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01

微生物群與各類癌癥療法

缺點

一個代表性的例子是：伊立替康的毒性取決于腸道微生物群的組成。

注：伊立替康用于治療結直腸癌的拓撲異構酶 I 抑制劑。

肝臟中：

葡萄糖醛酸轉移酶將活性形式的伊立替康 SN-38 解毒成無活性的 SN-38-G。

腸道中：

許多表達 β-葡萄糖醛酸酶的細菌將 SN-38-G 轉化回 SN-38，從而引發(fā)腹瀉。

這種毒性可以通過廣譜抗生素或 β-葡萄糖醛酸酶抑制劑來預防。

腸道微生物群可以通過提供有利于藥物對癌癥細胞毒性作用的腫瘤微環(huán)境，并在藥物誘導的免疫原性細胞死亡后維持抗癌適應性免疫，從而調(diào)節(jié)化療效果。

奧沙利鉑、順鉑

無菌或抗生素處理的小鼠中，鉑基化合物奧沙利鉑和順鉑顯示出降低抗腫瘤功效。這些藥物仍然可以在微生物群耗盡的小鼠的腫瘤中形成鉑-DNA加合物，但沒有觀察到DNA損傷。腸道微生物群通過NOX2（NADPH氧化酶2）啟動腫瘤中的髓細胞產(chǎn)生活性氧（ROS），這是鉑治療誘導的DNA損傷所需的。

腸道微生物發(fā)酵的膳食纖維產(chǎn)物——丁酸鹽，可以通過 IL-12 信號傳導調(diào)節(jié) TME 中 CD8+ T 細胞的功能，從而增強奧沙利鉑的抗癌作用。

烷化劑環(huán)磷酰胺（CTX）

同樣，烷化劑環(huán)磷酰胺療效也取決于腸道菌群。

注：烷化劑環(huán)磷酰胺既是一種化療劑，也是一種免疫抑制劑。

CTX減少了小腸中厚壁菌門和螺旋體門，同時增加了其他細菌類群的豐度，其中一些細菌轉移到腸系膜淋巴結。CTX誘導免疫原性腫瘤細胞死亡，這依賴于微生物群調(diào)節(jié)的致病性輔助T細胞17（TH17）和記憶性TH1細胞。

CTX治療后， Enterococcus hirae移位至淋巴結和Barnesiella intestinihominis在結腸中的積聚促進了癌癥免疫。

此外，接受化療免疫治療的癌癥或卵巢癌患者的存活率與E. hirae和B. intestinihominis特異性TH1反應相關。

吉西他濱

吉西他濱是胰腺導管腺癌常用的化療藥物。腸道微生物參與化療藥物的藥代動力學，吉西他濱治療胰腺導管腺癌的療效可能受到腸道微生物的影響。

γ-變形菌能夠代謝吉西他濱并將其轉化為無活性的2′，2′-二氟脫氧尿嘧啶。因此，未來有可能通過將抗γ-變形菌的抗生素與化療相結合來提高吉西他濱的抗癌效果。

除了負面影響外，腸道微生物代謝產(chǎn)物丁酸鹽，還可以通過誘導細胞凋亡來增強吉西他濱對抗癌癥細胞的功效。

除了腸道微生物群，腫瘤內(nèi)細菌促進腫瘤生長并干擾化療效果，這表明：

腫瘤內(nèi)微生物群已顯示在人類乳腺癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤以及原發(fā)性和轉移性結直腸癌中。腫瘤微生物群可能在腫瘤發(fā)生、腫瘤進展和治療反應中發(fā)揮著重要作用。

腫瘤相關γ-變形菌表達細菌胞苷脫氨酶，該脫氨酶使細胞毒性藥物吉西他濱失活；使用抗生素環(huán)丙沙星可以清除細菌，恢復對吉西他濱的敏感性。然而，吉西他濱治療也通過增加變形桿菌的豐度來改變腸道微生物群。

↓↓↓

因此，抗生素治療是否通過對腫瘤相關的γ-變形菌或其他與腸道或腫瘤相關的微生物成分的特異性影響來影響腫瘤生長，目前沒有確切的證據(jù)。

小鼠乳腺癌模型：

通過循環(huán)腫瘤細胞攜帶的腫瘤內(nèi)細菌，重組了細胞骨架，促進了宿主細胞的存活。通過腫瘤微生物群落中分離的菌株直接注入腫瘤，增強了轉移形成。

在原發(fā)性人類結腸癌和遠處轉移中檢測到：

——梭桿菌門（Fusobacteria）

肝癌和肝硬化患者：

肝臟中Stenotrophomonas maltophilia豐度的增加誘導了肝星狀細胞的細胞衰老相關的分泌表型（SASP），從而促進了肝癌發(fā)生。

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細胞內(nèi)細菌可能逃避RAB11介導的吞噬作用，并寄居于穩(wěn)定的含有細菌的液泡中，使其對抗生素無效。

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因此，使用細胞穿透肽和核酸可能會最大限度地增強抗生素對腫瘤相關細菌的效力。

腸道微生物群調(diào)節(jié)癌癥治療，可以有

針對性地提高治療效果并預防不良反應

doi: 10.1038/s41568-022-00513-x

放射治療在于縮小或破壞腫瘤，但過程不同。

輻射是一種高能不可見光波，可以針對癌細胞破壞其遺傳物質(zhì)，最終殺死它們。輻射波會損害癌細胞，癌細胞會隨著時間的推移而死亡并被身體清除，從而導致腫瘤縮小。

與化療不同，放療通常是一種局部治療，也就是說一般不會傳播到全身。

缺點

如果附近的健康組織在治療過程中受損，局部放射可能會產(chǎn)生副作用，比如惡心、口腔潰瘍、喉嚨問題導致進食困難、皮膚干燥、精疲力竭等。

不同癌癥類型在毒性和敏感性方面存在差異，這是影響電離放射治療安全性和有效性的主要障礙。

在實驗動物中，對革蘭氏陽性細菌有選擇性的抗生素萬古霉素通過消耗產(chǎn)短鏈脂肪酸的腸道細菌，提高RTX的有效性，并增強樹突狀細胞抗原呈遞和癌癥免疫。

向萬古霉素處理的小鼠施用丁酸鹽，部分通過抑制樹突狀細胞功能，包括它們產(chǎn)生IL-12的能力，消除了這種作用。

使用廣譜抗生素治療腸道微生物群會導致酵母菌類真菌腸道擴張，通過β-葡聚糖受體Dectin 1的信號傳導抑制腫瘤免疫，從而降低RTX有效性。使用抗真菌藥物治療可提高未經(jīng)治療小鼠的RTX有效性，尤其在抗生素治療的對RTX反應較差的小鼠中。

在乳腺癌患者中，腫瘤內(nèi)髓細胞中Dectin1的表達與生存率呈負相關，這一觀察結果表明真菌免疫抑制作用可能與臨床相關。

傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠比無菌小鼠更容易受到全身照射(TBI)毒性的影響，因為微生物群抑制ANGPTL4的表達。

注：ANGPTL4，血管生成素樣4，也稱為FIAF，是一種支持組織修復的脂蛋白脂肪酶抑制劑。

然而，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌通過誘導ANGPTL4，來保護接受RTX治療的患者免受結腸炎和粘膜炎的侵襲。

毛螺菌科、腸球菌科→產(chǎn)丙酸→減輕毒性

在全身照射存活的小鼠中，產(chǎn)生色氨酸代謝產(chǎn)物和短鏈脂肪酸（特別是丙酸鹽）的細菌，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和腸球菌科(Enterococcaceae)大量存在，并且可以將對TBI毒性的耐藥性轉移到其他小鼠。

在進行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）預處理過程中，觀察到患有白血病的患者的糞便樣本中存在著毛螺菌科(Lachnospiraceae)和腸球菌科(Enterococcaceae)。這些患者在接受全身放療治療（TBI）時出現(xiàn)的腸道毒性較輕。

這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么產(chǎn)生短鏈脂肪酸的益生菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌，可以預防TBI毒性。

總體而言，幾項研究表明，不同的短鏈脂肪酸可能對癌癥免疫和治療毒性產(chǎn)生復雜影響，包括粘膜保護作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的誘導介導，以及通過Treg細胞誘導和抑制樹突狀細胞功能介導的對立的免疫調(diào)節(jié)效應。

因此，短鏈脂肪酸在放療和其他癌癥治療中的功能似乎很復雜，需要進一步研究。

缺點

免疫治療（ICI）每年每個患者的費用超過10萬元，成功率僅為20％-40%，同時許多患者會出現(xiàn)與免疫相關的不良事件。

因此，迅速發(fā)展的需求突顯了將免疫療法的有效性擴展到所有癌癥患者的必要性。

微生物群維持對病原體的抵抗力和疾病耐受性，防止對無害抗原的過度炎癥反應。

飲食、生活方式、抗生素和其他藥物使用的變化可能會改變這種健康保護生態(tài)平衡。與對急性感染的抗原特異性耐藥性不同，腫瘤通過劫持疾病耐受機制抑制癌癥免疫。因此，腸道微生物群的改變，可能會影響患者對免疫療法的反應和免疫相關不良事件（irAE）的程度。

萬古霉素的治療增加了腸道中變形桿菌門的豐度，但耗盡了厚壁菌門和擬桿菌門的大多數(shù)物種，增強了ACT在小鼠中的抗腫瘤作用。

而其他抗生素，特別是新霉素和甲硝唑，分別消耗革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌，降低了ACT的抗腫瘤作用。

萬古霉素修飾的微生物群誘導產(chǎn)生刺激T細胞的IL-12，維持過繼轉移的細胞毒性T細胞。

革蘭氏陰性菌與誘導壞死的CpG-ODN的有利先天反應，以及維持適應性CD8+T細胞介導的抗癌免疫的腫瘤微環(huán)境的重定向有關。

ICB 療法增強的適應性免疫（如后面所討論的）與幾種革蘭氏陽性細菌的存在相關，包括：

• Ruminococcaceae

• Lachnospiraceae

• Bifidobacteriaceae

在這種情況下，革蘭氏陰性菌與免疫抑制性局部和全身炎癥狀態(tài)有關。

CTLA4

? 向微生物群耗盡的小鼠注射多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)或脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)，通過誘導腫瘤中的DC成熟和引流淋巴結中的TH1反應，恢復抗CTLA4反應。

PDL1

相反，小鼠對腫瘤生長的抵抗力和對抗PDL1的反應性與幾種雙歧桿菌的糞便豐度有關。

在晚期黑色素瘤患者中，放線菌門（雙歧桿菌科和Coriobacteriaceae）和厚壁菌門（瘤胃球菌科和毛螺菌科）的關鍵細菌種類的糞便豐度與抗PD1治療后的良好結果有關。

在肺癌、腎細胞癌或肝細胞癌患者中，粘蛋白降解的Akkermansia muciniphila在抗PD1治療中發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，在一些接受抗生素治療的患者中，糞便中A. muciniphila的高豐度與抗PD1治療的耐藥性有關，這可能表明AKK菌在抗PD1療法反應中具有雙峰效應。

在抗PD1治療無反應的患者糞便中，溶血性葡萄球菌和Corynebacterium aurimucosum的更高，在有反應的腎癌和肺癌患者中，E. hirae菌的糞便頻率更高。

研究中發(fā)現(xiàn)的細菌種類的一致性有限，可能是由于ICB介導的免疫機制的變化。

TIM3

抗生素治療對抗TIM3癌癥治療的損害，也表明了腸道微生物群在維持這種類型的ICB的療效中的作用。

腸道菌群、血液相關菌群和腫瘤相關菌群的組成不同，對不同類型的癌癥具有特異性，導致不同的細菌種類對免疫治療的反應產(chǎn)生影響。

對相同類型腫瘤和相同ICB治療的患者隊列的研究，即使仍然受到隊列內(nèi)微生物群異質(zhì)性的影響，也報告了更一致的結果。

事實上，復雜微生物群落中的未知變異阻礙了穩(wěn)健的特征識別。未來的研究依賴于細菌亞種和菌株的新特征，并分析單個細菌基因或途徑的關聯(lián)，將更好地識別特定細菌與治療反應的關聯(lián)及其作用機制。

腸道菌群對抗PD1免疫檢查點阻斷反應的調(diào)節(jié)

doi: 10.1038/s41568-022-00513-x

在大多數(shù)接受抗PD1治療的癌癥患者的研究和薈萃分析中，與有利或不利治療反應普遍相關的細菌已得到一致定義。

在對抗PD1治療有反應的患者中觀察到一種健康、無炎癥的腸粘膜，其特征是編碼抗炎載脂蛋白和跨膜粘蛋白的轉錄物。在這些患者的血液中，參與T細胞和B細胞募集的細胞因子和趨化因子升高，這對抗腫瘤免疫很重要。左上角列出了與抗PD1治療的有利反應相關的確定細菌種類及其在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中的作用機制。

在對抗PD1治療沒有反應的患者中，觀察到腸粘膜發(fā)炎和炎癥細胞脫落，而在他們的血液中，通常存在全身炎癥的生物標志物。所列的腸道革蘭氏陰性菌群與抗PD1治療的不良反應以及局部和全身炎癥的生物標志物有關，可能反映了免疫抑制腫瘤微環(huán)境。

一項針對黑色素瘤患者的抗PD1治療研究報告稱，較高的腸道微生物群α多樣性與良好反應之間存在關聯(lián)。但沒有更多研究證實，α多樣性用于區(qū)分健康個體和癌癥患者，它不能預測對免疫療法的反應性。

對已發(fā)表的接受抗PD1治療的黑色素瘤患者隊列的數(shù)據(jù)進行的薈萃分析顯示，不僅在單個物種水平上，而且在更大的分類分支中，識別出的細菌之間存在共性。

大多數(shù)研究認為有利的微生物群特征，包括放線菌門的多個成員，以及在厚壁菌門中，瘤胃球菌科和Lachnospiraceae科。

而一個不利的特征包括擬桿菌門和變形菌門。

一項研究的樣本來自三個歐洲國家和一些公開的數(shù)據(jù)集，并包括用抗CTLA4、抗PD1或兩者聯(lián)合治療的黑色素瘤患者。這里涉及到，地理和治療類型的異質(zhì)性。

即使同卵雙胞胎，每個個體的腸道微生物組都是獨特的，并且這種獨特性的很大一部分是在單個菌株水平上編碼的。需要分析方法更深入探索這種個體特異性的微生物多樣性。

不同地理區(qū)域的腸道微生物類型不同，因為人類腸道微生物組受到種族和地理起源的影響。利用美國腸道項目的7000多個樣本，對微生物類型進行了地理測繪，揭示了美國各地理區(qū)域的分布不均。

接受抗PD1治療的黑色素瘤患者隊列中的微生物類型代表性也不一樣，并反映了他們的地理環(huán)境。此外，對抗PD1治療有反應的概率與腸道微生物類型相關。

因此，通過微生物類型視角分析腸道微生物群與免疫療法反應之間的關系，為先前研究的不一致性提供了可能的解釋，并可作為糾正地理和臨床中心特異性偏見的工具。

02

癌癥免疫治療的腸道微生物群調(diào)節(jié)機制

一些腸球菌在小鼠中維持ICB作用的能力是由一簇肽聚糖水解酶介導的，包括分泌抗原a(SagA)，它產(chǎn)生NOD2激活的胞壁肽(muropeptides)，增強抗PDL1誘導的腫瘤免疫。

當給予小鼠時，SagA轉染的乳酸乳球菌抑制腫瘤生長并提高抗PD1反應性。某些與小鼠抗PD1和奧沙利鉑癌癥治療協(xié)同作用的雙歧雙歧桿菌菌株富集了肽聚糖合成基因，通過TLR2刺激癌癥免疫。

腸道菌群維持I型干擾素表達，增強腫瘤免疫

在微生物群耗盡的小鼠中，腫瘤內(nèi)先天免疫細胞中的干擾素信號減弱，改變巨噬細胞極化、樹突狀細胞分化和DC-自然殺傷（NK）細胞串擾，并使腫瘤微環(huán)境從抗腫瘤變?yōu)榇倌[瘤。

腸道微生物通過誘導免疫細胞產(chǎn)生干擾素，通過一系列的受體和信號通路來增強免疫應答。

注：一些列受體如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9、Dectin 1、干擾素基因刺激因子（STING）、DDX41、RIG-I等。

微生物群誘導的細胞和基因表達特征激活了小鼠的STING-干擾素途徑，并與黑色素瘤患者的良好ICB反應有關。

某些共生菌如AKK菌、雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌，通過激活干擾素途徑來抑制腫瘤進展，并增強免疫治療的效果。

干擾素的作用也與腫瘤類型和治療階段有關

I型干擾素信號傳導并不總是與抑制腫瘤生長有關。肝臟中持續(xù)的I型干擾素信號傳導，分別通過誘導一氧化氮或改變尿素循環(huán)，誘導對抗PD1治療的耐藥性或抑制抗病毒T細胞反應。

不同刺激產(chǎn)生的干擾素還會對腫瘤生長和免疫反應產(chǎn)生不同的影響。在腫瘤治療中，詳細了解干擾素在不同時間點對不同細胞的作用，以及如何影響腫瘤環(huán)境和免疫治療效果，還需深入研究。

系統(tǒng)性炎癥的許多外周血生物標志物，如高中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）和C反應蛋白（CRP）、IL-8和血清淀粉樣蛋白a（SAA）水平升高，是對ICB反應不佳的預測因素。

黑色素瘤患者糞便微生物群中，高NLR與革蘭氏陰性擬桿菌門的豐度增加有關。人類糞便轉錄組分析顯示，對抗PD1治療沒有反應的患者腸道中存在促炎特征，主要由脫落的中性粒細胞和其他髓細胞引起，這與LPS和NF-κB信號傳導有關，導致產(chǎn)生促炎細胞因子，如TNF、IL-1和IL-8。

總體而言，這些數(shù)據(jù)表明，腸道微生物群中的革蘭氏陰性菌可能通過LPS產(chǎn)生和TLR4信號傳導，誘導免疫抑制性局部腸道和全身炎癥，從而阻礙ICB反應。

實驗誘導的小鼠膽汁淤積誘導革蘭氏陰性菌從腸道轉移到肝臟，導致TLR4依賴性炎癥反應，產(chǎn)生CXCL1，募集免疫抑制性中性粒細胞，抑制抗腫瘤免疫，導致膽管癌生長增強。此外，革蘭氏陰性菌Fusobacterium nucleanum與原發(fā)性和轉移性結直腸癌癌癥的關聯(lián)，通過吸引髓細胞而具有免疫抑制性。

自身抗原和微生物異種抗原之間的交叉反應在自身免疫性疾病中很常見，可能與癌癥免疫有關。身體不僅對病原體產(chǎn)生免疫反應，而且對共生微生物產(chǎn)生免疫反應。盡管這種反應得到了很好的控制，但失調(diào)可能會引發(fā)免疫病理，并可能在接受ICB治療的患者中被重新激活，導致免疫相關不良反應，并可能與腫瘤新抗原發(fā)生交叉反應。

ICB治療的患者中鑒定的一些腫瘤新抗原，可能與微生物抗原具有交叉反應

在抗CTLA4處理的小鼠中，通過過繼轉移B.thetaiotaomin特異性或B.fragilis特異性T細胞導致其活化，進而抑制MCA-205肉瘤腫瘤生長，支持腫瘤和微生物抗原之間分子模擬的觀點。

小鼠細菌共生體E.hirae與對環(huán)磷酰胺和ICB的有利反應相關的，E.hirae攜帶表達肽的原噬菌體，針對該肽引發(fā)主要組織相容性復合物（MHC）I類反應，并與癌癥細胞中過表達的非突變蛋白酶體組分中的表位交叉反應。

在人類中，相同的原噬菌體在腸球菌屬中表達。除毛滴蟲外，其MHC限制性表位與甘油-3-磷酸脫氫酶1-樣蛋白（GPD1L）中的表位發(fā)生交叉反應，后者也在腫瘤中過表達。

在人類黑色素瘤轉移中，表達人類白細胞抗原（HLA）I類和II類限制性肽的細菌物種存在于造血細胞和腫瘤細胞中。當對表達腫瘤匹配HLA等位基因的EB病毒轉化的B細胞進行脈沖時，其中一些肽能夠特異性激活腫瘤浸潤淋巴細胞。

03

微生物群代謝產(chǎn)物

有望成為預測免疫療法反應的生物標志物

在日本進行的一項研究中，52名接受抗PD-1抗體治療的實體瘤患者的糞便短鏈脂肪酸與良好的臨床結果相關。高濃度的糞便乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽以及血清異戊酸鹽與PFS的延長有關。

相比之下，另有研究發(fā)現(xiàn)，高血清丁酸鹽和丙酸鹽水平與黑色素瘤患者對抗CTLA4抗體的耐藥性和Treg細胞數(shù)量的增加有關。

鑒于臨床前腫瘤模型也揭示了短鏈脂肪酸對抗CTLA4抗體或放射治療的療效的負面影響，在利用血液或糞便中的任何短鏈脂肪酸作為ICI療效的生物標志物之前，需要進一步的研究來驗證不同地理位置的大型隊列中短鏈脂肪酸的預測價值。

不同的細菌種類，包括假長雙歧桿菌、約氏乳桿菌和粘球菌，產(chǎn)生肌苷及其代謝產(chǎn)物次黃嘌呤。這些分子結合腺苷受體A2a（A2aR），激活抗腫瘤T細胞并提高小鼠的ICB效率，特別是抗CTLA4療法。

肌苷增強抗PD1治療效果

除了A2aR介導的T細胞活化外，肌苷是葡萄糖限制下CD8+T細胞的替代碳源，并增強了對不能利用肌苷作為能量來源的腫瘤的抗PD1治療功效。表明肌苷活性增強了ICB療效，并且像腺苷一樣激活了A2aR，在臨床癌癥治療的試驗中，A2aR是一個免疫抑制的檢查點，增強ICB效果。

肌苷也可能抑制自身免疫

羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）可以預防ICB誘導的結腸炎，但不會影響ICB在小鼠中的抗腫瘤功效，它通過增強作用于A2aR110的肌苷的產(chǎn)生，來抑制Treg細胞缺陷的Scurfy小鼠的自身免疫。

這些高度矛盾的結果可能可以通過肌苷對T細胞的直接刺激效應與上下文相關的事實來加以解釋；在無菌動物中或在沒有共生細菌提供的促炎啟動的體外，肌苷需要在這些實驗條件下分別由CpG-ODN或IFNγ提供的炎癥刺激。由于缺乏這種炎癥刺激，肌苷確實會抑制T細胞。

因此，在癌癥免疫療法中靶向肌苷依賴性途徑需要更好地理解肌苷的這些對比效應，同時考慮到腺苷和肌苷通過A2aR的信號可能不相同，并且肌苷通過A2aR或A3R影響不同的全身炎癥模型。

Kyn/Trp比率高，與總生存期縮短有關

有爭議的發(fā)現(xiàn)

鑒于代謝適應在癌癥免疫療法中的重要性，以及在黑素瘤患者中選擇性IDO1抑制劑與ICI聯(lián)合治療的療效不佳（在ECHO-301/KEYNOTE-252第三期試驗中），這些發(fā)現(xiàn)不僅對未來試驗中基于血清腎上腺素/色氨酸比率監(jiān)測而進行患者分層的必要性提出了質(zhì)疑，還對ICI治療期間腸道菌群動態(tài)調(diào)節(jié)的分析提出了質(zhì)疑。

事實上，色氨酸不僅由腫瘤和髓系細胞代謝，而且由腸道菌群中的不同種類代謝成吲哚和吲哚衍生物，包括吲哚乙酸、吲哚-3-醛（I3A）和吲哚丙酸等，這些物質(zhì)能夠與芳香烴受體結合。

可能支持富含色氨酸的飲食，或基于I3A或3-IAA 的益生元與ICI的組合

當羅伊氏乳桿菌與ICI聯(lián)合給小鼠口服時，它可以從回腸轉位到黑素瘤部位，釋放I3A，激活CD8陽性T細胞的TCR信號通路，促進IFNγ的釋放和抗腫瘤效應。

這些實驗發(fā)現(xiàn)的臨床意義已在一項涉及接受ICI治療的黑素瘤患者的研究中得到證實，為基于色氨酸的飲食干預在癌癥患者中的應用開辟了道路。

doi: 10.1038/s41571-023-00785-8.

04

靶向腸道微生物群的癌癥療法

盡管廣譜抗生素可能會導致真菌過度生長，從而降低放療效率

萬古霉素消耗產(chǎn)短鏈脂肪酸菌，提高放療效果

一項正在進行的臨床試驗（NCT03546829），測試在接受立體定向身體放射治療的非小細胞癌癥（NSCLC）患者中，通過IFNγ的產(chǎn)生評估，萬古霉素是否增加抗腫瘤免疫力。

萬古霉素還通過增強自然殺傷T細胞（NKT）在肝臟中的遷移和IFNγ的產(chǎn)生，削弱小鼠原發(fā)性和轉移性癌癥的生長。

萬古霉素耗盡革蘭氏陽性菌，調(diào)控膽汁酸

萬古霉素耗盡革蘭氏陽性菌，特別是Clostridium scindens，它將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸。微生物群衍生的膽汁酸影響炎癥、免疫和致癌物的許多方面。初級膽汁酸，如鵝去氧膽酸，通過肝竇內(nèi)皮細胞誘導趨化因子CXCL16的產(chǎn)生，該細胞通過CXCR6吸引NKT細胞，而次級膽汁酸，特別是ω-鼠膽酸，抑制CXCL16產(chǎn)生。

還計劃進行臨床試驗（NCT03785210），測試萬古霉素是否改善原發(fā)性肝癌或轉移患者對抗PD1治療的反應。然而，即使是特定的抗生素也會引起腸道微生物群組成的廣泛變化，這可能會對癌癥治療產(chǎn)生相反的影響。

膽汁酸對免疫反應的調(diào)節(jié)也是復雜的

黑色素瘤患者FMT后，次級膽汁酸水平與抗PD1治療的良好臨床反應有關。

然而在小鼠中，擬桿菌屬部分地將抑制TH17細胞的次級膽汁酸3-oxoLCA，轉化為激活Treg細胞的isoalloLCA，從而限制自身免疫和癌癥免疫。

萬古霉素提高ADT療效

去勢抵抗性前列腺癌與促癌的腸道菌群變化有關，使用含有萬古霉素的抗生素混合物來消耗小鼠體內(nèi)產(chǎn)生雄激素的細菌，這種抗生素可以專門減少厚壁菌門的細菌，包括產(chǎn)生雄激素的梭菌屬，從而提高ADT（雄激素剝奪療法）的效果。因此，如果抗生素與ADT一起使用，它們的性質(zhì)應該是選擇性地消耗產(chǎn)生雄激素的細菌，而不是免疫刺激物種。

抗生素治療仍有挑戰(zhàn)，更特異性的方法有待探索

一般來說，在ICB期間或之前使用抗生素對臨床反應產(chǎn)生不利影響，很可能是因為它們改變了腸道生態(tài)以及有利和不利細菌之間的平衡。盡管通過抗生素來靶向腸道菌群可能具有益處（如上面例子所述），但總體而言，這面臨著大部分抗生素的廣泛反應性以及可能誘導抗生素耐藥性的挑戰(zhàn)。

除了抗生素，其他更具特異性的方法，如噬菌體治療以及更有效、更具特異性的噬菌體介導的CRISPR-Cas3抗微生物藥物，可以在我們對直接影響抗腫瘤反應的細菌種類以及由其消除引起的生態(tài)變化的認識更加精確之后使用。

對免疫療法后的結腸炎，F(xiàn)MT效果好

抗CTLA4治療免疫相關不良反應中常見的有結腸炎，這類結腸炎可能比較嚴重，皮質(zhì)類固醇或TNF拮抗劑的治療難以治愈。

兩名癌癥患者在接受ICB治療后出現(xiàn)結腸炎，經(jīng)健康捐贈者FMT治療后，病情迅速恢復。供體菌群確實發(fā)生了定植，厚壁菌門和變形菌門的豐度降低，擬桿菌門和Verrumicrobiae的豐度增加。隨后的一份初步報告顯示，在FMT治療的15名癌癥患者中，有11人從ICB誘導的結腸炎中恢復。

FMT：提高黑色素瘤患者的抗PD1治療效果

兩項臨床試驗證明，F(xiàn)MT可以靶向微生物群，以提高黑色素瘤患者的抗PD1治療效果。由于預測微生物群組成尚不可行，這可能支持抗PD1治療反應，以選擇健康的糞便微生物群供體，兩項試驗都使用了黑色素瘤患者和對抗PD1療法有持久反應的患者作為供體。

盡管規(guī)模小且單臂試驗，但這兩項初步研究中的整體臨床反應率為36%，高于其他聯(lián)合治療方案在難治性抗PD-1治療患者中的反應率，且沒有額外嚴重毒副作用。

FMT后菌群有效定植，干擾時長超1年

總的來說，即使沒有抗生素調(diào)理，單次結腸鏡進行FMT，也會干擾微生物群組成超過1年。宏基因組分析表明，大多數(shù)存在于供體而不在受體患者身上的菌屬（和微生物基因），可以有效且持久地定植，除非受體接受了抗生素治療。

供體菌株定植與治療效果之間可能存在不一致？

事實上，F(xiàn)MT后的微生物群組成不僅反映了供體特異性菌群的定植情況，還反映了FMT引起的腸道生態(tài)變化，改變了來自供體或接受者的不同菌群的豐度。

對抗PD1治療無效的黑色素瘤患者來說，F(xiàn)MT可能只有當患者存在針對腫瘤的免疫反應，但受到免疫抑制或微生物組成不利的影響，導致缺乏免疫促進的微環(huán)境時，才會產(chǎn)生對繼續(xù)抗PD1治療的反應。FMT可以糾正這種不利的微生物組成。

自體FMT，重建腸道微生物群

供體可以提供更健康、更多樣的微生物群，能夠重建受體微生物群的多樣性。然而，將病原體或抗生素耐藥性病原體轉移到免疫抑制受體中存在風險，這也說明了患者自體微生物群的儲存是合理的。

接受自體FMT的患者每種白細胞譜系的數(shù)量都更高，這表明FMT是有利的。Faecaliberium、Ruminococcus、Akkermansia與白細胞數(shù)量增加有因果關系的是通過自體FMT重建的。

癌癥患者對抗PD1治療產(chǎn)生抗藥性的原因各不相同，可能導致FMT治療失敗

其中原因包括：

FMT在癌癥免疫治療中的未來發(fā)展

需要重點評估患者預處理和微生物群轉移的最佳方案，確定最有可能受益于FMT的患者和合適的供體。

許多計劃中以及正在進行的試驗將通過評估FMT在不同腫瘤類型中的有效性，以及將FMT與其他方法（如益生菌、飲食和益生元）進行比較或結合，調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，來確定FMT是否成為治療對ICB無反應患者的常規(guī)方法。

乳桿菌屬：抑制腫瘤生長，改善對ICIs的反應

鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌對結腸癌發(fā)展的緩解作用已在小鼠模型中得到證實。

鼠李糖乳酸桿菌GG可通過cGAS/STING信號傳導途徑刺激I型干擾素，從而改善對ICIs的反應。

乳酸菌（LAB）可有效減少結直腸癌的發(fā)生，這可能歸因于炎癥因子的減少。此外，LAB還影響腸道微生物群落，其特征是擬桿菌豐度的降低。因此，LAB有利于抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

羅伊氏乳桿菌能促進腸上皮的更新和修復，刺激宿主免疫。它能將上皮內(nèi)CD4+T細胞轉化為CD4+CD8αα雙陽性上皮內(nèi)淋巴細胞，從而緩解炎癥性腸病，預防部分消化道癌癥的發(fā)生。

羅伊氏乳桿菌抑制 ICI相關結腸炎的能力，與第 3 組先天淋巴細胞分布的減少有關。

羅伊氏乳桿菌通過產(chǎn)生三種色氨酸降解產(chǎn)物，抑制黑色素瘤、肝癌和結直腸癌的生長：

• 吲哚-3-乳酸酸（ILA, I3L）

• 吲哚-3-醛（I3A）

• 6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（Ficz）

雙歧桿菌屬：增強抗PDL1療效

對無特定病原體或微生物群耗盡的小鼠，給予與ICB反應相關的各種菌群可提高治療反應。

為了驗證雙歧桿菌屬支持小鼠抗PDL1治療，施用含有四種雙歧桿菌屬菌株的非處方商業(yè)益生菌制劑可提高對抗PDL1療法的反應。在對抗PD1治療有反應的患者中，雙歧桿菌也會增加。

只有一些雙歧桿菌菌株能夠在小鼠中與抗PD1治療協(xié)同作用。這些協(xié)同菌株表達參與合成肽聚糖途徑的基因，表明它們有助于產(chǎn)生免疫刺激分子。

Faecalibaculum rodentium: 抑制腫瘤生長

F.rodentium和Holdemanella biformis（人類同源物）在腫瘤發(fā)生過程中缺失或丟失，這兩者都可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸，通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和NFATc3激活來控制腫瘤細胞的增殖和蛋白質(zhì)乙酰化。

當將F.rodentium應用于ApcMin/+小鼠時，80%以上的結直腸癌中會發(fā)生結腸腺瘤樣息肉（APC）基因突變，或者用偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸鈉治療可以減輕小鼠的腫瘤生長。同樣，在ApcMin/+模型中，H.biformis在通過丁酸鹽抑制腫瘤生長方面似乎與F.rodentium相似。因此，H.biformis可以應用于癌癥治療的設計。

嗜熱鏈球菌：分泌β-半乳糖苷酶，釋放葉酸

嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophiles）是一種強大的益生菌，具有消化和免疫益處，通常在結直腸癌患者中被耗盡。更重要的是，嗜熱鏈球菌對腫瘤發(fā)生有抑制作用。

具體而言，在結直腸癌小鼠中經(jīng)口灌胃嗜熱鏈球菌將顯著減少腫瘤形成。嗜熱鏈球菌分泌的β-半乳糖苷酶是抑制結直腸癌生長的活性成分；β-半乳糖苷酶可以增加另外兩種益生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐富性，這表明了協(xié)同作用。

嗜熱鏈球菌通過釋放葉酸來影響腫瘤生長。葉酸是一種主要的膳食元素，在細胞代謝和DNA復制、修復、甲基化和核苷酸合成中發(fā)揮重要作用。研究表明，葉酸缺乏在人類中相當普遍，嗜熱鏈球菌釋放的葉酸可能與腫瘤抑制有關。此外，嗜熱鏈球菌對淋巴細胞特征、結腸炎的嚴重程度和調(diào)節(jié)性T細胞反應有影響。

丁酸梭菌588菌株:改善抗PD1治療后患者生存率

相反，在一項回顧性分析中，一種單一的益生菌制劑，在日本和中國廣泛用于治療與胃腸道病理學相關的微生態(tài)失調(diào)的丁酸梭菌（CBM）588菌株，顯著改善了接受抗PD1治療的小細胞肺癌癌癥患者的客觀反應、PFS和總生存率。丁酸梭菌通過增加乳酸桿菌和雙歧桿菌來改善微生態(tài)失調(diào)。

然而，一項對接受聯(lián)合ICB治療的腎細胞癌癥患者的隨機試驗證實，接受丁酸梭菌治療的患者臨床反應有所改善，但未能檢測到雙歧桿菌的增加。

多種菌組合，效果 1+1>2 

雖然單一益生菌菌株顯示出前景，但細菌群落可能更好地維持腸道微生物群內(nèi)的生態(tài)平衡。人類和小鼠種，某些種類的梭狀芽孢桿菌與對結腸癌的耐藥性有關。

小鼠口服下列四種梭菌菌株：

• Roseburia intestinalis

• Eubacterium hallii

• Faecalibacterium prausnitzii

• Anaerostipes cacae

誘導了激活的CD8+T細胞在腫瘤內(nèi)的積聚，并成功治療了化學誘導的結腸癌和可移植結腸癌。

該聯(lián)合體作為一種獨立的治療方法以及單個物種，在小鼠中比單獨的抗PD1治療更有效。所有四個菌株都產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括丁酸鹽；然而，它們的免疫刺激作用獨立于丁酸鹽。

鑒定免疫激活細菌群落的另一種方法涉及鑒定罕見的人類共生菌株，該菌株可以激活小鼠腸道中產(chǎn)生IFNγ的CD8+T細胞。一個由11個物種組成的群落在無菌小鼠中對單核細胞增多性李斯特菌感染保持耐藥性，并具有與抗PD1治療相加的抗腫瘤作用。值得注意的是，7種本身沒有抗癌活性的擬桿菌目物種確實對該群落的總活性有貢獻，這支持了多物種細菌生態(tài)學在重建腸道微生物群中的重要性。因此，使用單一菌株和聯(lián)合體的試驗正在進行中。

免疫治療期間，益生菌的服用也需謹慎

與不服用益生菌的患者相比，服用非處方益生菌的黑色素瘤患者對抗PD1治療的反應并沒有改善，反而有所下降。

這些結果，再加上商業(yè)益生菌的配方是異質(zhì)的，缺乏嚴格的成分和生存能力質(zhì)量標準，表明在免疫治療期間使用這些產(chǎn)品時應謹慎。

飲食的變化會迅速改變腸道微生物群的組成，以及食物發(fā)酵衍生的細菌代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生代謝和免疫后果。

不同的飲食策略，包括熱量限制、間歇性禁食、模擬禁食飲食、高纖維飲食、生酮飲食、發(fā)酵食物，都已在小鼠或患者中提出或測試，以改善癌癥的治療，至少在某些情況下，顯示出通過改變腸道微生物群的組成來影響免疫力。

在T細胞過繼轉移模型中，小鼠的飲食熱量限制促進了記憶性T細胞在骨髓中的積累，并增強了T細胞對細菌感染和腫瘤的免疫力。

發(fā)酵食品飲食持續(xù)增加了微生物組的多樣性，并通過整體抗炎作用改變了其組成。

高纖維飲食對微生物組多樣性和組成的影響更為溫和，對免疫細胞的頻率和細胞因子的表達沒有顯著影響，但對免疫細胞中的內(nèi)源性信號傳導產(chǎn)生了不同的影響，在一組具有高炎癥指數(shù)的個體中，內(nèi)源性信號傳導增加，而在另外兩組具有低炎癥指數(shù)特征的個體中則減少炎癥指數(shù)。

模擬禁食飲食（FMD）可降低癌癥患者的毒性，并改善其對化療的反應，但大多數(shù)關于這種飲食干預的研究尚未解決腸道微生物群改變的作用。

禁食對化療的積極作用體現(xiàn)在四個方面：

• 與藥物干預的協(xié)同作用

• 增強宿主免疫力

• 增強腫瘤組織或細胞對化療的敏感性

• 減少副作用 如頭痛、血液毒性、體重減輕

二甲雙胍、維生素 C、鉑和曲美替尼與禁食聯(lián)合使用可以增強化療的效果。

對于三陰性乳腺癌，模擬禁食飲食激活癌細胞中的饑餓逃逸途徑，并減少癌癥干細胞的表面標志物，從而導致化療藥物的識別增加。

生酮飲食在小鼠中通過誘導由酮體3-羥基丁酸介導的T細胞癌癥免疫，來增強抗PD1治療的抗腫瘤作用。在小鼠和人類中，盡管在低碳水化合物飲食在增加Eisenbergiella massiliensis等細菌種類的豐度方面與抗癌效應相一致，但飲食對腫瘤免疫的影響是由3-羥基丁酸鹽的增加介導的，并不依賴于腸道微生物群的改變。

菊粉和果膠是許多蔬菜和水果中天然存在的可溶性纖維，不能被胃腸道酶消化，但可以被細菌發(fā)酵。因此，它們通過改變腸道微生物群的組成、增強粘膜屏障、增強上皮完整性以及激活或抑制先天免疫細胞來發(fā)揮益生元的作用。

菊粉→產(chǎn)短鏈脂肪酸菌→增強抗PD1療效

在小鼠中，菊粉凝膠的口服治療增加了產(chǎn)短鏈脂肪酸菌的豐度，并增強了抗PD1療法的抗腫瘤活性。

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果膠增強抗腫瘤免疫，有兩種不同的機制。

果膠→產(chǎn)短鏈脂肪酸菌→增強抗PD1療效

果膠喂養(yǎng)增強了移植有癌癥患者糞便微生物群的小鼠對抗PD1治療的反應能力，通過擴大纖維喂養(yǎng)和產(chǎn)生短鏈脂肪酸的Lachnospiraceae和Ruminococceae，通過丁酸鹽激活腫瘤免疫。

果膠→AKK菌→激活STING→提高腫瘤免疫

果膠喂養(yǎng)也可以通過導致AKK菌的擴張來提高腫瘤免疫力，從而產(chǎn)生環(huán)狀二磷酸腺苷(cyclic-di-AMP)并激活STING；由此產(chǎn)生的I型干擾素依賴性免疫腫瘤微環(huán)境特征，與小鼠和黑色素瘤患者的免疫介導的腫瘤抵抗相關。

卡姆果→增加多樣性，有益菌→增強抗PD1療效

小鼠研究中，從卡姆果（camu camu）中分離的多酚——栗木鞣花素(castalagin，一種可水解的單寧）的口服給藥具有抗腫瘤作用，并通過增加腸道微生物群的多樣性，增加有望對抗PD1治療有益的菌(如瘤胃菌科，顫螺旋菌科Oscillospiraceae和AKK菌)來改變其組成，從而增強小鼠的抗PD1治療效果。

栗木鞣花素通過影響腸道微生物群組成，重新編程腫瘤免疫微環(huán)境，并在一定程度上通過直接結合而不內(nèi)化于共生細菌（如Ruminococcus bromii）來促進抗癌反應，這可能有助于擴大這種細菌和其他有益細菌的種類，促進抗PD1治療反應。這表明，栗木鞣花素和其他傳統(tǒng)食品添加劑或其成分可能是益生元的來源，通過靶向微生物群來提高免疫療法的反應性。

人參多糖→增加戊酸→增強抗PD1療效

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結 語