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腸道菌群和宿主免疫代謝系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用會(huì)影響與其他器官相關(guān)的身體功能，它們之間形成“軸”。

這種串?dāng)_通過(guò)宿主和微生物及其代謝物之間的直接或間接相互作用發(fā)生。宿主-微生物免疫代謝軸是宿主細(xì)胞途徑和各種微生物群之間的多向通信系統(tǒng)。在這個(gè)軸內(nèi)，不同的微生物通過(guò)產(chǎn)生膽汁酸、膽堿、短鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質(zhì)、小分子、有毒物，炎癥因子等來(lái)調(diào)節(jié)生理代謝過(guò)程，從而對(duì)健康和疾病發(fā)生產(chǎn)生重要的影響。

圖1 在腸道、相關(guān)微生物群和各種器官之間的

雙向或多向通信連接（軸）

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

腸道菌群在個(gè)體之間或在同一個(gè)人的一生中是不同的，并且受到各種因素的影響，包括飲食、年齡、生活方式、藥物、疾病狀態(tài)等。受這些因素影響的動(dòng)態(tài)的腸道菌群成分可能會(huì)通過(guò)改變多樣性或組成來(lái)影響健康或疾病風(fēng)險(xiǎn)。

因此，胃腸道和相關(guān)微生物群的一個(gè)復(fù)雜綜合的對(duì)話機(jī)制在越來(lái)越多的研究中被證實(shí)，腸道以及腸道菌群與各個(gè)器官的對(duì)話交流機(jī)制，即“腸道-器官軸”，在維持各個(gè)器官的健康方面變得越來(lái)越重要。

本文主要介紹的各類(lèi)腸軸如下：

01 腸-大腦軸

02 腸-腎臟軸

03 腸-肝臟軸

04 腸-骨骼軸

05 腸-皮膚軸

06 腸-脂肪軸

07 腸-心臟軸

01

腸-腦軸（GBA）

在了解腸道菌群是如何影響腸腦軸之前，我們先了解一下腸-腦軸是怎么回事。

腸道-大腦軸將大腦的認(rèn)知和情感中心與外周腸道功能（即免疫激活、腸道反射、腸道通透性和腸道內(nèi)分泌信號(hào)）聯(lián)系起來(lái)。

腸-腦軸涉及：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），包括大腦和脊髓；

自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）及其交感和副交感肢體；

腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）；

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）

自主神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)從管腔到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入信號(hào)，通過(guò)脊髓、腸道和迷走神經(jīng)通路傳輸，以及從中樞神經(jīng)系統(tǒng)到腸壁的傳出信號(hào)。

HPA軸涉及記憶和情緒反應(yīng)，協(xié)調(diào)生物體對(duì)壓力源的適應(yīng)性反應(yīng)。促炎細(xì)胞因子增加的環(huán)境應(yīng)激通過(guò)下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）觸發(fā)該系統(tǒng)。CRF刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），進(jìn)而導(dǎo)致腎上腺分泌皮質(zhì)醇，影響包括大腦在內(nèi)的各種器官（下圖）。

圖2 “腸-腦軸”（GBA）結(jié)構(gòu)示意圖

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

因此，不同的通訊線路一起允許大腦控制腸道效應(yīng)細(xì)胞的活動(dòng)，這些細(xì)胞也受腸道菌群的影響。

關(guān)于腸腦軸，在我們之前的文章中也有詳細(xì)介紹：深度解讀 | 腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系

腸道菌群通過(guò)代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑與腸道細(xì)胞和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行溝通。

腸-腦軸的破壞控制著腸道功能的變化，如分泌和運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致內(nèi)臟過(guò)敏，從而導(dǎo)致腸內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞變化。

如果沒(méi)有微生物定植會(huì)發(fā)生什么？

改變神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)（包括5-羥色胺、褪黑素、乙酰膽堿、GABA和組胺）和腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，如減少腸道運(yùn)輸、遷移性運(yùn)動(dòng)復(fù)合體循環(huán)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端繁殖、延遲胃排空、擴(kuò)大盲腸大小...

可能還有各種想象不到的后果，總之，腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道和大腦功能方面起著至關(guān)重要的作用。

以細(xì)菌物種特異性的方式對(duì)動(dòng)物進(jìn)行定植可以恢復(fù)所有這些異常。

微生物群通過(guò)在腸腔中產(chǎn)生局部神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺的生物活性形式來(lái)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)活性。短鏈脂肪酸等細(xì)菌代謝物通過(guò)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)、粘膜5-羥色胺釋放、記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程影響腸神經(jīng)系統(tǒng)。

腸神經(jīng)系統(tǒng)是什么？

腸神經(jīng)系統(tǒng)主要由腸膠質(zhì)細(xì)胞（EGCs）組成，類(lèi)似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞。腸上皮細(xì)胞分布于腸壁，包括粘膜固有層。

腸神經(jīng)系統(tǒng)有什么功能？

    ——腸神經(jīng)系統(tǒng)自主調(diào)節(jié)胃腸道的生理和功能

腸神經(jīng)系統(tǒng)可以自主調(diào)節(jié)胃腸道的生理和功能，并通過(guò)迷走神經(jīng)通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向溝通，從而形成“腸-腦軸”。

隨著腸神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展，腸道菌群在腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。腸神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)胃腸功能方面發(fā)揮作用（如血流、腸道運(yùn)動(dòng)、免疫炎癥反應(yīng)和外分泌/內(nèi)分泌）。

所以說(shuō)，如果腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出了問(wèn)題，就會(huì)導(dǎo)致胃腸道疾病，如炎癥性腸病、運(yùn)動(dòng)障礙、PD等神經(jīng)退行性疾病和感染引起的腸道炎癥。

通過(guò)Toll樣受體（TLR）發(fā)出的LPS信號(hào)在腸道菌群和腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育之間起著中介作用。

    ——腸神經(jīng)系統(tǒng)是腸內(nèi)神經(jīng)肽合成的關(guān)鍵來(lái)源

通過(guò)信號(hào)傳遞到遠(yuǎn)端器官，如大腦，產(chǎn)生腸外作用，而遠(yuǎn)端器官有迷走神經(jīng)上的神經(jīng)肽受體。

這些神經(jīng)肽可以通過(guò)影響腸道菌群成分來(lái)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。它們水平的改變導(dǎo)致各種腸道失調(diào)和腸道炎癥相關(guān)的神經(jīng)精神障礙。例如，自閉癥和重度抑郁癥分別與降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、神經(jīng)肽Y（NPY）和P物質(zhì)（SP）（即神經(jīng)傳遞介質(zhì)）的循環(huán)水平改變有關(guān)。

微生物群調(diào)節(jié)血清素能系統(tǒng)，因?yàn)樵跓o(wú)菌動(dòng)物的邊緣系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)血清素和相關(guān)代謝物水平的改變。

此外，腸道菌群具有多種氧化還原酶，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的水平。例如，漆酶（一種多銅氧化酶或MCO）調(diào)節(jié)腸道中合成的血清素的數(shù)量，參與其代謝，在腸-腦軸中起重要作用。漆酶可將兒茶酚胺氧化為活性氧（ROS）和多巴胺奎寧（DAQ）。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)生成的 ROS 受損細(xì)胞和 DAQ， 與 帕金森患者的線粒體功能障礙和癡呆有關(guān)。微生物群通過(guò)迷走神經(jīng)與大腦溝通，迷走神經(jīng)將信息從管腔傳輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（圖2）。

腸道細(xì)菌具有神經(jīng)遞質(zhì)的表面受體，使腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系更加有效。

例如，Pseudomonas fluorescence 具有GABA受體，而腎上腺素和去甲腎上腺素受體存在于大腸桿菌O157:H7上（圖2）

腸道菌群調(diào)節(jié)腸道屏障和傳入感覺(jué)神經(jīng)，增強(qiáng)其興奮性，從而調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)和疼痛感知。

腸道菌群通過(guò)激素調(diào)節(jié)飽腹感

腸道菌群也可能通過(guò)從腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放各種生物活性肽與腸-腦軸相互作用。例如，甘丙肽觸發(fā)HPA軸的活動(dòng)；因此，釋放CRF和ACTH可增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)的糖皮質(zhì)激素釋放，或直接刺激腎上腺髓質(zhì)的去甲腎上腺素和腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的皮質(zhì)醇分泌。

幾種外圍使食欲減退的激素，如肽YY（PYY）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰島素、瘦素和阿片黑皮素原，以及含有可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物的神經(jīng)元，可誘導(dǎo)飽足感。然而，含有NPY和刺鼠相關(guān)肽（AGRP）的神經(jīng)元的ghrelin（胃饑餓素）會(huì)增加饑餓感。

腸道菌群影響粘膜免疫激活

這可能部分由蛋白酶介導(dǎo)。蛋白酶是粘膜和腸神經(jīng)損傷的終末期效應(yīng)物，在幾種腸道免疫介導(dǎo)的疾病中上調(diào)。

大腦調(diào)節(jié)來(lái)自免疫細(xì)胞、神經(jīng)元和胃腸道嗜鉻細(xì)胞的信號(hào)分子的分泌，這可能會(huì)影響微生物群的組成。

腸-腦軸的任何失調(diào)都會(huì)通過(guò)擾亂正常粘膜棲息地，影響腸道菌群。胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的變化對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送到腸道微生物群有著深遠(yuǎn)的影響。

由于自主神經(jīng)系統(tǒng)影響下應(yīng)激誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞導(dǎo)致腸道通透性增強(qiáng)，因此微生物群組成有所不同。這導(dǎo)致類(lèi)胰蛋白酶和組胺失衡。微生物群的改變也是由于胃腸道Paneth細(xì)胞釋放抗微生物肽，如α-防御素。

總之，腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能有重大影響。同樣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道的生理，最終調(diào)節(jié)腸道環(huán)境。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括多發(fā)性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、癲癇癥、中風(fēng)與腦損傷等在這兩篇文章中有詳細(xì)介紹：

腸道微生物組在人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

最新研究速遞 | 柳葉刀：腸道微生物群在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

02

腸道-腎臟軸

膳食纖維：通過(guò)菌群發(fā)酵成短鏈脂肪酸，修復(fù)腎上皮細(xì)胞

膳食纖維是菌群的碳水化合物來(lái)源。結(jié)腸微生物群的組成受到飲食及其在小腸中的同化作用的顯著影響。膳食纖維逃避小腸的消化過(guò)程，成為結(jié)腸菌群碳水化合物的主要來(lái)源。

膳食纖維被結(jié)腸微生物群發(fā)酵成短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸在保持腸道上皮完整性和能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。它們通過(guò)改善線粒體生物發(fā)生來(lái)修復(fù)腎上皮細(xì)胞的缺氧損傷。

膳食蛋白質(zhì)：通過(guò)菌群發(fā)酵，形成尿毒癥毒素，加劇腎病

抵抗上消化道消化的膳食蛋白質(zhì)是結(jié)腸微生物群的氮源。這些蛋白質(zhì)在結(jié)腸中的命運(yùn)主要取決于結(jié)腸菌群生長(zhǎng)和發(fā)育所需能量的可用性，而結(jié)腸菌群主要來(lái)自碳水化合物發(fā)酵。

如果碳水化合物的利用率較高，蛋白質(zhì)及其中間產(chǎn)物要么被同化為細(xì)菌生物量，要么在碳水化合物缺乏的情況下被梭菌和擬桿菌發(fā)酵為對(duì)甲酚、吲哚、酚和胺。

蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步加工，形成尿毒癥毒素，如對(duì)甲酚硫酸鹽和硫酸吲哚酚。

——尿毒癥毒素如何導(dǎo)致腎病發(fā)展？

這些毒素由于與白蛋白有較高的親和力(非共價(jià)相互作用)而在血液中循環(huán)，并由腎小管分泌物釋放出來(lái)。如果尿毒癥滯留溶質(zhì)在體內(nèi)積聚，則會(huì)增加腎小球硬化的發(fā)生率和腎臟疾病的進(jìn)展。因此，它們?cè)谘褐械臐舛瓤梢杂脕?lái)衡量腎臟的功能效率。

硫酸吲哚酚和對(duì)甲酚硫酸鹽的其他毒性作用包括炎癥反應(yīng)增加、內(nèi)皮功能障礙、血管鈣化、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、紅細(xì)胞生成減少、細(xì)胞衰老增加、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化形成，左心室肥厚、胰島素抵抗、腎小管-間質(zhì)纖維化和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活。

膳食脂肪：高脂飲食導(dǎo)致TMAO升高，與慢性腎病進(jìn)展直接相關(guān)

膽堿、肉堿和卵磷脂是膳食脂肪的主要成分。哺乳動(dòng)物缺乏打破這些脂肪成分的氰化物鍵所需的酶。

然而，結(jié)腸微生物群有TMA裂解酶，可以破壞氰化物鍵。膽汁中的TMA裂解酶和肝酶（即含黃素的單加氧酶）的聯(lián)合作用導(dǎo)致肉堿和膽堿形成TMAO。

2021年發(fā)表在Science期刊上的一篇文章指出，高脂飲食會(huì)損害結(jié)腸上皮細(xì)胞線粒體的功能，使腸道氧氣和硝酸鹽的濃度增加，促進(jìn)大腸桿菌的生長(zhǎng)以及對(duì)膽堿的分解，導(dǎo)致TMA水平增加，最終導(dǎo)致循環(huán)中有害代謝物TMAO水平的升高。

——TMAO的升高會(huì)發(fā)生什么？

TMAO與其他尿毒癥毒素一樣，進(jìn)入身體循環(huán)，并由腎臟釋放。TMAO增加與慢性腎病進(jìn)展直接相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，終末期腎病患者體內(nèi)的TMAO濃度可高出20倍。

TMAO高導(dǎo)致有害后果，如血小板活性增加、血栓形成潛能、腎小管間質(zhì)纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

尿毒癥患者的微生物群組成與健康人不同。據(jù)觀察，在接受血液透析的尿毒癥患者中，需氧菌如腸桿菌和腸球菌增加很多倍，而厭氧菌如雙歧桿菌則減少。

5期慢性腎病患者體內(nèi)含有短鏈脂肪酸形成酶的細(xì)菌較少；然而，其中含有更多的脲酶、尿酸酶、吲哚和對(duì)甲酚產(chǎn)生菌。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在區(qū)分慢性腎病患者和健康對(duì)照組方面表現(xiàn)最好的兩種菌：

Lachnospira 和 Ruminocococus gnavus

慢性腎病進(jìn)展和血液透析和Holdemanella、巨單胞菌、普雷沃氏菌屬Prevotella和Scardovia有關(guān)。

關(guān)于慢性腎病的進(jìn)一步報(bào)告表明，慢性腎病是一種蛋白質(zhì)發(fā)酵增加的狀態(tài)，與腎功能惡化有關(guān)。發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌蛋白發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物（對(duì)甲酚硫酸鹽、吲哚硫酸鹽和苯乙酰谷氨酰胺）與腎功能呈負(fù)相關(guān)。

結(jié)腸微生物群通過(guò)其代謝產(chǎn)生尿毒癥毒素，其失衡可能導(dǎo)致上皮屏障損傷。尿毒癥毒素的增加會(huì)降低緊密連接蛋白的表達(dá)，如緊密連接蛋白（ZO-1）、閉合蛋白、claudin-1。

急性腎損傷也有各種原因引起的，有感染性的，敗血癥性的，膿毒性的等。

感染性急性腎損傷：

腎功能受損->腸道通透性增高->全身炎癥->腎功能進(jìn)一步損傷

患者的炎性細(xì)胞因子增加，腎功能受損，導(dǎo)致腸道損傷。細(xì)胞因子水平的增強(qiáng)作用于胃腸道壁的連接復(fù)合體；因此，通過(guò)改變緊密連接蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致其通透性增高。此外，增加的腸道通透性會(huì)以正反饋方式放大全身炎癥反應(yīng)。增強(qiáng)的全身炎癥進(jìn)一步促進(jìn)腎功能障礙。

敗血癥性急性腎損傷：

水分潴留->腸壁水腫->尿素代謝->破壞屏障->細(xì)菌移位->炎癥->衰竭

該類(lèi)患者中，鈉、尿素、尿毒癥溶質(zhì)和水的潴留是由于其腎功能障礙引起的。過(guò)多的水分滯留導(dǎo)致腸壁水腫顯著增加。來(lái)自體循環(huán)的尿素?cái)U(kuò)散到胃腸道腔，腸道細(xì)菌脲酶在那里代謝尿素。

尿素轉(zhuǎn)化為氨[CO(NH₂)₂+H₂O→ CO₂+2NH₃]

進(jìn)一步代謝為氫氧化銨（NH₃+H₂O→ NH₄OH）

此后，腸道菌群產(chǎn)生的氫氧化銨（NH₄OH）作用于連接蛋白，破壞上皮屏障（圖1）。

受損的上皮屏障導(dǎo)致腸腔毒素流入，同時(shí)細(xì)菌從腸腔轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴系統(tǒng)和體循環(huán)。這會(huì)促進(jìn)局部和全身炎癥，從而導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。

膿毒性急性腎損傷：

外部+內(nèi)部因素->菌群變化

患者的微生物組成發(fā)生改變，這可能是由于炎性細(xì)胞因子或上皮屏障受損。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能夠改變胃腸道細(xì)菌細(xì)胞受體的表達(dá)，從而改變微生物組成。

腸道微生物組成也受到膿毒癥患者腸道生理學(xué)各種變化的影響，這些變化可能是由于腸外營(yíng)養(yǎng)和抗生素等外部因素，也可能是腸道滲漏和全身炎癥等內(nèi)部因素。

當(dāng)使用微生物源性短鏈脂肪酸治療時(shí)，敗血癥性AKI患者的腎功能得到改善。這種改善與低水平的細(xì)胞浸潤(rùn)/激活、炎癥、氧化性細(xì)胞應(yīng)激和凋亡有關(guān)。

一項(xiàng)確定蛋白質(zhì)發(fā)酵代謝物對(duì)腸道微生物特征的作用的研究顯示，梭菌有56個(gè)成員，在早期腎臟疾病中，以Christensenellae、Ruminococaceae和Lachnospiraceae為代表。

對(duì)終末期腎病患者的類(lèi)似研究表明，從普雷沃氏菌向擬桿菌轉(zhuǎn)變，產(chǎn)丁酸菌包括 Roseburia、糞球菌、梭菌、糞桿菌、普雷沃氏菌減少。

此外，他們還增加了來(lái)自下列菌的OTU：Brachybacterium, Catenibacterium, 

Enterobacteriaceae, Moraxellaceae, 

Nesterenkonia, Halomonadaceae, 

Pseudomonadaceae, Polyangiaceae, Thiothrix

據(jù)報(bào)道，鈣腎結(jié)石患者糞便微生物多樣性降低，糞便桿菌、大腸桿菌和腸桿菌的代表性顯著降低。

此外，在泌尿系結(jié)石病中，抗生素引起的泌尿道微生物群的長(zhǎng)期變化從乳桿菌（健康保護(hù)）轉(zhuǎn)變為腸桿菌科（促結(jié)石）。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

擴(kuò)展閱讀：慢性腎臟病中的人類(lèi)微生物組：一把雙刃劍

03

腸-肝軸

腸道菌群如何與肝臟產(chǎn)生聯(lián)系？

肝臟通過(guò)門(mén)靜脈從腸道的靜脈流出接收近70%的血液供應(yīng)，因此，它持續(xù)暴露在腸道菌群及其代謝產(chǎn)物。

在健康個(gè)體中，進(jìn)入肝臟的微生物代謝產(chǎn)物，如氨、乙醛和乙醇，由肝臟巨噬細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞）代謝。因此，腸道菌群對(duì)肝臟生理有很大影響。

腸道菌群變化如何導(dǎo)致肝臟受損？

炎癥和門(mén)脈高壓或腸道微生物組成變化導(dǎo)致的腸道上皮改變增加了腸道通透性。腸道通透性增加導(dǎo)致內(nèi)毒素移位，導(dǎo)致肝臟中各種促炎基因和細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄激活。由于腸道屏障受損，大量細(xì)菌及其代謝物如脂多糖（LPS）通過(guò)肝腸循環(huán)進(jìn)入肝臟。

在激活LPS時(shí)，發(fā)生了一系列級(jí)聯(lián)事件，通過(guò)NF-kβ介導(dǎo)的機(jī)制產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α，這些細(xì)胞因子與肝損傷有關(guān)（圖1）。

LPS是一種肝毒素；因此，暴露于肝臟會(huì)導(dǎo)致形態(tài)和功能改變。誘導(dǎo)的變化導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)和多形核細(xì)胞的積聚，通過(guò)從顆粒中釋放蛋白酶、活性氧代謝物和其他酶，進(jìn)一步加劇肝臟損傷。

肝硬化合并門(mén)脈高壓導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)受損，促炎細(xì)胞因子釋放增加，上皮通透性增加，從而影響肝臟。

對(duì)于理解各種肝臟疾病的病理生理學(xué)至關(guān)重要，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病（ALD）、肝癌發(fā)生和肝性腦病（HE）、急性或慢性肝衰竭、肝硬化的進(jìn)展和并發(fā)癥。

非酒精性脂肪肝是代謝綜合征的一種肝臟表現(xiàn)，其原因是肥胖的普遍存在。

原發(fā)性脂肪性肝炎與肥胖、高脂血癥和2型糖尿?。═2D）等代謝表現(xiàn)相關(guān)。而繼發(fā)性脂肪性肝炎則是由于空腸回腸旁路手術(shù)、全腸外營(yíng)養(yǎng)、快速減肥、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良或威爾遜氏病以及藥物攝入所致。

腸道菌群在能量攝取中的作用

有趣的是，瘦肉型和肥胖型個(gè)體的腸道菌群成分不同，肥胖型個(gè)體具有更多的厚壁菌、普雷沃菌、卟啉單胞菌和更少的擬桿菌，這表明腸道菌群在腸道內(nèi)容物的能量攝取中的作用。

此外，腸道菌群對(duì)能量收集和脂肪儲(chǔ)存途徑有影響，表明它們?cè)谝葝u素抵抗和相關(guān)代謝疾病的發(fā)展中起直接作用。在肥胖個(gè)體中，雙歧桿菌與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平呈負(fù)相關(guān)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶可作為非酒精性脂肪肝的標(biāo)志物。

腸細(xì)胞釋放乳糜微粒是脂肪代謝（代謝性內(nèi)毒素血癥）的結(jié)果，支持含LPS細(xì)菌的生長(zhǎng)和移位。它會(huì)導(dǎo)致腸道失調(diào)和促炎細(xì)胞因子的釋放（即由于LPS、乙醇和內(nèi)毒素等細(xì)菌產(chǎn)物與TLR之間的相互作用），以應(yīng)對(duì)肥胖。因此，非酒精性脂肪肝的發(fā)展主要取決于TLR-4或TLR-9和TNF-α受體的流行。

然而，非酒精性脂肪肝導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生過(guò)程尚不清楚，但研究表明，產(chǎn)乙醇的腸道菌群的改變導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生。肥胖患者的腸道菌群改變可誘導(dǎo)瘦素產(chǎn)生，通過(guò)STAT3信號(hào)上調(diào)CD14。這會(huì)導(dǎo)致對(duì)低劑量LPS的更高反應(yīng)性，導(dǎo)致脂肪性肝炎中的肝臟炎癥和纖維化。

非酒精性脂肪肝中的腸道菌群變化

在一項(xiàng)對(duì)86名經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝患者（72名患者患有輕度/中度非酒精性脂肪肝，14名患者患有晚期纖維化）的研究中，在輕度/中度非酒精性脂肪肝患者中，厚壁菌、Eubacterium rectale、普通擬桿菌Bacteroides vulgatus 數(shù)量豐富，而變形菌門(mén)，晚期（3-4期）纖維化患者中大腸桿菌和普通擬桿菌的比例過(guò)高。與輕度/中度非酒精性脂肪肝相比，晚期纖維化患者下列菌群顯著減少：

Eu. rectale, Ruminococcus obeum , R. obeum

另一項(xiàng)針對(duì)非酒精性脂肪肝患者的研究顯示，Alistipes和Prevotella的豐度較低。厭氧菌屬、大腸桿菌屬、鏈球菌屬和乳酸桿菌屬在這些患者中更為豐富。

緊密連接變寬，微絨毛排列異常，T淋巴細(xì)胞減少，TNF-α、IFN-γ和IL-6升高，揭示了腸道菌群介導(dǎo)的炎癥在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中的重要性。

其他各類(lèi)非酒精性脂肪肝中腸道菌群變化

一項(xiàng)針對(duì)100名患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的研究中，50名糖代謝正常的非酒精性脂肪肝患者和60名對(duì)照組報(bào)告，患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的雙歧桿菌顯著減少。然而，這兩組患者的多形擬桿菌豐度均較低，而Eu. rectale ，Lactobacillus 較高。

在一項(xiàng)研究中，使用定量實(shí)時(shí)PCR進(jìn)行腸道菌群腸道菌群結(jié)構(gòu)分析，涉及11名單純性脂肪變性（SS）患者、22名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者和17名健康對(duì)照者（HC）。與單純性脂肪變性患者和HC患者相比，脂肪性肝炎患者中的擬桿菌顯著減少，而與SS患者相比，脂肪性肝炎患者中的Clostridium coccoides 更豐富。

另一項(xiàng)針對(duì)22名脂肪性肝炎患者、25名肥胖者和16名對(duì)照者的研究顯示，肥胖和脂肪性肝炎患者的擬桿菌數(shù)量增加，厚壁菌數(shù)量減少。與對(duì)照組相比，脂肪性肝炎患者的放線菌豐度較低；然而，肥胖組和脂肪性肝炎組之間的變形菌存在顯著差異（表1）。

酒精性肝?。ˋLD）是一系列肝臟疾病，包括脂肪肝、脂肪變性、急性酒精性脂肪性肝炎，酒精性肝纖維化和肝硬化是由成癮性飲酒引起的，酒精及其代謝物（如乙醛）通過(guò)產(chǎn)生ROS導(dǎo)致肝損傷。

它們能夠破壞上皮細(xì)胞緊密連接，從而導(dǎo)致腸道通透性增加。這會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌易位，增加內(nèi)毒素、LPS、細(xì)菌DNA和其他代謝物通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。庫(kù)普弗細(xì)胞激活在ALD的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，LPS通過(guò)TLR-4或TLR-9激活庫(kù)普弗細(xì)胞，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放。

LPS、TLR-4和炎癥細(xì)胞因子通過(guò)生長(zhǎng)因子-β信號(hào)激活星狀細(xì)胞，導(dǎo)致纖維化，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)的漸進(jìn)過(guò)程。

酗酒者：

人類(lèi)酗酒者的腸道菌群與健康對(duì)照組不同，前者的擬桿菌科減少，而后者的擬桿菌科增加。

酒精依賴綜合征和酒精性肝硬化：

一項(xiàng)關(guān)于酒精依賴綜合征（ADS）和酒精性肝硬化（ALC）的研究報(bào)告，腸桿菌科、擬桿菌、普氏桿菌、糞桿菌、克雷伯菌、乳球菌增加。然而，通過(guò)對(duì)腸道群落結(jié)構(gòu)的比較，可以確定這兩個(gè)群體之間差異豐富的分類(lèi)群。尤其是，ADS患者的阿克曼病、糞球菌、未分類(lèi)梭狀芽胞桿菌顯著減少。然而，ALC表現(xiàn)為擬桿菌、Blautia、雙歧桿菌、鏈球菌、乳酸桿菌增加，普雷沃氏菌屬、Paraprevotella、Alistipes 減少（表1）。

肝硬化：

肝硬化患者低水平的膽汁酸分泌和門(mén)脈高壓會(huì)影響腸道菌群的組成和生長(zhǎng)。肝硬化患者腸道內(nèi)的病原體（鏈球菌科和腸桿菌科）增加，有益細(xì)菌（雙歧桿菌和乳酸菌科）減少，從而導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。進(jìn)一步的報(bào)道表明，擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和毛螺菌科的比例降低；然而，肝硬化患者中梭桿菌類(lèi)、腸桿菌科、韋榮球菌科和鏈球菌科的比例增加。

在另一項(xiàng)研究中，在肝硬化患者中觀察到厚壁菌門(mén)比例降低，鏈球菌和韋榮球菌數(shù)量增加。在這些患者中，生物失調(diào)導(dǎo)致其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如菌血癥、HE伴SIBO和腸道通透性增加。他極大地影響著生活質(zhì)量；由于器官損傷和微生物產(chǎn)生的有毒物質(zhì)（主要是氨，其他還有酚類(lèi)、硫醇、苯二氮卓、短鏈和中鏈脂肪酸等）的綜合作用，以認(rèn)知功能受損為特征。

腸道菌群在肝癌發(fā)生中的作用也很明顯，研究表明，腸道菌群可以減少無(wú)菌小鼠的肝癌發(fā)生，丙酸鹽可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖。產(chǎn)生腫瘤內(nèi)IL-17的T輔助細(xì)胞（Th17）通過(guò)與腸道菌群相互作用在腸道中生成。發(fā)現(xiàn)它們與肝細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，可能是由于血管生成和腸道菌群腫瘤生長(zhǎng)的進(jìn)展。

因此，從上述討論中可以看出，不是單個(gè)微生物而是微生物失調(diào)會(huì)導(dǎo)致幾種肝臟相關(guān)疾病。因此，可以得出結(jié)論，腸道菌群在通過(guò)“腸道-肝臟軸”維持個(gè)體健康方面起著關(guān)鍵作用。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

擴(kuò)展閱讀：深度解析 | 腸道菌群與慢性肝病，肝癌

04

腸道-骨骼軸

人體骨骼對(duì)身體的整體功能起著至關(guān)重要的作用。除了作為身體的特殊支撐框架，骨骼還保護(hù)重要器官，充當(dāng)鈣穩(wěn)態(tài)的礦物質(zhì)儲(chǔ)庫(kù)，為骨髓（脂肪儲(chǔ)存和血液形成）提供環(huán)境，并且是細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的倉(cāng)庫(kù)。

有趣的是，腸道菌群及其衍生分子對(duì)骨骼健康有影響。

最近的報(bào)告揭示了腸道和骨骼健康之間通過(guò)“腸道-骨骼軸”的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。在宮內(nèi)和產(chǎn)后早期，暴露或限制環(huán)境因素可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)遲緩、骨礦化以及身體和腸道微生物組成。

各種臨床前試驗(yàn)顯示，乳酸桿菌是主要影響因素。骨丟失和腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)驗(yàn)證了腸道、其微生物群和骨骼健康之間的溝通。腸道菌群通過(guò)各種潛在機(jī)制調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)，如營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫系統(tǒng)成熟、釋放各種代謝產(chǎn)物、改變胃腸道通透性、腸源性血清素和LPS誘導(dǎo)的全身炎癥。

例如，胃腸道中長(zhǎng)雙歧桿菌和羅伊氏乳桿菌水平的增加通過(guò)鈣、磷和鎂等礦物質(zhì)吸收水平的提高導(dǎo)致骨密度增加。腸道菌群在維生素B和K的合成中起著重要作用，維生素B和K對(duì)骨骼健康調(diào)節(jié)和膽汁酸代謝至關(guān)重要。

膽汁酸調(diào)節(jié)鈣的吸收過(guò)程，就像脫氧膽酸抑制鈣的吸收一樣；然而，熊去氧膽酸會(huì)提高鈣吸收過(guò)程。

飲食對(duì)腸道菌群（碳水化合物作為主要能源）的組成有很大影響；因此，對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收過(guò)程的影響進(jìn)一步影響骨骼健康。有效的蛋白質(zhì)含量對(duì)骨骼生長(zhǎng)至關(guān)重要，而高蛋白飲食會(huì)導(dǎo)致胃腸道中甲烷和硫化氫等毒素的產(chǎn)生增加。

因此，飲食中適當(dāng)?shù)奶妓衔锱c蛋白質(zhì)比例至關(guān)重要，任何偏差都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群成分的破壞，從而可能導(dǎo)致骨代謝過(guò)程的故障。骨干細(xì)胞分化依賴于細(xì)胞因子等全身因素；此外，微生物群組成破壞導(dǎo)致的免疫改變會(huì)影響骨骼。

核因子-κB受體激活劑（RANK）、RANK配體（RANKL）和骨保護(hù)素（OPG）等多種免疫因子參與骨代謝的調(diào)節(jié)。

有兩種類(lèi)型的細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的成骨細(xì)胞和單核細(xì)胞系來(lái)源的破骨細(xì)胞。單核細(xì)胞系細(xì)胞通過(guò)RANKL途徑分化為巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞或破骨細(xì)胞，具體取決于細(xì)胞周?chē)奈h(huán)境。巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的存在導(dǎo)致RANK表達(dá)增加，導(dǎo)致RANKL信號(hào)的刺激，最終通過(guò)形成破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨吸收。

TNF-α、IL-6和IL-1等細(xì)胞因子也通過(guò)RANKL途徑直接或間接放大骨吸收，因?yàn)榧?xì)胞因子增加髓系細(xì)胞上RANK受體的表達(dá)。然而，OPG（RANKL的天然受體）阻止它與RANK結(jié)合，從而減少破骨細(xì)胞的生成過(guò)程。OPG的主要來(lái)源是B細(xì)胞，炎癥狀態(tài)下B細(xì)胞的失調(diào)導(dǎo)致B細(xì)胞RANKL表達(dá)升高，OPG表達(dá)降低，從而導(dǎo)致更高水平的骨吸收和破骨細(xì)胞過(guò)度生成。

據(jù)報(bào)道，腸道菌群通過(guò)維持代謝激素5-羥色胺或5-羥色胺（5-HT）的水平來(lái)影響骨代謝，5-羥色胺是由腸道嗜鉻細(xì)胞在色氨酸羥化酶-1（Tph1）酶的幫助下合成的。由于這兩種細(xì)胞類(lèi)型，即骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞都有5-HT受體，它通過(guò)5-HT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在骨發(fā)育和維持的調(diào)節(jié)中起主要作用。

短鏈脂肪酸通過(guò)OPG和Runx信號(hào)通路參與骨礦化和骨形成；然而，丁酸通過(guò)抑制RANKL信號(hào)通路減少破骨細(xì)胞的生成過(guò)程。研究表明，短鏈脂肪酸通過(guò)潛在影響宿主內(nèi)分泌因子（如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和肽YY（PYY））的功能，在維持骨密度方面發(fā)揮間接作用，這些內(nèi)分泌因子與骨代謝有關(guān)。

PYY和GLP-1均由胃腸道內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌，其中GLP-1通過(guò)破壞成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的平衡，從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為骨代謝調(diào)節(jié)器。然而，在絕經(jīng)前婦女中，PYY與全身和髖部骨密度之間存在矛盾的聯(lián)系。

腸道菌群還通過(guò)改變腸道來(lái)源的非卵巢雌激素（如己烯雌酚和類(lèi)黃酮）水平影響骨骼健康。雌激素水平低是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的主要因素。

克羅恩病（CD）和肥胖會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此，將骨密度和腸道菌群聯(lián)系起來(lái)。

早些時(shí)候，一項(xiàng)用于測(cè)定類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（一種關(guān)節(jié)慢性炎癥性疾?。┲心c道菌群改變的研究顯示乳酸桿菌顯著增加。

另一份報(bào)告顯示擬桿菌、普雷沃菌，Porphyromonas的數(shù)量較低。然而，最近的一項(xiàng)研究表明，以下菌群比例過(guò)高：Porphyromonadaceae, Carnobacterium, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Bacteroides, Paraprevotella.  此外，據(jù)報(bào)道，產(chǎn)生丁酸鹽的糞桿菌、Roseburia、Subdoligranulum、瘤胃球菌、Pseudobutyrivibrio 數(shù)量減少。

類(lèi)似地，強(qiáng)直性脊柱炎（關(guān)節(jié)炎的一種形式）患者在回腸末端有離散的微生物特征，屬于毛螺菌科、卟啉單胞菌科、瘤胃球菌科、擬桿菌科、Rikenellaceae的細(xì)菌數(shù)量增加。Prevotellaceae和Veillonellaceae科細(xì)菌的豐度降低（表1）。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

擴(kuò)展閱讀：腸道微生物組：肌肉骨骼研究的新領(lǐng)域

05

腸道-皮膚軸

皮膚和腸道對(duì)維持生理內(nèi)環(huán)境平衡至關(guān)重要。它們具有多種共同特征，如大量微生物群的定植、高度神經(jīng)支配、大量血管化，并提供與外部環(huán)境的接口。皮膚再生過(guò)程對(duì)于維持其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)非常重要，這是通過(guò)持續(xù)更新和有效的表皮更新來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

處于穩(wěn)態(tài)的皮膚可以執(zhí)行各種基本功能，如溫度調(diào)節(jié)、保護(hù)和保水。皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)和外穩(wěn)態(tài)與胃腸道有關(guān)；因此，考慮到皮膚和腸道之間的雙向溝通。盡管腸道和皮膚關(guān)系的完整機(jī)制尚不清楚；然而，研究表明，它涉及代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的復(fù)雜通信網(wǎng)絡(luò)。

胃腸道疾病和飲食都會(huì)影響皮膚的病理生理學(xué)，皮膚表現(xiàn)與某些胃腸道疾病有關(guān)。

皮膚通常由四個(gè)細(xì)菌門(mén)控制，包括擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)和厚壁菌門(mén)。

腸道菌群通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸影響皮膚微生物群

短鏈脂肪酸在決定皮膚微生物群物種的流行程度方面具有重要作用，從而影響皮膚免疫反應(yīng)機(jī)制。通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的粘附、遷移、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，短鏈脂肪酸（尤其是丁酸）減緩了免疫反應(yīng)。短鏈脂肪酸還通過(guò)組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制和NF-kB信號(hào)通路失活在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞凋亡和激活中發(fā)揮作用。

許多皮膚生理功能，如傷口愈合和毛囊干細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)，都受皮膚調(diào)節(jié)細(xì)胞的控制，其增殖受到HDAC抑制的刺激。

重要的皮膚菌——表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌

有趣的是，據(jù)報(bào)道，兩種最顯著的皮膚共生菌，即表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌能夠耐受短鏈脂肪酸的顯著變化。丙酸桿菌本身產(chǎn)生類(lèi)似丙酸和乙酸鹽的短鏈脂肪酸。丙酸對(duì)條件致病菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有抗菌作用。

補(bǔ)充副干酪乳桿菌NCC2461降低皮膚敏感性

在皮膚的功能中，屏障功能可以防止病原體入侵以及皮膚水分、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)的流失。經(jīng)表皮失水（TEWL）是一種測(cè)量穩(wěn)態(tài)水蒸氣穿過(guò)皮膚進(jìn)入環(huán)境的通量，已被用作皮膚屏障功能的標(biāo)志。人類(lèi)臨床研究表明，服用短乳桿菌SBC8803口服補(bǔ)充劑12周后，角膜水合作用顯著增加，TEWL降低。同樣，補(bǔ)充副干酪乳桿菌NCC2461 2個(gè)月的個(gè)體TEWL和皮膚敏感性降低。

腸道微生物組主要通過(guò)免疫系統(tǒng)修飾影響皮膚健康

它通過(guò)影響T細(xì)胞對(duì)各種免疫刺激的反應(yīng)，從而增強(qiáng)皮膚的異質(zhì)性。Th-17細(xì)胞數(shù)量異?；蚋?/strong>，以及促炎細(xì)胞因子與白塞?。˙D）等多種炎癥表現(xiàn)有關(guān)。這驗(yàn)證了腸道菌群在通過(guò)免疫系統(tǒng)修飾維持皮膚健康方面的關(guān)鍵作用。

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種皮膚炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要由免疫反應(yīng)改變和皮膚屏障功能障礙控制。由于Th1/Th2比率中斷，以細(xì)胞因子產(chǎn)生增加（IL-4、IL-5和IL-13）為標(biāo)志的免疫改變導(dǎo)致IgE水平升高，并增加金黃色葡萄球菌與特應(yīng)性皮炎患者皮膚的結(jié)合。這種免疫失衡是由于存在特定類(lèi)型的微生物群時(shí)，炎癥微環(huán)境導(dǎo)致腸道菌群及其代謝物發(fā)生改變的結(jié)果。

特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群增加了金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、艱難梭菌的數(shù)量，其中擬桿菌和雙歧桿菌減少。

另一項(xiàng)針對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的研究顯示，Faecalibacterium prausnitzii在亞種水平上存在失調(diào)，丙酸鹽和丁酸鹽的產(chǎn)生量較低，包括與菌株A2-165相關(guān)的產(chǎn)生量。它導(dǎo)致皮膚對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)生異常的Th2型免疫反應(yīng)（表1）。此外，還發(fā)現(xiàn)大腸桿菌和梭菌通過(guò)嗜酸性炎癥與特應(yīng)性皮炎相關(guān)。

然而，屏障功能障礙的主要遺傳原因是絲聚蛋白（filaggrin）基因突變導(dǎo)致的功能喪失，這對(duì)維持表皮內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要，因?yàn)榻z聚蛋白基因有助于屏障功能和保水。因此，對(duì)環(huán)境抗原的易感性增加和TEWL增加可能是該特定基因突變的結(jié)果。

逐漸地，已確定的腸道菌群失調(diào)以及免疫系統(tǒng)失衡持續(xù)到成年，從而導(dǎo)致疾病的自然病程。腸道菌群破壞降低了其調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的能力。這會(huì)導(dǎo)致局部和系統(tǒng)性炎癥，如牛皮癬（銀屑?。?。

擴(kuò)展閱讀：微生物群對(duì)三大過(guò)敏性疾病發(fā)展的影響

生命早期微生物接觸和過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)：如何預(yù)防

據(jù)報(bào)道，牛皮癬患者的腸道菌群多樣性較低，糞球菌數(shù)量減少。

此外，一項(xiàng)針對(duì)15名銀屑病患者、16名銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者和17名對(duì)照受試者的研究顯示，銀屑病和PsA患者中的糞球菌數(shù)量均減少。同時(shí)，PsA患者的Akkermansia、瘤胃球菌和假丁酸菌數(shù)量減少（表1）。

銀屑病可導(dǎo)致身體其他器官發(fā)炎。據(jù)報(bào)道，7–11%的炎癥性腸病患者患有銀屑病，銀屑病進(jìn)一步將皮膚與胃腸道連接起來(lái)。

發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的血漿中含有腸道細(xì)菌的DNA。其他皮膚表現(xiàn)如酒渣鼻與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)。這些患者的SIBO發(fā)病率更高，通過(guò)產(chǎn)生有毒代謝物導(dǎo)致腸道通透性、腸細(xì)胞損傷和全身炎癥。

擴(kuò)展閱讀：牛皮癬看似皮膚病，實(shí)則關(guān)系到腸道

痤瘡，一種較常見(jiàn)的皮膚異常，是由于皮脂分泌過(guò)多、導(dǎo)管阻塞和炎癥引起的，由痤瘡桿菌介導(dǎo)。對(duì)尋常痤瘡患者糞便的高通量測(cè)序顯示，變形菌數(shù)量增加，放線菌、雙歧桿菌、丁酸桿菌、共細(xì)菌、乳酸桿菌和異桿菌的數(shù)量減少（表1）。

據(jù)報(bào)道，痤瘡的病理生理學(xué)受到mTOR途徑和腸道菌群之間雙向通訊的影響。

在一個(gè)方向上，腸道代謝物對(duì)mTOR途徑介導(dǎo)的代謝過(guò)程具有調(diào)節(jié)作用，如脂質(zhì)代謝和細(xì)胞增殖。或者，mTOR途徑通過(guò)調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性來(lái)影響腸道菌群成分。

擴(kuò)展閱讀：痘痘？粉刺？皮膚問(wèn)題很可能是腸道問(wèn)題

這7種類(lèi)型的食物可能引起 “痘痘”

濕疹的標(biāo)志是雙歧桿菌、巨球菌、嗜血桿菌、脆弱擬桿菌和唾液鏈球菌的豐度降低。此外，這些患者以下菌群數(shù)量增加：

Escherichia/Shigella, Veillonella, Clostridium XlVa,

Lachnospiraceae incertae sedis,  F. prausnitzii, 

Ruminococcus gnavus, A. muciniphila

研究表明，腸道菌群的改變與白塞病患者的免疫功能障礙有關(guān)。這些患者雙歧桿菌和埃格特菌的數(shù)量增加，而巨單胞菌和普氏桿菌的數(shù)量減少（表1）。

總之，這些發(fā)現(xiàn)為皮膚和腸道之間的功能互動(dòng)機(jī)制提供了強(qiáng)有力的支持性證據(jù)。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

06

腸道-脂肪軸

膳食脂肪的消化吸收過(guò)程

在我們的飲食中，甘油三酯（TAG）幾乎占膳食脂質(zhì)的95%。在吸收之前，它在胃中被酸性穩(wěn)定的胃脂肪酶部分水解成二酰甘油（DAG）和游離脂肪酸（FFA）。

它在小腸中繼續(xù)消化，在小腸中，依賴于脂肪酶的胰脂肪酶釋放2-單酰甘油（MAG）和長(zhǎng)鏈脂肪酸（LCFA）。長(zhǎng)鏈脂肪酸具有可能對(duì)細(xì)胞完整性有害的清潔劑特性。因此，它們分散在腸腔中的膠束中，與腸吸收細(xì)胞中的脂質(zhì)結(jié)合蛋白結(jié)合，并作為富含甘油三酯的脂蛋白（乳糜微粒）分泌到淋巴中，這些脂蛋白被內(nèi)皮脂蛋白脂肪酶進(jìn)一步水解，為外周組織提供長(zhǎng)鏈脂肪酸。

小脂蛋白中剩余的甘油三酯和殘余物被肝臟脂肪酶進(jìn)一步水解，并被肝臟從血液中清除。因此，膳食脂肪的高效消化和吸收確保了長(zhǎng)鏈脂肪酸正確供應(yīng)到發(fā)揮各種基本細(xì)胞功能的身體。

脂肪吸收可以根據(jù)飲食中的脂肪含量進(jìn)行調(diào)整

小腸是一種選擇性屏障，可有效吸收膳食脂肪并負(fù)責(zé)其處置。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，腸道的甘油三酯的高生物利用度是后天獲得的特性。

這表明腸道脂肪吸收可以根據(jù)飲食中的脂肪含量進(jìn)行調(diào)整。有趣的是，這些脂質(zhì)介導(dǎo)的腸道適應(yīng)防止了高脂肪飲食期間糞便中脂質(zhì)的過(guò)度清除。

因此，在食物匱乏的環(huán)境中提供生存優(yōu)勢(shì)。相反，在食物充足的時(shí)期，它們會(huì)增加肥胖和相關(guān)疾病的患病率。

總之，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，脂肪對(duì)小腸的影響可能是促成脂肪介導(dǎo)的代謝紊亂的病因。

過(guò)度攝入脂肪的肥胖，引起系列代謝紊亂

過(guò)度攝入脂肪會(huì)增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，肥胖涉及一系列代謝改變，如葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂（胰島素抵抗和2型糖尿病或T2D）、心血管疾?。–VD）或風(fēng)險(xiǎn)因素（如高血壓）和非酒精性脂肪肝。它涉及器官間(腸-脂肪組織和腸-大腦)通訊網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)重紊亂，這有助于能量消耗、脂肪組織發(fā)育和胰島素抵抗的改變。然而，并非所有肥胖者都有胰島素抵抗和糖尿病。

它與兩個(gè)主要細(xì)菌分類(lèi)的相對(duì)豐度的改變有關(guān)，即擬桿菌減少，厚壁菌增加。因此，微生物組從飲食中提取能量的能力更高。

腸道菌群不僅是代謝紊亂的結(jié)果，也可能是原因

有幾項(xiàng)研究將腸道雙歧桿菌數(shù)量的減少與肥胖和/或糖尿病的發(fā)病聯(lián)系起來(lái)。然而，現(xiàn)有證據(jù)表明，腸道菌群成分的改變不僅僅是結(jié)果，還可能導(dǎo)致肥胖。

高脂飲食改變菌群引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致代謝綜合征

高脂飲食也與腸內(nèi)擬桿菌相對(duì)豐度降低、含LPS細(xì)菌豐度增加以及血漿LPS水平升高（稱為代謝性內(nèi)毒素血癥）有關(guān)，通過(guò)增加LPS-TLR4結(jié)合增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)。

其次是脂肪/腸系膜脂肪組織積聚和胰島素抵抗。胰島素敏感性受繞過(guò)LPS誘導(dǎo)的CD95介導(dǎo)的髓樣細(xì)胞炎癥的影響。然而，在生理學(xué)上，局部腸道炎癥是一種調(diào)節(jié)腸道屏障功能和促進(jìn)乳糜微粒轉(zhuǎn)運(yùn)的適應(yīng)，以在脂質(zhì)攝入增加的情況下存活。但長(zhǎng)期高脂肪攝入和腸道菌群改變會(huì)在腸道引發(fā)持續(xù)/慢性低度局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致代謝綜合征（圖1）。

代謝異常也受脂肪分布的影響。中樞性肥胖的個(gè)體，脂肪主要集中在上胸廓和腹腔內(nèi)沉積，更容易發(fā)生這種異常。

腸道菌群通過(guò)與脂肪組織的通訊軸影響代謝

由生物活性脂質(zhì)組成的內(nèi)源性大麻素（eCB）系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)腸道和脂肪組織之間的聯(lián)系。它通過(guò)與大麻素受體結(jié)合而引發(fā)細(xì)胞信號(hào)。此外，它的嚴(yán)格調(diào)控依賴于特定酶的合成和降解之間的平衡。它在控制能量平衡的組織中表達(dá)，因此，其失調(diào)會(huì)導(dǎo)致各種代謝狀況，包括肥胖和2型糖尿病。

免疫反應(yīng)誘導(dǎo)胰島素抵抗，維持平衡，但長(zhǎng)時(shí)間會(huì)引起代謝異常

免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞（具有LPS受體）對(duì)代謝內(nèi)毒素血癥的反應(yīng)，增加白色脂肪組織浸潤(rùn)，產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)，增強(qiáng)IL-6和TNF-α，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗，以維持饑餓和感染條件下的體內(nèi)平衡。

然而，在肥胖患者中觀察到的，如果它持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，就會(huì)產(chǎn)生有害影響，并導(dǎo)致代謝異常。

類(lèi)似地，腸屏障功能受損和腸系膜脂肪大量積聚的克羅恩病患者中，細(xì)菌向腸系膜脂肪的移位增加。

脂肪細(xì)胞肥大->游離脂肪酸升高->代謝紊亂

LPS可以降低前脂肪細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的表達(dá)，即脂肪生成（脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并激活eCB的產(chǎn)生。這會(huì)對(duì)前脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生不利影響，并導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大。

肥大脂肪細(xì)胞沉積游離脂肪酸的能力受損，從而導(dǎo)致循環(huán)游離脂肪酸水平升高，從而導(dǎo)致基礎(chǔ)脂肪分解（圖1）。

相反，它們會(huì)釋放更多的游離脂肪酸和炎性細(xì)胞因子，包括脂肪因子，也就是不好的代謝特征。

總之，肝臟代謝受內(nèi)臟脂肪和腸道分泌特征的影響。在肥胖個(gè)體中，內(nèi)臟脂肪沉積物中的FFA和促炎細(xì)胞因子以及腸道進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)的內(nèi)毒素（LPS）的釋放增加對(duì)肝臟胰島素敏感性產(chǎn)生負(fù)面影響，這可能導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。這證實(shí)了“腸道脂肪組織”和肝臟之間存在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

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2型糖尿病如何做到可防可控？腸道菌群發(fā)揮重要作用

07

腸道-心臟軸

心血管疾病由多種風(fēng)險(xiǎn)因素引起，分為可改變的（飲食和生活方式）和不可改變的（年齡和遺傳學(xué)）。

幾項(xiàng)研究表明，腸道菌群與宿主生理過(guò)程保持著復(fù)雜的關(guān)系，因此表明它是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因外因素。

大多數(shù)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素都會(huì)導(dǎo)致與腸道炎癥和腸道屏障完整性降低相關(guān)的生態(tài)失調(diào)，提高腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)成分和循環(huán)中微生物代謝產(chǎn)物的水平，從而加快了心血管疾病的發(fā)展。

一些影響心臟的疾病，如代謝綜合征或肥胖癥，與出生后微生物組的獲取受到干擾或不足有關(guān)，或與兒童時(shí)期腸道微生物組中存在特定細(xì)菌或細(xì)菌家族的環(huán)境微生物的早期接觸有關(guān)。

此外，患有腸易激綜合征等腸道疾病的患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加。這表明腸道和心臟之間存在額外的連接。

以上證據(jù)共同表明，腸道和心臟之間存在雙向通信網(wǎng)絡(luò)，即“腸道-心臟軸”。

越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，腸道在心力衰竭（HF）的病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用。

心力衰竭患者損害腸道，導(dǎo)致疾病發(fā)展

心力衰竭患者會(huì)出現(xiàn)外周血管收縮、心輸出量減少和組織充血等障礙，這些障礙會(huì)在結(jié)構(gòu)和功能上損害腸道，導(dǎo)致腸道血流量減少、腸壁增厚（結(jié)腸和回腸末端），增加（小腸中）膠原蛋白的積累和血流動(dòng)力學(xué)改變。由于缺氧誘導(dǎo)的腸缺血，這些微循環(huán)障礙在功能上損害了腸上皮細(xì)胞，從而損害營(yíng)養(yǎng)吸收，導(dǎo)致疾病發(fā)展和營(yíng)養(yǎng)不良。

腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到循環(huán)中，誘發(fā)炎癥反應(yīng)

屏障功能障礙導(dǎo)致腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到循環(huán)中。當(dāng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)時(shí)，腸道細(xì)菌源性內(nèi)毒素（如LPS）結(jié)合其受體，即心肌細(xì)胞上的Toll樣受體4（TLR-4）。這種結(jié)合與循環(huán)細(xì)胞因子（TNF-α）增加、結(jié)構(gòu)組織損傷、收縮力下降和心功能受損等炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)有關(guān)。LPS還會(huì)觸發(fā)吞噬細(xì)胞和粒細(xì)胞釋放兒茶酚胺，從而對(duì)腸道灌注產(chǎn)生額外的不利影響。

心力衰竭與菌群失調(diào)有關(guān)

最近，心衰患者的腸道菌群分析表明，腸道菌群發(fā)生了顯著改變， 以下菌群較少：

Dorea longicatena 、 Eu. rectale

菌群隨著年齡的不同而進(jìn)一步變化，因此老年心力衰竭患者（60歲或以上）的擬桿菌和糞桿菌數(shù)量較少，變形菌和乳酸桿菌比例較大。

另一項(xiàng)針對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者的研究顯示，患者的腸壁厚度增加，三氯蔗糖和乳果糖/甘露醇的通透性增加，D-木糖吸收減少，同時(shí)乙狀結(jié)腸粘膜生物膜中的粘附細(xì)菌水平升高。這些變化共同導(dǎo)致腸道缺血、慢性炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良。

此外，與健康對(duì)照組相比，CHF患者腸道內(nèi)念珠菌和沙門(mén)氏菌、彎曲菌、志賀氏菌和小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌等病原菌過(guò)度生長(zhǎng)（表1）。

心力衰竭和代謝產(chǎn)物的異常產(chǎn)生有關(guān)

腸道菌群衍生的代謝物也會(huì)促進(jìn)疾病進(jìn)程。尿毒癥毒素，如TMAO、對(duì)甲酚硫酸鹽和吲哚氧基硫酸鹽，是從飲食攝入的微生物發(fā)酵中產(chǎn)生的。硫酸吲哚氧基對(duì)心臟有促肥大和促纖維化作用，而TMAO是預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有前途的生物標(biāo)志物。

一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，在接受選擇性冠狀動(dòng)脈造影的患者中，血漿TMAO水平升高與心肌梗死、中風(fēng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，心力衰竭患者的TMAO血漿水平也明顯高于健康對(duì)照組。

動(dòng)脈粥樣硬化涉及代謝和炎癥成分，受腸道菌群變化的影響

新出現(xiàn)的報(bào)告提出了一種新的途徑，將膳食脂質(zhì)攝入、腸道菌群和動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系起來(lái)。從膳食磷脂酰膽堿（卵磷脂）中產(chǎn)生甜菜堿、膽堿和TMAO代謝物取決于腸道菌群的代謝，TMAO與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈最強(qiáng)正相關(guān)。

根據(jù)一項(xiàng)研究，TMAO可減少膽汁酸的合成，并抑制膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，而膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)與動(dòng)脈粥樣硬化的增加有關(guān)。然而，確切的機(jī)制仍然難以捉摸。

此外，人們認(rèn)為慢性肺炎衣原體和幽門(mén)螺桿菌感染以及隨后的免疫反應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展至關(guān)重要。

LPS升高與動(dòng)脈粥樣硬化有什么樣的關(guān)聯(lián)？

各種研究支持血清LPS（內(nèi)毒素）水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)。IBD或肝硬化患者的腸道屏障功能受損，導(dǎo)致血清LPS水平升高，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率增加。

LPS通過(guò)與低密度脂蛋白（LDL）相互作用影響脂蛋白代謝，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，刺激超氧陰離子釋放和低密度脂蛋白氧化。氧化低密度脂蛋白有利于巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子（IL-1和TNF-α），刺激巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。這些特征共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展。

腸道菌群參與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和同一個(gè)體的腸道中存在不同種類(lèi)的細(xì)菌DNA，表明腸道菌群是動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)菌的潛在來(lái)源。因此，腸道菌群可能參與冠心病的發(fā)病和進(jìn)展。

在早期的研究中，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中鏈球菌屬和腸桿菌科的比例高于健康對(duì)照組。另一項(xiàng)針對(duì)癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化患者的研究顯示，與健康對(duì)照組相比，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化組的Collinsella數(shù)量增加，Eubacterium ，Roseburia比例降低（表1）。

此外，腸道菌群是多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，如代謝綜合征、肥胖、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化，這些疾病與高血壓有關(guān)。

高血壓的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的。由細(xì)菌誘導(dǎo)的膳食纖維厭氧發(fā)酵在腸道產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在調(diào)節(jié)血壓（BP）方面具有生理功能。短鏈脂肪酸的高血壓和降壓作用分別通過(guò)與受體Olfr78和GPR41結(jié)合來(lái)介導(dǎo)（圖3）。

圖3 “腸道-心臟”軸

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

最近一項(xiàng)針對(duì)56名高血壓前期（pHTN）、99名原發(fā)性高血壓（HTN）患者和41名健康對(duì)照（HC）的研究表明，在pHTN和HTN兩組中，產(chǎn)生短鏈脂肪酸的F. prausnitzii 和 Roseburia 均減少。

另一份報(bào)告提出了條件致病菌（Parabacteroides merdae, Klebsiella, Streptococcus）在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用（表1）。

擴(kuò)展閱讀：認(rèn)識(shí)腸道微生物及其與高血壓的關(guān)系

總之，血壓與腸道菌群的多樣性、豐富度和均勻度密切相關(guān)，并受厚壁菌/擬桿菌比率的影響。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021 

擴(kuò)展閱讀：與心血管疾病相關(guān)的腸道菌群代謝產(chǎn)物或毒素

最新 | 腸道微生物群與心血管疾?。簷C(jī)遇與挑戰(zhàn)

08

結(jié)  語(yǔ)

微生物群與宿主之間的相互作用對(duì)維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)很重要，但這種相互作用一旦受到干擾，就會(huì)成為許多慢性疾病的核心驅(qū)動(dòng)因素。

目前隨著對(duì)腸道菌群的了解逐步深入，我們開(kāi)始了解它們的信號(hào)以及與人類(lèi)健康和相關(guān)疾病的相關(guān)性。當(dāng)然還有更多需要探索的問(wèn)題，腸道菌群的改變是導(dǎo)致疾病的原因還是僅僅反映疾病狀態(tài)，應(yīng)該如何針對(duì)菌群作出精準(zhǔn)干預(yù)等。

當(dāng)我們真正開(kāi)始理解微生物彼此之間的關(guān)系，及其與宿主之間復(fù)雜多變的進(jìn)化和生態(tài)關(guān)系時(shí)，對(duì)疾病的機(jī)制理解就會(huì)越來(lái)越清晰，從而在菌群的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的干預(yù)措施。

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主要參考文獻(xiàn)：