在過去幾十年中，人類的飲食行為發(fā)生了巨大的變化。傳統(tǒng)的早餐-午餐-晚餐模式已被頻繁的小吃、夜間大餐和不吃早餐所取代。這種不規(guī)律的飲食模式可能對心血管代謝疾病風險產(chǎn)生不利影響，如肥胖、胰島素抵抗、高血糖癥、2型糖尿病等。
間歇性禁食已被越來越多的人認為是一種有前途的治療心血管代謝疾病（CMD）的方法。一些神經(jīng)科學家認為，我們的身體已經(jīng)進化到能夠不吃東西幾個小時，甚至幾天。
進食時機和頻率可以一定程度上改善生活方式和心血管代謝，防止2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生。
間歇性禁食（IF），包括周期性禁食和限時飲食（TRF）等開始越來越流行。
本文討論腸道微生物組的組成和功能改變，對代謝、高血壓、2型糖尿病、肥胖癥及其長期微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)展的風險之間潛在聯(lián)系的新證據(jù)，同時也包括間歇性禁食的安全性，將間歇性禁食融入日常生活的建議等。
本文關鍵詞
間歇性禁食 | 肥胖 | 2型糖尿病 |
腸道微生物組 | 血壓 | 心力衰竭 |
心血管代謝疾病 | 腎病 | 視網(wǎng)膜病變 |
晝夜節(jié)律 | 血糖 | 認知障礙 |
01
間歇性禁食(IF)
間歇性禁食在進食和禁食之間循環(huán)，通常是只能在特定時間進食，比如通過每周12小時至幾天的限制進食。它關注是不是吃什么，而是在什么時間段內(nèi)可以吃。
在食物缺乏的時間內(nèi)，人體新陳代謝通過產(chǎn)生和利用脂肪酸衍生的酮，以及通過自噬增加細胞水平的營養(yǎng)循環(huán)，將脂肪從儲存轉(zhuǎn)換到動員。
注：脂肪動員是指儲存在脂肪細胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解為游離脂酸（FFA）及甘油并釋放入血液，被其他組織氧化利用的過程。
目前已有許多研究表明，間歇性禁食在減輕體重、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和血脂以及抗炎作用等方面都帶來益處。
間歇性禁食包括以下幾種常見的方式：
隔日禁食(ADF)
在某一天規(guī)律進食和第二天不進食之間進行交替。
周期性禁食（5:2天）
5:2天的進食也稱為周期性禁食，其特征是一周兩天極度限制或完全禁食，而一周其他五天可以不受限制地進食。
模擬禁食的飲食(FMD)
定期禁食的一種變體，特點是連續(xù)幾天低熱量攝入周期，然后每一到四個月或每隔一周進行一次正常的飲食循環(huán)。
限時飲食(TRF)
不那么極端的飲食，將每天的食物攝入量限制在4-12小時內(nèi)，例如，分別在12:12小時或16:8小時（禁食：進食），包括齋月期間的禁食。
此圖概述了一周中每一天的隔日禁食、5:2 飲食和限時進食 (TRE)（此處顯示 8 小時 TRE）期間的食物攝入時間。食物攝入時間用蘋果圖標表示。
臨床上對間歇性禁食的研究結(jié)果不一致：
幾項臨床研究表明，間歇性禁食可延長預期壽命并提供廣泛的益處，包括減輕肥胖、高血壓、2型糖尿病和心血管疾病。
然而，其他研究發(fā)現(xiàn)，特定時間的飲食在改善心血管和代謝結(jié)果方面并不優(yōu)于控制能量的飲食。
因此，禁食和進食期間代謝轉(zhuǎn)換的機制值得進一步研究。
最近，間歇性禁食已被證明會影響腸道菌群，幾乎涉及宿主生理學的所有方面，這表明間歇性禁食生理影響的全新機制。
人類研究中，關于禁食對腸道菌群的影響
Angoorani P, et al.,Nutr Metab (Lond). 2021
02
心血管代謝疾?。洪g歇性禁食與菌群調(diào)節(jié)
肥胖與脂質(zhì)代謝
我們知道，體重增加是由于過多的能量攝入加上較低的能量消耗，這通常是由體內(nèi)脂肪的積累造成的。脂肪積累會對心血管系統(tǒng)造成嚴重的威脅。
關于肥胖與菌群的關系詳見我們之前的文章：
對人體隨機對照試驗的Meta分析表明，每周定期禁食2-3天的間歇性能量限制可改善超重和肥胖使體重減輕，降低體脂。這些改善的重要貢獻可歸因于腸道微生物群對脂質(zhì)代謝和能量平衡的影響。
其中一種機制涉及脂肪組織，這是一種對營養(yǎng)刺激敏感并在間歇性禁食期間經(jīng)歷動態(tài)重塑的異質(zhì)器官。
在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了兩種不同形式的脂肪組織：
白色脂肪組織(WAT)以甘油三酯的形式儲存能量（在WAT中，米色脂肪細胞與棕色脂肪組織具有相似的特性，并在應對各種刺激時形成，主要是低溫）
棕色脂肪組織燃燒額外的熱量來產(chǎn)生熱量
? 腸道菌群在隔日禁食介導的代謝改善中具有因果作用
喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表現(xiàn)出白色脂肪積累增加，同時伴有體重減輕和腸道微生物組組成改變。
值得注意的是，向接受隔日禁食的肥胖小鼠補充抗生素消除了隔日禁食的有益代謝作用，并且將 隔日禁食小鼠的糞便移植到抗生素治療的肥胖小鼠的糞便改善了代謝健康，表明腸道微生物組在隔日禁食介導的代謝改善中具有因果作用。
間歇性禁食介導的腸道微生物群
調(diào)節(jié)宿主能量代謝的積極作用
Rong B, et al.,Anim Nutr. 2021
(1) 間歇性禁食通過改善腸道菌群，促進WAT米色脂肪組織
(2) 在不攝入營養(yǎng)期間，腸道微生物群參與增加肝酮的產(chǎn)生
(3) 間歇性禁食優(yōu)化的微生物群還負責保護宿主腸道屏障
? 隔日禁食誘導多種腸道細菌產(chǎn)生乙酸和乳酸
將盲腸代謝組學與Shotgun宏基因組學相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)隔日禁食會導致腸道微生物群的組成發(fā)生變化，從而導致產(chǎn)生乳酸和乙酸的細菌（如羅伊氏乳桿菌）發(fā)生變化，進而導致血清乳酸和乙酸的積累。
關于羅伊氏乳桿菌詳見：認識羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)
隔日禁食還通過促進米色脂肪生成來增加能量消耗，并改善體重增加和其他代謝紊亂。
在另一項研究中，僅在喂食正常飼料的小鼠中，乳酸桿菌水平在隔日禁食喂養(yǎng)的小鼠身上重復升高，而Allobaculum屬則只在隔日禁食和高脂肪飼料的小鼠中富集。Allobaculum屬是一種活性的葡萄糖代謝產(chǎn)物，能產(chǎn)生丁酸鹽和乳酸鹽。
這些結(jié)果表明，隔日禁食誘導多種腸道細菌產(chǎn)生乙酸和乳酸。然而，還需要更多的研究來確定乳酸和短鏈脂肪酸對WAT褐變以及對宿主產(chǎn)熱和能量消耗的影響。
腸道微生物群的變化除了影響脂肪細胞產(chǎn)熱之外，也可能影響適時進食過程中的脂質(zhì)攝取。
控制宿主晝夜脂質(zhì)吸收可能通過以下幾種機制發(fā)生：
?核因子白細胞介素-3 (NFIL3)的調(diào)節(jié)
核因子白細胞介素-3是一種受晝夜節(jié)律控制的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)參與腸上皮細胞中脂質(zhì)的攝取、加工和儲存的基因的節(jié)律性表達。
NFIL3中的節(jié)律振蕩由腸道微生物組通過激活先天免疫細胞反應驅(qū)動。
?組蛋白脫乙酰酶3(HDAC3)的調(diào)節(jié)
刺激HDAC3的節(jié)律性表達和向染色質(zhì)招募導致腸上皮組蛋白乙?；?/strong>的同步晝夜振蕩，這反過來調(diào)節(jié)營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白的基因表達，從而影響營養(yǎng)物質(zhì)攝取和脂質(zhì)吸收。
總的來說，腸道微生物群通過調(diào)節(jié)控制脂質(zhì)和營養(yǎng)攝入的基因，以及通過產(chǎn)生影響脂肪組織的微生物代謝物來影響能量代謝。
間歇性禁食導致腸道微生物組分和功能的改變，
這反過來可能影響心血管代謝健康
Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022
腸道微生物群驅(qū)動的WAT褐變和脂質(zhì)吸收有助于體重管理。微生物通過GLP-1分泌和β細胞再生對血糖控制的影響。
微生物衍生的次級膽汁酸激活TGR-5以控制血壓。
血糖控制
對嚙齒動物和猴子的研究表明，間歇性禁食對血糖控制具有持續(xù)的有益作用。
腸道微生物組分與血糖水平相關，并適應日常生活中的禁食和再喂養(yǎng)期，包括晝夜飲食模式和限時飲食（例如，作為宗教禁食的一部分）。
在小鼠中，乳酸桿菌屬在禁食期間高度富集，而Akkermansia muciniphila在喂養(yǎng)期間高度富集。除了晝夜變化外，A. muciniphila在接受限時飲食的人和小鼠體內(nèi)都顯著擴增。
?A. muciniphila的增加如何在血糖控制中發(fā)揮作用？
這些成分的變化很有趣，因為A. muciniphila 與嚙齒動物和人類的血糖水平呈負相關。
此外，A. muciniphila的增加與GLP-1的分泌增強有關，GLP-1是一種促胰島素激素，由腸內(nèi)分泌L細胞分泌，對膳食作出反應，并在全身血糖控制中發(fā)揮關鍵作用。
? 微生物群的晝夜變化 & GLP-1的晝夜分泌
GLP-1的分泌遵循晝夜節(jié)律，在活動期葡萄糖負荷后，餐后GLP-1水平較高，而在靜息期，GLP-1水平較低，此外還受L細胞時鐘機制的調(diào)節(jié)。
在喂食西方飲食的肥胖小鼠和缺乏微生物組的小鼠中，GLP-1的波動性分泌減弱。這項研究表明，通過將食用正常食物的常規(guī)小鼠的糞便微生物群轉(zhuǎn)移到肥胖小鼠中，可以恢復無菌小鼠GLP-1的晝夜節(jié)律。
間歇性禁食、腸道微生物群和晝夜節(jié)律之間的多向關系
Daas MC, et al.,Benef Microbes. 2021
這些結(jié)果表明，微生物群的晝夜變化可能在GLP-1的晝夜分泌及其對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的后續(xù)影響中起著核心作用。至于機制，最近的研究已經(jīng)確定了由A. muciniphila產(chǎn)生的幾個假定的生物分子，它們可以觸發(fā)腸L細胞分泌GLP-1。其中，丙酸鹽和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L細胞分泌GLP-1。
? 間歇性禁食改善血糖調(diào)節(jié)和2型糖尿病
給予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受體的糖尿病db/db小鼠間歇性禁食或模擬禁食的飲食(FMD)，可分別改善血糖控制和2型糖尿病。
模擬禁食的飲食有益于葡萄糖穩(wěn)態(tài)的一個主要潛在機制包括神經(jīng)生長素3（Ngn3）的激活，Ngn3是產(chǎn)生胰島素的β細胞發(fā)育所必需的轉(zhuǎn)錄因子。β細胞的再生發(fā)生在暴露于間歇性模擬禁食的飲食后，并表明其遵循腸道微生物群的重組，這與db/db小鼠的血糖水平相關。
根據(jù)糞便微生物群的16S rRNA測序，
模擬禁食的飲食增加了下列菌的豐度：
Parabacteroides distasonis ↑
Blautia ↑
模擬禁食的飲食降低了下列菌的豐度：
Lachnospiraceae NK4A ↓
Prevotellaceae ↓
Alistipes ↓
Ruminocaceae ↓
這與低血糖水平相關。
在此背景下，發(fā)現(xiàn)在模擬禁食飲食中具有較高豐度的Blautia，在糖尿病大鼠經(jīng)2型糖尿病藥物治療后相對增加。
總之，營養(yǎng)時間對腸道微生物群、GLP-1分泌以及β細胞增殖的影響可能有助于改善血糖控制和胰島素敏感性，從而為基于飲食和微生物群的2型糖尿病治療潛力提供理論基礎。與間歇性禁食對嚙齒動物β細胞再生的影響一致，人類隨機臨床試驗表明，與每日熱量限制的匹配組相比，定期禁食（5:2飲食）對空腹胰島素的影響更為顯著。
血壓
有幾個跡象表明，間歇性禁食和進餐時間可能有助于改善小鼠和人類的高血壓。
不過間歇性禁食的有效性仍有爭議，但DASH飲食（阻止高血壓的飲食方法）提供了一種可以降低高血壓的低鈉飲食。
最近的一項研究表明，在高血壓代謝綜合征患者中，五天禁食后進行改良DASH飲食可以降低收縮壓。
? 五天禁食通過改變腸道菌群影響血壓
這種禁食還改變了腸道微生物群，包括一些與短鏈脂肪酸產(chǎn)生相關的菌群和基因。
使用對基線微生物組數(shù)據(jù)的機器學習分析來預測持續(xù)的收縮壓反應，確定以下菌群為控制高血壓的潛在貢獻菌：
脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）
氫化亞諾桿菌屬
（Hydrogenoanaerobacterium）
阿克曼菌屬（Akkermansia）
瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）
在大鼠中，五周的隔日禁食治療可顯著降低易患高血壓卒中動物的血壓。這種表型變化伴隨著微生物組結(jié)構(gòu)的改變，包括下列菌升高：
擬桿菌
羅伊氏乳桿菌
約式乳桿菌（Lactobacillus johnsonii）
Shi H, et al.,Circ Res. 2021
? 隔日禁食飲食的調(diào)節(jié)血壓機制
從機理上講，隔日禁食飲食與微生物向產(chǎn)生次級膽汁酸的細菌轉(zhuǎn)移有關，包括共軛和非共軛的二級膽汁酸（如牛磺膽酸、?；敲撗跄懰帷⑴；敲撗跄懰醄TUDCA]、LCA、甘鵝脫氧膽酸等），以及膽汁酸受體TGR5的激活。
此外，用膽酸或TGR5激動劑治療這些高血壓大鼠可降低血壓，從而超過隔日禁食的需要。
從隔日禁食喂養(yǎng)的大鼠到無菌大鼠的糞菌移植可防止收縮壓升高，表明腸道微生物群在降低血壓方面的因果作用。
進一步的研究需要確定對次級膽汁酸產(chǎn)生反應的靶組織和細胞類型，以及這些膽汁酸誘導的導致血壓下降的細胞途徑。此外，還需要更多的試驗來確定不同的間歇性禁食在降低各種心血管代謝紊亂患者血壓方面的療效和可持續(xù)性。
03
長期心血管代謝并發(fā)癥中的
間歇性禁食和菌群調(diào)節(jié)
心血管代謝疾病是一種進行性疾病，具有長期和毀滅性的后果。
2型糖尿病患者的常見表現(xiàn)是微血管并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病和腎病以及心血管疾病。作為營養(yǎng)療法的一部分，間歇性禁食已經(jīng)成為治療2型糖尿病幾種長期并發(fā)癥的潛在干預措施，包括視網(wǎng)膜病、認知能力下降、心力衰竭和腎病。
Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022
視網(wǎng)膜病變
糖尿病性視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病的一種并發(fā)癥，它會影響視網(wǎng)膜的血管，并可能導致未經(jīng)治療的個體失明。
幸運的是，通過早期檢測和及時治療可以控制血糖水平和血壓，可以降低糖尿病性視網(wǎng)膜病變導致的失明風險。
? 糖尿病性視網(wǎng)膜病變的菌群變化
以下三者之間的腸道微生物群存在顯著差異：
健康個體
糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者
沒有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者
比如說，研究人員Das等人發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中菌群變化：
降低：雙歧桿菌，Turicibacter
升高：Akkermansia
在這項觀察性研究之后，其他研究人員提出了腸道微生物組作為糖尿病視網(wǎng)膜病變鑒別生物標志物的潛在用途，并發(fā)現(xiàn)以下細菌是區(qū)分2型糖尿病患者和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的主要生物標志物：
巴氏桿菌科（Pasteurellaceae）
草酸桿菌科（Oxalobacteraceae）
嘉利翁氏菌科（Gallionellaceae）
這可能有助于視網(wǎng)膜病變的診斷。
其中，巴氏桿菌科在患有視網(wǎng)膜病的2型糖尿病患者中特別減少，這種細菌的減少可以作為該疾病的預測生物標志物。
? 隔日禁食干預后，糖尿病小鼠的菌群變化
研究人員使用糖尿病小鼠（db/db）比較了隔日禁食喂養(yǎng)的小鼠與隨意喂養(yǎng)的小鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變的經(jīng)典標志物，發(fā)現(xiàn)隔日禁食方案阻止了無細胞視網(wǎng)膜毛細血管數(shù)量的增加，并減少了炎性細胞對視網(wǎng)膜的浸潤。
隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌門顯著擴張的特征，更具體地說，在屬的水平上，下列菌群豐度增加：
顫螺菌屬 Oscillospira ↑
瘤胃球菌屬 Ruminococcus ↑
Turicibacter ↑
下列菌群減少：
擬桿菌屬 Bacteroides ↓
阿克曼氏菌屬 Akkermansia ↓
雙歧桿菌屬 Bifidobacterium ↓
Allobaculum ↓
隨著腸道微生物組組成的變化， 作者觀察到，與非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠表現(xiàn)出晝夜微生物模式的差異，這種差異也在對隔日禁食的反應中發(fā)生了改變。
? 隔日禁食引起的代謝變化，有助于改善及診斷視網(wǎng)膜病變
值得注意的是，隔日禁食僅在糖尿病小鼠中增強了初級至次級膽汁酸的代謝，如TUDCA。
TUDCA的受體TGR5在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中表達，這表明TUDCA的微生物生產(chǎn)可能會潛在地影響視網(wǎng)膜。
給糖尿病小鼠補充TGR5的強效激動劑導致糖尿病視網(wǎng)膜病變減少，其特征是視網(wǎng)膜炎癥減少和無細胞毛細血管減少。
因此，隔日禁食可能導致次級膽汁酸的腸道細菌生產(chǎn)發(fā)生改變，激活視網(wǎng)膜TGR5，防止視網(wǎng)膜變性。
綜上所述，這些結(jié)果表明，如果隔日禁食等干預措施可能導致腸道微生物群和代謝物的獨特改變，這可能有助于視網(wǎng)膜病的診斷，并可能潛在地改善糖尿病視網(wǎng)膜病變。
認知障礙
? 2型糖尿病 → 認知障礙
2型糖尿病可引起明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括結(jié)構(gòu)改變或腦萎縮、腦微血管損傷、神經(jīng)炎癥以及最終導致認知缺陷的腦電生理特性改變。
隨著時間的推移，這些認知和大腦結(jié)構(gòu)的改變可能會導致認知能力的加速下降，并增加老年癡呆癥等與年齡相關的神經(jīng)退行性變的風險。
多項因素會導致糖尿病認知障礙，包括大腦胰島素抵抗和葡萄糖攝取降低以及神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂。在動物模型中，各種類型的間歇性禁食有益于大腦健康，延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。
? 腸道菌群在調(diào)節(jié)隔日禁食誘導的認知功能中發(fā)揮作用
在隔日禁食治療糖尿病db/db小鼠期間，腸道微生物組與認知功能之間存在聯(lián)系。
糖尿病小鼠表現(xiàn)出認知能力下降，但28天的隔日禁食方案改善了焦慮行為、運動活動和突觸結(jié)構(gòu)，同時保護了海馬中的胰島素信號和線粒體生物生成。
隔日禁食干預小鼠組腦功能的改善伴隨著下列菌群增加：
乳酸桿菌屬(Lactobacillus) ↑
Odoribacter ↑
下列菌群減少：
腸球菌屬(Enterococcus) ↓
鏈球菌屬(Streptococcus) ↓
腸球菌科(Enterococcus) ↓
抗生素治療后，隔日禁食對糖尿病小鼠認知功能的保護作用被部分消除。學者發(fā)現(xiàn)隔日禁食組的初級和次級膽汁酸生物合成途徑豐富。
? 菌群代謝物在調(diào)節(jié)隔日禁食誘導的認知功能中發(fā)揮作用
此外，db/db隔日禁食小鼠組的糞便和血漿中幾種微生物相關代謝物的水平升高，其中包括短鏈脂肪酸、TUDCA（也可預防視網(wǎng)膜病變的次生膽汁酸）、吲哚-3-丙酸（IPA）和血清素。
補充這些代謝物可改善db/db小鼠的認知功能和胰島素敏感性。
總的來說，隔日禁食誘導的腸道細菌種類和代謝物可能有助于減輕糖尿病誘導的認知障礙，并表明即使在沒有隔日禁食的情況下，細菌代謝物也可能調(diào)節(jié)大腦功能的特征。
心力衰竭
胰島素抵抗的小鼠模型表明，如TRF和FMD等飲食方式可以改善高血壓、血脂異常、高血糖和高胰島素血癥，所有這些都是心血管健康的一般指標。
?心力衰竭與腸道菌群聯(lián)系的證據(jù)
多項研究表明，心力衰竭患者腸道微生物群的組成發(fā)生了改變。對Dahl鹽敏感大鼠進行的一項研究表明，補充益生菌植物乳桿菌可降低其對心力衰竭的易感性，并可在心肌梗死后更好地恢復。
已經(jīng)提出了幾種機制來解釋腸道微生物組與心力衰竭之間的潛在聯(lián)系，包括微生物組誘導的炎癥調(diào)節(jié)、腸道通透性以及與細菌過度生長和細菌生物膜形成的關聯(lián)。
?腸道菌群影響心血管健康的機制：增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌，為心臟提供能量
在幾項研究中，在心力衰竭患者中也檢測到幾種病原菌的擴增。一項研究揭示了間歇性禁食對心臟的益處，提出腸道微生物群可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸，在禁食期間為心臟提供充足的能量。
與常規(guī)小鼠相比，無菌小鼠的肝臟酮體生成量減少。根據(jù)這項研究，禁食與更高豐度的擬桿菌有關，這些擬桿菌可能負責產(chǎn)生短鏈脂肪酸，尤其是乙酸鹽，可用于肝臟生酮，從而為心臟提供能量來源。
?腸道菌群影響心血管健康的機制：TMAO降低
一項開創(chuàng)性研究表明，腸道微生物代謝膳食膽堿和左旋肉堿產(chǎn)生TMA，TMA被宿主肝臟轉(zhuǎn)化為 TMAO.
研究發(fā)現(xiàn)，TMA-TMAO通路與動脈粥樣硬化、血小板過度活躍和血栓形成有關，并用于預測心血管疾病風險的增加。
禁食影響肝臟代謝，與TMAO降低有關。此前有研究表明，維持低水平的TMAO可能對預防2型糖尿病相關的心肌病特別有幫助。
最近，在白天和夜間的db/db小鼠中發(fā)現(xiàn)TMAO水平升高，這與各種腸道細菌的晝夜振蕩消失有關。作者建議，可以通過限制活躍期的攝食來恢復失去的細菌的晝夜振蕩。
根據(jù)嚙齒類動物的研究結(jié)果，間歇性禁食是否能夠利用腸道微生物群，調(diào)節(jié)氧化三甲胺水平，并導致2型糖尿病患者心血管預后的有效改善，仍有待確定。
腎病
糖尿病可能導致腎功能障礙或腎病。在糖尿病患者中，血糖控制不良和高血壓可導致腎小球濾過、蛋白尿、腎病性蛋白尿，并發(fā)展為終末期腎臟疾病。
多項研究表明，糖尿病腎病患者的腸道細菌豐度發(fā)生改變，總體上較低的細菌多樣性與疾病進展相關。
在嚙齒類動物中，糖尿病腎病與菌群及其代謝物(如苯基硫酸鹽)的改變有關，并與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活相關。
已有多項觀察性研究測試了齋月禁食對糖尿病腎病嚴重程度的影響，但沒有一項研究顯示腎功能有顯著變化。這些報告不是隨機對照研究，樣本量小，并且包含使用不同藥物或透析治療的患者。
目前，間歇性禁食對腎功能和糖尿病腎病的療效以及腸道菌群在這一過程中的作用尚未闡明。
04
間歇性禁食的其他健康益處
間歇性禁食除了前面章節(jié)提到的，通過脂質(zhì)代謝來調(diào)節(jié)能量平衡從而減輕肥胖之外，還可以改善食欲調(diào)節(jié)，促進減肥。
? 三項短期研究評估：間歇性禁食增加飽腹感
在為期8周的ADF試驗中，從基線檢查到治療后，主觀饑餓感保持不變，飽腹感水平增加。這些飽腹感的增加與肽YY（PYY）的增加平行，肽YY是一種有效的飽腹激素。然而在任何時間點，飽腹感和PYY的變化與體重減輕或靜息代謝率無關。
其他研究也有類似的發(fā)現(xiàn)。12周ADF后，肥胖受試者的饑餓感未受影響，飽腹感顯著增加。飽腹感增加與體重減輕之間沒有顯著關系。
研究人員比較了ADF和每日卡路里限制對體重減輕后食欲的影響(比基線降低5%)。饑餓感在兩組中都有類似的下降，但飽足指數(shù)保持不變。
? 一項長期研究評估：間歇性禁食對食欲調(diào)節(jié)沒有長期有益影響
Kroeger等人進行的一項為期12個月的試驗表明，ADF期間體重下降不理想和飲食依從性差與食欲沒有任何有益變化有關。
總之，對ADF的短期研究表明，主觀食欲有所改善（最常見的是飽腹感增加），而對ADF的長期研究表明，在食欲調(diào)節(jié)方面沒有長期的益處。這方面還需要更多的研究。
目前似乎還沒有任何人體試驗檢測ADF或5:2飲食對睡眠的影響，但有幾項研究測試了限時進食對睡眠的影響。
?三個限時進食試驗：限時進食期間睡眠質(zhì)量無變化
研究一：經(jīng)過8周的4小時或6小時限時進食后，睡眠質(zhì)量沒有改變。
研究二：觀察到8小時限時進食治療12周后對睡眠質(zhì)量沒有影響。
研究三：10周10小時限時進食后，睡眠質(zhì)量沒有變化。
雖然這一初步證據(jù)表明，限時進食不會影響睡眠質(zhì)量，但應該注意的是，這些研究的參與者基本上都是良好的睡眠者。因此，通過干預，他們的睡眠質(zhì)量沒有進一步改善，這并不奇怪。
?限時進食不會影響睡眠時間
限時進食是否會改變睡眠時間也已得到評估。
前面的研究指出，4小時或6小時限時進食的睡眠時間沒有變化。同樣，8小時和9小時限時進食的睡眠時間保持不變。
然而，大多數(shù)參與者的平均睡眠時間為每晚約7小時，這符合國家睡眠基金會規(guī)定的最低7小時。這些受試者已經(jīng)有足夠的睡眠時間，這可以解釋為什么限時進食不會影響睡眠時間。
?限時進食可能改善睡眠
研究還評估了限時進食對失眠嚴重程度的影響。
研究人員推測，睡前禁食2-3小時可能會改善睡眠。更具體地說，睡前不吃脂肪和酸性食物可以減少胃酸反流和夜間胃灼熱，這可能有助于降低失眠率。
在6小時限時進食研究中，受試者在基線檢查時表現(xiàn)出閾下失眠癥，到8周試驗結(jié)束時，沒有出現(xiàn)具有臨床意義的失眠癥。
相比之下，對于基線檢查時無臨床意義失眠的受試者，4小時和8小時限時進食對失眠嚴重程度沒有影響。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，對于已經(jīng)顯示出健康睡眠習慣的受試者來說，使用限時進食進行輕度減肥不會影響睡眠質(zhì)量或睡眠時間。相比之下，限時進食可能有助于減輕受這種情況困擾的人的失眠嚴重程度。需要更多的研究來證實這些初步發(fā)現(xiàn)。
05
間歇性禁食的安全性
間歇性禁食雖然帶來以上種種益處，但其安全性一直受到質(zhì)疑。有些人對胃腸道問題、能量水平紊亂、飲食失調(diào)癥狀和激素紊亂的發(fā)生率增加表示擔憂。這些飲食是否會對飲食質(zhì)量產(chǎn)生負面影響也是一個問題。
胃腸道問題和能量水平紊亂
人體試驗的結(jié)果表明，禁食通常不會產(chǎn)生任何長期的胃腸道不良反應，例如便秘、腹瀉、惡心、口干或口臭。不過早期的 6 小時限時進食導致了一些輕微的嘔吐和腹瀉病例。
最近的幾項試驗證明了，間歇性禁食也不會導致易怒、疲勞或頭暈的程度增加。因此，迄今為止的研究結(jié)果表明，間歇性禁食幾乎不會產(chǎn)生胃腸道問題或能量水平紊亂。
飲食失調(diào)癥狀
禁食因可能增加飲食失調(diào)風險而受到質(zhì)疑。
來自 ADF 和限時進食研究的最新數(shù)據(jù)表明，這類飲食不會增加抑郁、暴飲暴食、通便行為或?qū)Ψ逝值目謶值陌l(fā)生率。
事實上，一項研究表明，ADF 可能對身體形象感知產(chǎn)生很小的有益影響。ADF 的這些發(fā)現(xiàn)與每日卡路里限制的發(fā)現(xiàn)相當。
在減少能量攝入的長期影響綜合評估 (CALERIE) 試驗中，將能量限制 25% 不會增加飲食失調(diào)癥狀，也沒有其他有害的心理影響。
因此，間歇性禁食，也和卡路里限制一樣，不會增加飲食失調(diào)癥狀，并且對身體形象感知具有良性或有益的影響。
然而，應該指出的是，這些研究排除了有飲食失調(diào)史的參與者。對于診斷為飲食失調(diào)的人來說，間歇性禁食是否安全仍然未知。
甲狀腺和生殖激素紊亂
?甲狀腺激素
在健康人群和亞臨床甲狀腺功能減退人群中，研究了禁食期間甲狀腺激素水平的變化。
招募年輕男性運動員參加8小時限時進食與阻力訓練相結(jié)合的試驗。8周后，血漿總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）略有下降，但促甲狀腺激素（TSH）無明顯變化。在這些受試者中未觀察到體重變化。游離甲狀腺素（fT4）的變化沒有報道，因此很難確定限時進食是否破壞這些甲狀腺功能正常受試者的T3:fT4比率。
其他研究人員比較了ADF和每日卡路里限制對肥胖和亞臨床甲狀腺功能減退患者甲狀腺水平的影響。24周后，ADF和卡路里限制（8%）同樣降低體重，循環(huán)fT4、T3和TSH保持不變。這些試點數(shù)據(jù)表明，在間歇性禁食期間，瘦人的T3水平可能會略有降低，但這些影響不會發(fā)生在肥胖和亞臨床甲狀腺功能減退的人身上。
? 生殖激素
在 5:2 禁食 24 周后，絕經(jīng)前婦女的睪酮、雄烯二酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、性激素結(jié)合球蛋白或催乳素沒有變化。
相比之下，在 8 小時限時進食 8 周后，年輕男性的游離和總睪酮濃度降低。合成代謝激素睪酮的減少并沒有導致身體成分的任何有害變化或肌肉力量的損害。
由于缺乏這方面的數(shù)據(jù)，因此很難就禁食對生殖健康的影響得出結(jié)論。此外，這些變化如何影響生育能力仍然未知，因為沒有研究測試過這些飲食對男性和女性懷孕能力的影響。
飲食質(zhì)量
據(jù)推測，在限時進食期間限制進食時間窗口期會導致高能量食物的消耗增加和補償性地多喝（即，增加無糖蘇打水和咖啡因的攝入）。
研究人員評估了4小時和6小時限時進食期間飲食質(zhì)量的變化。
? 纖維攝入量偏少
8周后，4小時和6小時限時進食組的糖、飽和脂肪、膽固醇和鈉攝入量與對照組相比沒有顯著差異。然而，限時進食受試者纖維攝入量遠遠低于(～10-15克/天）在基線檢查和治療后的推薦量[25-38克/天]。ADF和5:2飲食試驗中也經(jīng)常報告纖維攝入不足。
? 飲料、酒等攝入量沒有變化
至于飲料攝入，8周后，4小時限時進食、6小時限時進食和對照組的飲食蘇打水、含咖啡因飲料（即咖啡、茶和能量飲料）和酒精的攝入沒有差異。
作為這些發(fā)現(xiàn)的補充，一項為期一年的ADF試驗報告稱，飲料攝入量沒有變化。
這些初步發(fā)現(xiàn)表明，間歇性禁食不會對飲食質(zhì)量或飲料攝入產(chǎn)生不利影響。然而，應在間歇禁食期間向受試者提供膳食咨詢以增加纖維攝入量，以確保腸道健康。
? 間歇性禁食并不代表胡吃海喝
重要的是，個人應注意間歇禁食期間的飲食質(zhì)量。誠然，這些方案要求個人更多地關注用餐時間，而不是所攝入的營養(yǎng)素類型。雖然如此，臨床醫(yī)生應該向患者明確指出，進食窗口時間并不能讓患者完全不考慮健康影響，徹底放縱自己亂吃。
為了使這些方案成為改善健康的可持續(xù)解決方案，應鼓勵間歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的飲食。
06
將間歇性禁食融入日常生活的實用建議
初始調(diào)整期
對于大多數(shù)人來說，大約需要1-2周才能完全適應這種新的飲食模式。
據(jù)報道，在初期可能會出現(xiàn)頭暈，頭痛和便秘，但這些不良反應通常在禁食第二周后消退。
頭痛通常是由于水分攝入不足導致脫水，當食物受到限制時可能會發(fā)生脫水。增加飲水量（每天增加1.5升）可能有助于個人在禁食期間緩解頭痛。
禁食期間的運動
與普遍的看法相反，禁食時鍛煉確實是可能的。已經(jīng)進行了幾項將禁食與運動相結(jié)合的人體試驗。
這些研究中的受試者可以在12-36小時的禁食期內(nèi)進行中等強度到高強度的耐力或阻力訓練。
有趣的是，在研究中，受試者在快節(jié)奏的日子里感覺到能量的增強，這對那些希望鍛煉的人來說是有利的。
然而ADF期間，建議個人在運動后食用禁食日餐。一些人在運動后會出現(xiàn)能量攝入的代償性增加。因此，把飯留到運動后吃，可能有助于個人保持在禁食日卡路里目標的范圍內(nèi)。
禁食期間的飲食建議
雖然對于間歇性禁食期間攝入的食物類型沒有具體的建議，但始終建議強調(diào)多吃水果、蔬菜和全谷類食物。
這些食物可以幫助禁食參與者增加纖維攝入量，從而有助于緩解禁食期間偶爾出現(xiàn)的便秘。
避免超加工食品也很重要。與富含能量相匹配的未加工食品的飲食相比，富含加工食品的飲食會導致自由攝入的能量增加和體重增加。
酒精和咖啡因
間歇性禁食期間允許飲酒。然而不建議在ADF和5:2禁食模式中的禁食日飲酒。
禁食日的能量攝入非常有限(～500千卡），因此建議將這些卡路里花在能提供營養(yǎng)的健康食品上，而不是酒精上，因為酒精會消耗營養(yǎng)。
無論是在禁食期間還是在進食窗口，都允許喝含咖啡因的飲料。越來越多的證據(jù)表明，與基線相比，個體在禁食期間的含咖啡因飲料消費模式沒有顯著改變。
不過，將咖啡因的攝入限制在上午和下午可能是值得的，這樣它就不會干擾一個人晚上的入睡能力。
哪些人不應該做間歇性禁食？
不建議孕婦或哺乳期婦女間歇性禁食，因為尚未進行任何研究來評估這些人群中這些飲食的安全性。
12歲以下的兒童不應參加禁食。間歇性禁食是否能幫助肥胖青少年控制體重仍不確定，但新的證據(jù)表明它可能是安全有效的。
對于有飲食失調(diào)史和BMI低于18.5的人，也不建議間歇性禁食。
輪班制或者值夜班的工作人員可能難以堅持禁食方案，因為他們的作息規(guī)律和飲食模式每天都可能發(fā)生巨大變化。
對于那些需要在一天的規(guī)定時間內(nèi)隨食物服藥的人來說，限時進食可能很困難。因此，臨床醫(yī)生在開一種特殊的禁食方法之前，應該檢查患者的用藥方案。
除以上人群之外，一般都可以安全地進行間歇性禁食，這可能是一種生活方式的改變。
如果嘗試間歇性禁食后持續(xù)發(fā)現(xiàn)，異常焦慮、頭痛、惡心或其他癥狀，不要勉強繼續(xù)，說明暫時還不適合這種方式，可暫停。
07
結(jié) 語
間歇性禁食導致腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，以及細菌產(chǎn)生特定的代謝物發(fā)生變化，如次級膽汁酸和酮體，可能會潛在地影響正常宿主生理，及心血管代謝異常的臨床結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)可以作為治療干預的潛在基礎。
當相同的膳食在不同的時間提供時，餐后對食物的反應因人而異。由于腸道微生物群參與了個人對食物的反應，因此有理由假設個人對間歇性禁食的反應也與腸道微生物群有關。這也是將間歇性禁食方案轉(zhuǎn)化為臨床實踐的一個挑戰(zhàn)。
需要更多控制良好的、前瞻性的、縱向的臨床研究，來確定不同飲食帶來的微生物變化，以便進一步轉(zhuǎn)化為臨床實踐。同時包括腸道菌群健康檢測在內(nèi)的對個體腸道微生物組的進一步了解，或?qū)?strong style="margin: 0px;padding: 0px;box-sizing: border-box;">為最終的臨床實踐帶來益處。
注：本賬號內(nèi)容僅作交流參考，不作為診斷及醫(yī)療依據(jù)。
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