腦死亡，靠呼吸機(jī)維持的志愿者通過大腿血管在體外相連。研究結(jié)果顯示，豬腎臟“幾乎立刻”開始產(chǎn)生尿液和排泄廢物肌酐，顯示它可以正常工作。Montgomery博士指出，移植手術(shù)的效果超出預(yù)期，堪比人類捐獻(xiàn)者那里獲得的器官。

值得一提的是，在世界首例豬腎臟移植人體手術(shù)前，研究人員就已嘗試將豬的心臟移植給心衰患者。2020年10月，57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）因患復(fù)雜性遺傳性心臟病，致終末期心衰。其身體狀況突然惡化，因危及生命的心律失常入院。然而，貝內(nèi)特的治療方案卻制定艱難。包括美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UMMC）在內(nèi)，多家美國移植中心評估認(rèn)為，貝內(nèi)特的心律失常嚴(yán)重，不適合植入人工心臟。但其基礎(chǔ)情況又沒資格進(jìn)入器官移植等候名單，即使進(jìn)了名單，貝內(nèi)特能及時等到器官的機(jī)會，也很低。

兩難之下，UMMC提出了“另一種可能”：異種器官移植。3個月后，貝內(nèi)特完成了一次“實(shí)驗(yàn)性”心臟移植手術(shù)，值得一提的是，這也是全球首例人移植轉(zhuǎn)基因豬心手術(shù)。為其捐獻(xiàn)心臟的，是一頭1歲大、重240磅的“基因修飾”豬。

當(dāng)?shù)貢r間2022年1月10日，術(shù)后第3天。UMMC心臟移植項(xiàng)目主任巴特利·格里菲斯醫(yī)生（Bartley Griffith）表示，貝內(nèi)特仍需體外膜肺氧合（ECMO），替代一部分心臟泵血功能，但總體情況穩(wěn)定、良好，沒有發(fā)生超急性免疫反應(yīng)。

然而，在術(shù)后的40天左右，貝內(nèi)特的情況突然出現(xiàn)了惡化。具體來看，在手術(shù)過后的持續(xù)監(jiān)測檢查里，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)了豬巨細(xì)胞病毒的痕跡。當(dāng)然，一開始，檢測出的病毒水平很低，畢竟，理論上來看，從生物技術(shù)公司獲得的這顆豬心，應(yīng)該沒有任何病原體才對。

但是，在術(shù)后的6周后，貝內(nèi)特的身體突然出現(xiàn)異常。當(dāng)天起床后，他就開始發(fā)燒，而且呼吸困難。突發(fā)的狀況讓人難以判斷大衛(wèi)的感染嚴(yán)重程度，人們也不知道該怎么治療移植豬心的患者。最終，醫(yī)生們決定給貝內(nèi)特使用一種叫做cidofovir的藥物，這種藥物原本是治療艾滋病患者的巨細(xì)胞病毒感染的。考慮到他的免疫系統(tǒng)非常衰弱，醫(yī)生們又給他用了人類的免疫球蛋白，增強(qiáng)抵抗力。貝內(nèi)特的病情短暫得到了控制。但就在醫(yī)生們松了一口氣時，貝內(nèi)特的身體在一周后再度惡化，移植的豬心也開始衰竭。2022年3月，作為接受豬心移植的第一人，貝內(nèi)特在手術(shù)的兩個月后離世。

但不論是豬腎臟移植人體手術(shù)還是豬心臟移植手術(shù)，不論是成功了還是失敗了，這都是科學(xué)家在探究豬器官移植的勇敢一步，也是重要的一步。

我們離豬器官移植還有多遠(yuǎn)？

面對豬器官移植中常見的免疫排斥以及豬自身攜帶的病毒感染的可能，科學(xué)家們正在積極尋找應(yīng)對之法，在科學(xué)家們的迫切希望下，今天，我們離豬器官移植還有多遠(yuǎn)？

其中，對于豬器官移植中常見的免疫排斥問題，雖然通過基因技術(shù)敲除α-gal 后能夠逃避超急性排斥反應(yīng)，但α-gal 僅僅是超急性排斥反應(yīng)靶點(diǎn)中的一個，其他靶點(diǎn)還包括但不限于：CMAH 基因，CMAH 基因存在和表達(dá)能夠引起異種移植免疫排斥；ASGR1 基因，ASGR1可以被受體的免疫細(xì)胞識別并攻擊，引起急性的血管內(nèi)凝血，造成豬器官的快速失活，同時還可以誘發(fā)異種移植后受體發(fā)生血小板減少癥等等。

對于豬自身攜帶的病毒帶來移植感染的問題，近日，德國蘭根保羅-埃利希研究所的Ralf R. T?njes教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Virology上發(fā)表最新研究，證明通過基因編輯從豬基因組中去除PERV-C逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組是可能的，這將有助于異種移植的病毒學(xué)安全性。

在豬體內(nèi)存在的諸多病毒中，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（porcine endogenous retroviruses，PERVs）是對人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的RNA病毒，無法通過無菌培養(yǎng)和篩選等傳統(tǒng)措施排除。PERV不是感染上的，而是遺傳而來的病毒片段。它們對豬無害，但關(guān)于它們是否能從豬器官進(jìn)入人細(xì)胞、以及它們是否對人體或豬器官有害，目前仍存在爭議。

PERV具有三種類型，分別是PERV-A、PERV-B和PERV-C三種類型的PERV感染能力不同，PERV-A和PERV-B可以克服物種障礙，在傳播后可能感染人類，而PERV-C逆轉(zhuǎn)錄病毒主要感染豬細(xì)胞，而不是人類細(xì)胞，但PERV-C可以與PERV-A重組，產(chǎn)生PERV-A/C，進(jìn)而感染人體細(xì)胞。

研究人員選擇了單倍型SLAD/D品種豬作為移植供體的原因，該品種豬沒有完全功能的PERV-A和PERV-B基因組，但可能是PERV-C基因組攜帶者，因此，有必要對SLAD/D品種豬中所有的基因組PERV-C位點(diǎn)進(jìn)行表征。結(jié)果顯示，單倍型SLAD/D豬的PERV-C在體外具有很強(qiáng)的復(fù)制能力和感染性，但這些PERV-C位點(diǎn)可以通過基因編輯敲除，降低異種器官移植時的病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，即便是敲除PERVs、預(yù)防已知的病原體感染，也無法阻止某種罕見病毒造成破壞。豬仍然有可能帶來一些未知的病原體。并且，感染人和豬的病毒或能在人體內(nèi)重組為一種新型病原體，就如同流感病毒在鳥類、蝙蝠和豬體內(nèi)發(fā)生重組一樣。

人類對于器官移植的探索已經(jīng)持續(xù)了數(shù)百年，并且已經(jīng)解決了許多阻礙豬腎移植的歷史障礙，盡管目前來看，人類離豬器官移植依然有一段漫長的路要走，但是希望已經(jīng)出現(xiàn)，我們也不妨多一些樂觀的期待。

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