前言： 其中 中藥一：共48節(jié) 藥一：49節(jié) 中藥二：共83節(jié) 藥二：57節(jié) 中藥綜合：56節(jié) 藥學綜合：95節(jié) 藥事法規(guī)：40節(jié)
第三節(jié)靶向制劑
【要點提示】
本節(jié)內容一般考3 -5分，2016年考5分。
1．概述：特點、分類、要求、評價。
2．脂質體：分類、材料、性質、特點、質量要求、給藥途徑及舉例。
3．微球：分類、特點、載體材料與微球的用途、存在問題、舉例。
4．微囊：特點與質量要求、微囊化材料、舉例。
一、概述
即靶向給藥系統(tǒng)，是指借助載體使藥物選擇性的濃集于靶部位的給藥系統(tǒng)。
靶部位：靶組織、靶器官、靶細胞（或結構）。
（一）特點
減少劑量、降低不良反應、提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順應性。成功的靶向制劑三要素：定位濃集、控釋、無毒及可生物降解。
（二）分類
1．按靶向原動力分
(l)被動靶向制劑：系利用藥物載體被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑（自然靶向）。如脂質體、微乳、微囊、微球、納米粒。
靶向部位首先依賴于粒徑大?。毫?/span>< 10nm于骨髓，<7μm于肝脾，>7μm于肺。其次依賴于微粒表面荷電性（如負電一肝臟，正電-肺）、疏水性和表面張力。
(2)主動靶向制劑：將修飾藥物載體作為“導彈”，將藥物定向運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的靶向制劑。
①修飾的藥物載體：被動制劑都可修飾長循環(huán)如聚乙二醇修飾，免疫、配體修飾。
②前體藥物：抗癌的、腦部靶向的、結腸靶向的前體藥物等。
(3)物理化學靶向制劑：是用物理的或化學的方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。
如磁性微球、栓塞性微球及復乳（雙重作用）、pH敏感脂質體、溫度敏感脂質體等。
2. 按靶向機理分 生物物理靶向、生物化學靶向，生物免疫靶向、雙重多重靶向制劑。
3．按制劑類型分 乳劑、脂質體、微球、微囊、納米囊、納米球、磁性導向微粒等。
4. 按靶向部位分 肝、肺、淋巴、骨髓、結腸靶向制劑（酶控制、pH敏感、時滯型和壓力依賴性）。
（三）靶向制荊的一般質量要求
1．符合靶向劑型要求。
2．藥物不突釋，載體材料應無毒、定位蓄積、控制釋放。
3．粒度符合要求。
（四）靶向蒯劑的評價
1．相對攝取率re=( AUCi)p／(AUCi)s、re>1有靶向性，≤1無靶向性。
2．靶向效率te=(AUCi)靶／(AUCi)非靶，te>1表示藥物制劑對靶器比非靶器官有選擇性，te越大選擇性越強．，
3．峰濃度比Ce= (Cmax)P／(Cmax)s，發(fā)示藥物制劑改變藥物分布的效果。Ce越大，分布效果越明顯。
二、脂質體
脂質體是將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊。
(一)分類
1．按結構分 單室脂質體、多室脂質體、大多孔脂質體。
2.按性能分 常規(guī)（磷脂+膽同醇）、特殊脂質體（熱敏感、pH敏感、多糖被復、免疫脂質體）。
3．按荷電 分中性、負電性、正電性脂質體。
（二）新型靶向脂質體
1．前體脂質體將藥物吸附在水溶性載體（氯化鈉、山梨醇）制成。可預防聚集，適合脂溶性藥物。
2．長循環(huán)脂質體用PEG修飾，延長作用時間，又可保持對靶點的識別。
3．免疫脂質體脂質體表面聯(lián)接抗體，對靶細胞進行識別，提高靶向性。
4．熱敏脂質體利用棚變溫度，脂質體從膠態(tài)到液晶態(tài)、藥物釋放增加。如甲氨蝶呤。
5．pH敏感脂質體選用對pH敏感材料，如-棕櫚酸磷脂或十七烷酸磷脂制備脂質體。
（三）材料以磷脂為主，加膽固醇為流動性緩沖劑。
（四）性質與特點
1．理化性質①相變溫度；②荷電性：酸性脂質帶負電，堿性脂質帶正電。
2．特點 靶向、緩釋、降低藥物的毒性、提高穩(wěn)定性、組織相容性與細胞親和性。
（五）質量要求
1．形態(tài)、粒徑及分布。
2．包封率≥800%
3．載藥量愈大愈好，與藥物性質有關。
4．穩(wěn)定性①物理穩(wěn)定性：用滲漏率表示；②化學穩(wěn)定性：磷脂氧化指數(shù)< 0.2．磷脂蜒的測定、防- -氧化（抗氧的措施：充氮、加抗氧劑生育酚、EDTA - 2Na，直接用飽和磷脂）。
（六）作用機制與載體用途
1．作用機制吸附、脂交換、內脊、融合、滲漏和擴散。該作用與粒子大小、表面活性、給藥途徑密切相關。
2.載體用途抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物、抗生素類藥物、抗結核藥物、激素類藥物、酶類藥物、解毒劑、免疫增強劑、基因治療載體等。
（七）存在問題
1．靶向性問題
2．穩(wěn)定性問題
(1)滲漏：可制成前體藥或用人豆甾酵修飾改善。同時具備了主動靶向性。
(2)聚集和融合：膜修飾。
(3)貯存穩(wěn)定性差、靜注破裂、藥物快速滲漏等不足，使其使用受限。
（八）給藥途徑及舉倒
1.給藥途徑：口服、外用、注射（靜脈注射、肌內注射、皮下注射）、眼部、鼻腔、肺部、經(jīng)皮給藥。
2．處方舉例兩性霉素B脂質體凍干制品。
處方中兩性霉素B為主藥，氫化大豆磷脂、二硬脂酰磷酰酯甘油為脂質體材料，膽固醇改善膜流動性，維生素E為抗氧劑、六水琥珀酸二鈉為緩沖劑、蔗糖溶液為分散液。
三、微球
微球是指藥物與適宦的高分子材料制成的球形或類球形骨架實體。（1 ~500 um）
1．分類 ①普通注射用（1 ~15 um）；②柃寒性（30 ~ 800 um）；③磁性微球；④生物靶向性：正電（肺），負電（肝），疏水性（被巨噬細胞吞噬）。
2．特點 緩釋性、靶向性、降低毒性。
3．質量要求 粒子的大小與粒度分布、載藥量、有機溶劑殘留量、休外釋放度。
4. 材料 埋植型或注射型緩釋微球制劑的可生物降解的骨架材料。
(1)天然聚合物：淀粉、白蛋白、明膠、殼聚糖、聚葡糖等。
(2)合成聚合物：聚乳酸(PLA)、聚丙交酚、聚乳酸一聚乙酸(PLCA)、聚丙交酯乙交酯( PLGG)、聚己內酯、聚羥丁酸等。
5．藥物在微球中的分散狀態(tài)溶解、鑲嵌（內部）、吸附或鑲嵌（表面）。
6．微球的用途抗腫瘤藥物、多肽、疫苗的載體，局部麻醉藥實現(xiàn)緩釋( > 24h)。
7.存在的問題
載藥量有限、載體材料、藥物性質、制備下藝、產業(yè)化問題（如無菌、突釋、有機溶劑殘留等）。
四、微囊
微囊是指利用大然的或合成的高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物（囊心物）包裹，形成的直徑是l~250um的微小膠囊。
（一）藥物微囊化的優(yōu)點
1．提高藥物的穩(wěn)定性（?—胡蘿卜素、揮發(fā)油等微囊化）。
2．掩蓋藥物的不良嗅味（大蒜素、魚肝油微囊化）。
3．防止藥物在胃腸道失活，減少藥物刺激性（尿激酶、紅霉素微囊化）。
4．控制藥物的釋放（復方甲地孕酮微囊注射劑、美西律微囊骨架片）。
5．使液態(tài)藥物固體化（油類、香料、脂溶性維生素）。
6．減少藥物的配伍（阿司匹林與氯苯那敏）。，
7．使藥物濃集于靶區(qū)。
（二）微囊的質量要求
1．質量要求形態(tài)（球形或類球形）、粒徑（符合具體劑型要求）、載藥量及包封率。
2．微囊的釋放速率漿法、轉籃法、流通池法測定。
（三）常用囊材
l．天然高分子囊材明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。
2．半合成高分子囊材CMC - Na、CAP、F,C、MC、HPMC等。
3．合成高分子囊材
(1)不可降解：聚酰胺、硅橡膠、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇(PVA)等。
(2)可生物降解：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PI。A)、乙交酯丙交酯共聚物( PLGA)、聚乳酸一聚乙二醇共聚物(PLA - PEG)。其中PLA和PLGA被FDA批準已上市。
（四）微囊中藥物的釋放
1．機制藥物通過囊壁溶解擴散、囊蹙的消化降解、囊壁的破裂與溶解。
2．影響因索藥物性質、囊材、粒徑、囊壁的厚度、工藝條件、釋放介質等。
（五）處方舉例
吲哚美辛微囊
處方中吲哚美辛為主藥，明膠、阿拉伯膠為囊材，醋酸溶液調pH，甲醛為固化劑。
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