2020年8月的一則消息讓人深感痛惜，漫威系列電影《美國隊(duì)長3》中飾演黑豹的演員查德維克·博斯曼因患結(jié)腸癌去世，享年43歲。
結(jié)直腸癌 (CRC) 是全球第三大常見癌癥，每年有超過 100 萬新病例和 600,000 例死亡。更糟糕的是，該病有越來越年輕化的趨勢，有報告稱，與1950 年出生的人相比，1990 年之后出生的人患結(jié)腸癌的可能性是其兩倍，患直腸癌的可能性是其四倍。
科學(xué)家正在研究其原因，遺傳因素在癌癥發(fā)展中的作用相對較?。?lt;10% 至 30%）；而某些環(huán)境因素，例如食用大量加工食品、高脂飲食、纖維攝入不足、壓力、炎癥，甚至在兒童時期過度使用抗生素，這些可能是導(dǎo)致年輕一代結(jié)直腸癌風(fēng)險顯著增加的潛在原因。
以上所有因素都會改變腸道微生物群并誘導(dǎo)腸道微生態(tài)失調(diào)，從而導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)低下進(jìn)而發(fā)展為各種疾病。
腸道生態(tài)失調(diào)可分為三種類型：
有益菌的喪失
致病菌或潛在有害菌的擴(kuò)張
整體微生物多樣性的喪失
在結(jié)直腸癌患者中這三種類型的失調(diào)都存在。
本文主要圍繞腸道微生物群的改變與結(jié)直腸癌的關(guān)系展開討論，也包含益生菌、益生元、合生元、后生元在結(jié)直腸癌中發(fā)揮的重要作用，以及結(jié)直腸癌的預(yù)防措施。
01
結(jié)直腸癌的癥狀
結(jié)直腸癌早期可能不容易被發(fā)現(xiàn)，很多情況直到晚期才引起癥狀。最常見的癥狀包括：
排便習(xí)慣的改變，例如腹瀉、便秘或大便變窄，持續(xù)數(shù)天以上；
腹瀉與便秘交替；
一種需要排便的感覺，但排便后也依然不能緩解這種感覺；
直腸出血，伴有鮮紅色血液；
大便中帶血，使糞便看起來發(fā)黑；
痙攣或腹痛；
虛弱或疲勞；
不明原因的體重減輕
02
結(jié)直腸癌中微生物群的變化
結(jié)直腸癌患者具有獨(dú)特的粘膜相關(guān)微生物群。例如，結(jié)直腸癌對微生物群的影響通常以微生物多樣性的增加為特征，這似乎隨著癌癥的發(fā)展而進(jìn)展——晚期結(jié)直腸癌樣本（III 期和 IV 期）通常比早期結(jié)直腸癌樣本（I 期）表現(xiàn)出更高的豐度。
黏 膜 菌 群
結(jié)直腸癌患者中，黏膜菌群變化如下：
層級 | 增加 | 減少 |
門水平 | 擬桿菌門(Bacteroidetes)、 厚壁菌門(Firmicutes)、 梭桿菌門(Fusobacteria) | 變形菌門(Proteobacteria) |
屬水平 | 梭桿菌(Fusobacterium) 消化鏈球菌(Peptostreptococcus) 鏈球菌 瘤胃球菌(Ruminococcus) | 乳酸菌(Lactobacillus) 顆粒鏈菌屬(Granulicatella) |
在癌變狀態(tài)出現(xiàn)之前，也可以觀察到黏膜相關(guān)微生物群的差異。來自息肉受試者和健康對照組的粘膜相關(guān)微生物群之間存在顯著差異，這表明腸道微生物群從很早的階段就參與了癌癥的發(fā)展。
* 關(guān)于息肉和腺瘤：細(xì)胞的分化速度超過正常速度就會形成息肉，廣義上來說，腺瘤就是息肉的惡變。
腺瘤組織的特征是變形桿菌和梭桿菌的豐度增加。
另一個大型隊(duì)列多組學(xué)數(shù)據(jù)集表明，微生物組和代謝組的變化發(fā)生在結(jié)直腸癌發(fā)展的早期階段，這可能具有病因?qū)W和診斷重要性。在成年早期至中期長期（≥2 個月）接觸抗生素與 60 歲時患結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險增加有關(guān)。在結(jié)直腸癌患者中觀察到的微生物群改變不僅限于腫瘤部位；也可以在周圍的健康組織中看到。
正常和腺瘤患者體內(nèi)微生物群主要細(xì)菌科的分布
Aprile, F. et al., Cancers，2021
(箭頭的長度與文獻(xiàn)中得出的科學(xué)證據(jù)的強(qiáng)度有關(guān))
糞便菌群
結(jié)直腸癌的發(fā)展通常與這些菌變化相關(guān)：
變形菌門和梭桿菌門的促炎或致病物種的增加；厚壁菌門的有益菌的減少。
結(jié)直腸癌患者的糞便微生物群是動態(tài)的，在癌癥進(jìn)展過程中會發(fā)生特征性變化。在中國隊(duì)列中，健康個體的糞便樣本以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其豐度隨著息肉-腺瘤-癌的進(jìn)展而減少。相比之下，變形菌門的豐度隨著結(jié)腸癌的發(fā)展而增加。
特別是，厚壁菌門(Firmicutes)、放線菌門(Actinobacteria)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)已被證明對早期結(jié)直腸癌具有特異性。
而與惡性腫瘤相關(guān)的菌有：Solobacterium、
消化鏈球菌屬Peptostreptococcus、
棒桿菌屬Corynebacterium、
Parvimonas、奈瑟氏菌屬Neisseria、
卟啉單胞菌屬Porphyromonas、Gemella、
產(chǎn)堿菌科Alcaligenaceae、
腸桿菌科Enterobacteriaceae。
腸道細(xì)菌在結(jié)直腸癌發(fā)生和進(jìn)展中的影響
Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021
03
結(jié)直腸癌是怎么發(fā)生的？
本章節(jié)從炎癥，DNA損傷，短鏈脂肪酸，膽汁酸代謝等多角度來闡述其與結(jié)直腸癌的關(guān)系，以及腸道微生物群在其中發(fā)揮的作用。
有益菌和有害菌在結(jié)直腸癌環(huán)境中的作用
Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021
炎癥
慢性炎癥是結(jié)直腸癌的既定危險因素，炎癥性腸病 (IBD) 患者始終比普通人群具有更高的結(jié)直腸癌風(fēng)險，相應(yīng)地，在結(jié)直腸癌患者中反復(fù)報道了促炎物種的增加。
具核梭桿菌 Fusobacterium nucleatum
它在小鼠模型中通過激活 TLR4 信號傳導(dǎo)至 NF-κB 來增加結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和結(jié)腸腫瘤發(fā)生，從而促進(jìn)浸潤特定促炎性骨髓細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)化為腫瘤 。
結(jié)直腸癌中的具核梭桿菌起源于口腔
超過 40% 的結(jié)直腸癌患者在腫瘤和唾液樣本中都顯示出相同的具核梭桿菌菌株。
在結(jié)直腸癌樣本中顯著富集的幾種口腔共生細(xì)菌和致病菌，包括梭桿菌屬、卟啉單胞菌屬、細(xì)小單胞菌屬、胃鏈球菌屬、Gemella、Prevotella和Solobacterium。
大腸桿菌
其他已知的與結(jié)直腸癌相關(guān)的促炎物種有產(chǎn)大腸桿菌素的大腸桿菌，它能增強(qiáng)結(jié)直腸癌早期腫瘤中的炎癥和活性氧(ROS)的產(chǎn)生。
脆弱擬桿菌Bactoroides fragilis
產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌Bactoroides fragilis，它通過Th17反應(yīng)和NF-κB活化介導(dǎo)炎癥，從而誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞依賴的遠(yuǎn)端結(jié)腸腫瘤發(fā)生。
腸道微生物群引起的腸道炎癥導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生
Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021
促炎菌增加與有益菌減少相關(guān)
在結(jié)直腸癌中觀察到的促炎菌種的增加與屬于有益菌屬瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、毛螺菌屬、Oribacterium、脫硫弧菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬的抗炎菌種的減少相關(guān)。
菌群變化與代謝物濃度變化相關(guān)
此外，在結(jié)直腸癌中觀察到的微生物群組成的變化也可能轉(zhuǎn)化為代謝物濃度的變化。具體而言，一項(xiàng)代謝組學(xué)研究檢測到結(jié)直腸癌中梭菌和毛螺菌科豐度顯著降低與代謝物對氨基苯甲酸和共軛亞油酸數(shù)量減少之間存在直接關(guān)聯(lián)，這些代謝物具有抗炎和抗癌特性。
DNA 損傷
結(jié)直腸癌微生物群的某些菌能夠直接誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞的 DNA 損傷。例如，結(jié)直腸癌相關(guān)家族腸桿菌科中的一些菌株會產(chǎn)生ROS和大腸桿菌素，這是一種導(dǎo)致宿主結(jié)腸上皮細(xì)胞致癌突變的毒素 。這種毒素在致癌作用中的關(guān)鍵作用得到證實(shí)：產(chǎn)大腸桿菌素的大腸桿菌在 Apc Min/+中促進(jìn)腫瘤發(fā)生；IL10 -/-小鼠以大腸桿菌素依賴性方式。潛在的突變過程可能是過去接觸帶有產(chǎn)生大腸桿菌素的pks致病島的細(xì)菌的直接結(jié)果。
具核梭桿菌 F. nucleatum 的分子研究發(fā)現(xiàn)毒力蛋白FadA 及其參與上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化和促進(jìn)結(jié)腸腫瘤發(fā)生。結(jié)直腸癌糞便宏基因組的meta分析證實(shí)了產(chǎn)生大腸桿菌素的基因簇pks和F. nucleatum的顯著富集粘附素fadA。
結(jié)直腸癌患者的脫硫弧菌屬的硫酸鹽還原菌數(shù)量增加，這解釋了在晚期結(jié)直腸癌中異化硫酸還原酶亞基A的水平升高，該基因負(fù)責(zé)產(chǎn)生具有遺傳毒性的硫化氫。
多項(xiàng)代謝組學(xué)分析報告稱，與健康對照相比，結(jié)直腸癌糞便樣本中的多胺（如腐胺和尸胺）增加，特別是，已知多胺亞精胺會增強(qiáng)大腸桿菌素相關(guān)的基因毒性。
表觀基因組失調(diào)可能是結(jié)直腸癌相關(guān)失調(diào)促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生的另一種方式。
短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸 (SCFA) 是多糖和不易消化的碳水化合物發(fā)酵的主要終產(chǎn)物，腸道微生物群依然可以利用它們。丁酸鹽尤其具有一系列顯著的促進(jìn)結(jié)腸健康和抗腫瘤的特性；作為結(jié)腸細(xì)胞的首選能量來源，它保持粘膜完整性，減少促炎細(xì)胞因子，并誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞系凋亡。
結(jié)直腸癌和晚期結(jié)直腸腺瘤患者的糞便微生物群表明產(chǎn)丁酸細(xì)菌的豐度顯著減少，且減少取決于結(jié)直腸癌進(jìn)展。
糞便宏基因組的薈萃分析證實(shí)，負(fù)責(zé)結(jié)直腸癌中 短鏈脂肪酸產(chǎn)生的碳水化合物降解基因顯著減少。微生物組和宏基因組的這些變化與結(jié)直腸癌患者中丁酸鹽濃度的降低相吻合。
結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，減少促炎細(xì)胞因子
除了作為能源，短鏈脂肪酸還作為配體結(jié)合結(jié)腸細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的特定 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 。因此，它們可以充當(dāng)信號分子，通過 GPCR 減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并增加大腸中調(diào)節(jié)性 T (Treg) 細(xì)胞的總數(shù)。
與短鏈脂肪酸特異性結(jié)合的主要 GPCR：
GPCR43 (FFAR2)、GPCR41 (FFAR3) 和 GPCR109A
表觀遺傳效應(yīng)——短鏈脂肪酸阻礙結(jié)直腸癌發(fā)生
組蛋白修飾的誘導(dǎo)，導(dǎo)致在細(xì)胞中NF-κB信號傳導(dǎo)的抑制。
MUC4 表達(dá)的調(diào)節(jié)是短鏈脂肪酸阻礙結(jié)直腸癌發(fā)生的一個表觀遺傳學(xué)例證。由 MUC 基因編碼的粘蛋白介導(dǎo)腫瘤與免疫細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。丁酸鹽會降低結(jié)腸癌細(xì)胞系中 HNF-4α 的表達(dá)，進(jìn)而降低 MUC4 的表達(dá)。
短鏈脂肪酸表觀遺傳效應(yīng)的一個獨(dú)特機(jī)制是丁酸鹽對脾酪氨酸激酶 (Syk) 的影響，這是一種在癌癥進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的非受體酪氨酸激酶。
短鏈脂肪酸還能抑制COX-2酶，從而減少前列腺素的產(chǎn)生。它們一起幫助增加凋亡活性，減少腫瘤細(xì)胞的增殖，同時允許正常細(xì)胞增殖。
膽汁酸代謝
初級膽汁酸—>次級膽汁酸
初級膽汁酸在肝臟中合成，與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合，并在腸道中釋放。到達(dá)結(jié)腸后，膽汁酸被腸道微生物群的膽汁鹽水解酶解偶聯(lián)，隨后被 7α-脫羥基細(xì)菌轉(zhuǎn)化為危險的次級膽汁酸。
肝臟中初級膽汁酸的合成和腸道細(xì)菌進(jìn)行膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化
Jason M. Ridlon, et al., Gut Microbes，2016
次級膽汁酸升高—>結(jié)直腸癌
代謝組學(xué)分析證實(shí)，腺瘤和/或粘膜內(nèi)癌中次級膽汁酸水平升高，包括脫氧膽酸 (DCA) 。在小鼠中，已發(fā)現(xiàn) DCA 誘導(dǎo)腸道微生物群的改變，伴隨著腸道屏障受損、低度炎癥和結(jié)腸腫瘤 。DCA 誘導(dǎo)的生態(tài)失調(diào)的特點(diǎn)是病原菌豐度增加，有益菌豐度減少，微生物群落結(jié)構(gòu)的這種變化本身就足以引起疾病。
與此同時，以抗癌特性著稱的次級熊去氧膽酸 (UDCA) 在結(jié)直腸癌患者中的含量較少。
高脂肪低纖維飲食—>飲食改變—>抑制次級膽汁酸
一般來說，高脂肪和低纖維飲食早已被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的危險因素。具體而言，這種飲食與較低水平的結(jié)腸 短鏈脂肪酸和較高水平的結(jié)腸次級膽汁酸和粘膜增殖性癌癥風(fēng)險生物標(biāo)志物相關(guān)。有意思的是，定向飲食改變（從高脂肪/低纖維飲食轉(zhuǎn)變?yōu)榈椭?高纖維飲食，反之亦然）導(dǎo)致癌癥風(fēng)險的粘膜生物標(biāo)志物發(fā)生顯著的相互變化，糖酵解發(fā)酵和丁酸生成增加，抑制低脂肪/高纖維飲食組中的次級膽汁酸合成。
04
用于結(jié)直腸癌診斷的菌群生物標(biāo)志物
研究表明微生物組成發(fā)生了變化，伴隨著微生物基因豐度和微生物相關(guān)代謝物的變化，這些變化都與惡性程度成正比。尚不清楚這些物種和代謝物是否直接導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；如果不是，罪魁禍?zhǔn)卓赡苁沁@些結(jié)構(gòu)變化所創(chuàng)造的微環(huán)境，然后促進(jìn)炎癥、增殖和癌癥進(jìn)展。
無論如何，確定可重復(fù)的結(jié)直腸癌微生物生物標(biāo)志物可能有助于設(shè)計(jì)用于結(jié)直腸癌診斷的非侵入性工具。例如，結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出促炎F. nucleatum 的富集和降低的有益菌水平——這在區(qū)分結(jié)直腸癌樣本和不同人群的對照方面表現(xiàn)良好，因此可能具有普遍用于非侵入性結(jié)直腸癌診斷的潛力。
尋求普遍特征，衍生代謝物作為早篩補(bǔ)充標(biāo)志物
即使人類在腸道微生物群落的結(jié)構(gòu)方面可能有所不同，但可能存在某些與結(jié)直腸癌相關(guān)的微生物失調(diào)的普遍特征。此外，腸道微生物群衍生代謝物（如 SCFA、膽汁酸和蛋白質(zhì)衍生代謝物）的水平已反復(fù)報道與結(jié)直腸癌進(jìn)展相關(guān)，并已被提議作為早期篩查結(jié)直腸癌的補(bǔ)充生物標(biāo)志物。
潛在的預(yù)后標(biāo)志物
除了提供診斷標(biāo)志物外，腸道微生物群的分析也可能有助于結(jié)直腸癌的預(yù)后。例如，癌組織中具核梭菌F. nucleatum的富集與較短的生存期相關(guān)，因此可能作為潛在的預(yù)后標(biāo)志物。
潛在檢測/診斷方法——代謝組學(xué)特征相關(guān)性
另一種無創(chuàng)檢測/診斷結(jié)直腸癌的潛在方法可能依賴于糞便樣本代謝組學(xué)特征的相關(guān)性。除了短鏈脂肪酸(乙酸和丁酸鹽)，代謝產(chǎn)物如異種生物、血紅素、肽/氨基酸(脯氨酸和半胱氨酸)、維生素和輔助因子在結(jié)直腸癌樣本中都顯示出改變。
此外，結(jié)直腸癌宏基因組分析突出了蛋白質(zhì)和粘蛋白分解代謝基因的富集，以及碳水化合物降解基因和膽汁酸基因的消耗，這些基因可用作結(jié)直腸癌診斷的特征。
總的來說，需要進(jìn)一步的研究來確定與結(jié)直腸癌普遍相關(guān)的微生物，以用于早期無創(chuàng)診斷和預(yù)后。
05
結(jié)直腸癌的微生物群干預(yù)
目前，正在廣泛尋找替代療法以幫助治療癌癥。既然微生物群的失調(diào)與癌癥風(fēng)險和結(jié)直腸癌的發(fā)展密切相關(guān)，那么是否可以利用微生物的調(diào)節(jié)來幫助結(jié)直腸癌的治療和預(yù)后？
接下來，對目前已有的益生菌，益生元，合生元，后生元在結(jié)直腸癌中的作用進(jìn)行逐一分析。
益生菌
益生菌被定義為“活的微生物，當(dāng)給予足夠的量時，可以為宿主帶來健康益處”。
益生菌的潛力不僅僅是調(diào)節(jié)腸道微生物群；它們已成為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種疾病的宿主微生物組調(diào)節(jié)療法的藥物。
很多時候我們知道益生菌有許多好處，但它通過哪幾種途徑影響？怎么調(diào)控？對于這些并不清楚。
目前已有的體內(nèi)或體外關(guān)于結(jié)直腸癌使用益生菌的研究
Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021
許多研究已經(jīng)探討了益生菌菌株影響或與致病菌相互作用的方式，這些致病菌促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展，例如幽門螺桿菌、沙門氏菌、脆弱擬桿菌、具核梭菌和一些大腸桿菌菌株， 這些病原體能夠降解腸道并釋放劇毒化合物，從而破壞腸道穩(wěn)態(tài)的平衡。
而益生菌正是通過降低環(huán)境的 pH 值、產(chǎn)生細(xì)菌素和降低促癌酶的水平來對抗這些致病菌的增殖。
益生菌和致病菌競爭
發(fā)現(xiàn)兩種羅伊氏乳桿菌菌株ATCC PTA 6475 和 ATCC 53608 可減少腸病原性大腸桿菌(EPEC) 的感染。其機(jī)制可能與競爭排斥有關(guān)，即益生菌和致病菌株之間競爭上皮表面結(jié)合位點(diǎn)。通過與粘液層結(jié)合，羅伊氏乳桿菌可以對 EPEC 感染形成更強(qiáng)的物理屏障。
益生菌增強(qiáng)先天免疫功能
結(jié)直腸癌通常與免疫系統(tǒng)受損有關(guān)。TNF-α、IL-6、IL-1 和趨化因子通過促進(jìn)血管生成和抑制免疫介導(dǎo)的腫瘤消除來誘導(dǎo)腫瘤生長，而樹突細(xì)胞 (DC) 和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞在早期防御癌癥。益生菌可以增強(qiáng)先天免疫功能，包括中性粒細(xì)胞的吞噬活性和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性；這種能力實(shí)際上可能是其抗感染或抗癌作用的根源。乳酸菌 (LAB) 菌株可調(diào)節(jié)髓樣 DC 的成熟。
微生物群和益生菌對結(jié)直腸癌的積極影響
Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021
益生菌促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分化，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化。
益生菌介導(dǎo)抗腫瘤細(xì)胞因子 IL-18作用
促炎細(xì)胞因子為結(jié)直腸腫瘤發(fā)生提供關(guān)鍵保護(hù)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)益生菌介導(dǎo)這種作用?？鼓[瘤細(xì)胞因子 IL-18 通過 CD8 +細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞 (Tc)、NK 細(xì)胞和 Th1 驅(qū)動的巨噬細(xì)胞活化的作用促進(jìn)保護(hù)性宿主免疫。對IL-18缺陷的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，乳酸乳球菌Lactococcus lactis subsp. cremoris C60可以恢復(fù)小腸固有層的T細(xì)胞群，從而導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞群中IFN-γ的產(chǎn)生反彈。除了 LAB 種類之外，酵母還能夠免疫調(diào)節(jié) IL-18 水平。
嗜酸乳桿菌 減少腫瘤數(shù)量
益生菌菌株還能夠通過產(chǎn)生衍生分子或細(xì)胞包膜成分來調(diào)節(jié)宿主免疫功能。大劑量嗜酸乳桿菌裂解物的給藥顯著減少了結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌模型中可見腫瘤的數(shù)量和平均體重。嗜酸乳桿菌裂解物作為免疫佐劑激活免疫反應(yīng)。
益生菌對結(jié)直腸癌凋亡基因的調(diào)控
通過調(diào)控與細(xì)胞增殖和凋亡有關(guān)的基因影響結(jié)直腸癌。在 AOM/葡聚糖硫酸鈉 (DSS) 治療誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模型中，miR-155（誘導(dǎo)對化療藥物的抗性）水平顯著增加。
長雙歧桿菌口服給結(jié)直腸癌小鼠導(dǎo)致 miR-155 以及 onco-miR-21a 的升高表達(dá)顯著降低；此外，在健康和結(jié)直腸癌小鼠中，用長雙歧桿菌治療增加抑制腫瘤的 miR-145 和 miR-15a 的水平。鑒于 miR-21 的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖、血管內(nèi)滲入、細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移增強(qiáng)，以及細(xì)胞凋亡率下降，這些共同導(dǎo)致癌癥增強(qiáng)，因此益生菌對 miR-21 的影響特別有意義。
對益生菌羅伊氏乳桿菌的一項(xiàng)研究證明了來自熱滅活的超聲益生菌的高分子量分泌分子無細(xì)胞上清液成分的抗轉(zhuǎn)移和抗增殖作用。嗜酸乳桿菌20079的胞外多糖 (EPS) 通過細(xì)胞凋亡機(jī)制、免疫反應(yīng)刺激和 NF-κB 炎癥途徑的失活對腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用。從酸奶中分離出的保加利亞乳桿菌B3 對結(jié)腸癌細(xì)胞 (HT-29) 具有抗癌作用。
益生菌菌株不存活也可發(fā)揮有益作用
據(jù)報道，死益生菌甚至細(xì)胞成分可以有效對抗癌癥。植物乳桿菌的死菌株比活細(xì)菌能更好地抑制小鼠 AOM/DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)致癌作用。這是由于炎癥抑制、細(xì)胞凋亡和增強(qiáng) IgA 分泌的影響。死益生菌似乎比純活益生菌更容易被 M 細(xì)胞吸收，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的分泌免疫反應(yīng)。
宿主免疫系統(tǒng)與益生菌細(xì)胞成分之間的相互作用
Taverniti, V.et al., Genes Nutr. 2011
益生菌抑制表皮生長因子通路
一些益生菌與表皮生長因子受體 (EGFR) 通路的抑制有關(guān)，表皮生長因子受體 (EGFR) 通路在結(jié)直腸癌相關(guān)信號傳導(dǎo)中起重要作用。一些研究表明，在結(jié)直腸癌期間，EGFR 和 HER-2 基因的過表達(dá)導(dǎo)致該途徑的失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加、細(xì)胞存活時間延長、抗凋亡作用和轉(zhuǎn)移。
總的來說，益生菌預(yù)防結(jié)直腸癌的一些機(jī)制包括改善宿主免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制酪氨酸激酶信號通路。
益生元
“一種選擇性發(fā)酵的成分，允許在胃腸道微生物群的組成和/或活性方面進(jìn)行特定修改，從而有益于宿主的健康和健康”。
益生元的好處包括對腸道病原體的抗菌活性、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減少腸道炎癥和結(jié)腸炎、預(yù)防結(jié)直腸癌、腸道穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)宿主能量代謝。
菊粉調(diào)節(jié)腸道微生物群
益生元可以通過特定細(xì)菌的代謝對結(jié)腸產(chǎn)生有益健康的作用。研究表明，富含菊粉的食物可以增強(qiáng)擬桿菌中主要的丙酸鹽生產(chǎn)者，這主要是由于擬桿菌科、卟啉單胞菌科，尤其是普氏菌科的顯著增加。
菊粉還有助于減少厚壁菌門，這主要是由于較少的毛螺菌科。應(yīng)該指出的是，厚壁菌門/擬桿菌門的高比例主要與炎癥相關(guān)疾病有關(guān)，例如肥胖或糖尿病。因此，該研究中證明的較低比例表明菊粉具有保護(hù)作用。
此外，菊粉導(dǎo)致促炎菌群的大量減少，例如與脫硫弧菌屬和嗜膽菌屬相關(guān)的菌群。
酚類化合物調(diào)節(jié)菌群
益生元酚類化合物如花青素、鞣花酸和鞣花單寧能夠通過改變厚壁菌門、擬桿菌門和變形桿菌門的豐度來恢復(fù)所有群體細(xì)菌的生物多樣性。
最常見的 NDO、低聚果糖 (FOS)、低聚半乳糖 (GOS) 和低聚木糖 (XOS) 會影響微生物群的組成，導(dǎo)致腸道雙歧桿菌和乳酸菌屬數(shù)量增加。源自乳果糖的低聚半乳糖導(dǎo)致擬桿菌和雙歧桿菌增加，厚壁菌減少。研究還表明，其他良好的丙酸鹽生產(chǎn)者數(shù)量更多，例如Paraprevotella和Parabacteroides屬，兩者都與健康益處相關(guān)，包括預(yù)防促炎性腸道疾病和結(jié)直腸癌。
發(fā)酵代謝物的生產(chǎn)——短鏈脂肪酸
前面章節(jié)我們已經(jīng)了解短鏈脂肪酸能夠通過多種機(jī)制嚴(yán)重影響結(jié)腸細(xì)胞的代謝、細(xì)胞代謝、宿主免疫反應(yīng)和健康、信號通路、表觀遺傳學(xué)和基因表達(dá)。
直接作用
改變盲腸、結(jié)腸和糞便中細(xì)菌細(xì)胞的基因表達(dá)；增強(qiáng)結(jié)腸對微量營養(yǎng)素的吸收；外源代謝酶的調(diào)節(jié)。
金合歡膠是一種可溶性纖維益生元，可顯著降低誘發(fā)結(jié)直腸癌的小鼠的 β-葡萄糖醛酸酶水平。
多酚可以抑制梭菌、擬桿菌和丙酸桿菌的增殖，從而提高有益雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度。約10%的酚類成分是生物可利用的，其余部分被腸道菌群裂解成其他低分子量的酚類物質(zhì)，可以被微生物群調(diào)節(jié)或吸收。
菊薯（Smallanthus sonchifolius）可以增加上皮粘液的產(chǎn)生并保持腸道緊密連接的完整性，從而防止細(xì)菌易位。
低聚糖等益生元可以通過模仿微絨毛乙二醇偶聯(lián)物與細(xì)菌受體相互作用，從而阻止病原體附著在上皮細(xì)胞上，有效抑制病原體定植。
棗多糖等益生元表明，它們可以影響某些有助于宿主健康的代謝途徑，例如參與代謝的關(guān)鍵途徑、ATP 結(jié)合盒 (ABC) 和雙組分系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括那些預(yù)計(jì)會參與的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白糖和氨基酸代謝。
免疫調(diào)節(jié)
通過減少細(xì)胞增殖、刺激細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、抑制血管生成和延遲轉(zhuǎn)移過程來確保免疫防御和預(yù)防疾病。
菊薯可能有直接的免疫調(diào)節(jié)作用，并增加sIgA的水平。sIgA水平升高的原因是雙歧桿菌屬成員在盲腸中發(fā)酵的 FOS含量。菊薯補(bǔ)充劑對免疫系統(tǒng)有顯著影響，這可以通過TNF-α/IL-10比例較低證明，代表了促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。一般來說，免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)可以觀察到更多的抗菌防御素、sIgA和抗炎細(xì)胞因子，主要是IL-10的產(chǎn)生。
在一項(xiàng)結(jié)直腸癌患者的臨床研究中，補(bǔ)充益生元顯著增加了術(shù)前IgG和IgM水平。然而，術(shù)后補(bǔ)充IgG、IgA、總B淋巴細(xì)胞(CD19+)和抑制/細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD3+CD8+)水平均有所提高。益生元的使用增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平，緩解了身體的炎癥反應(yīng)。該研究的作者得出結(jié)論，術(shù)前一周推薦服用益生元來改善結(jié)直腸癌患者的血清免疫指標(biāo)。
NVPS可以在體外激活巨噬細(xì)胞抑制結(jié)直腸癌。靈芝多糖(ghanoderma lucidum, GLP)與絞股藍(lán)(Gynostemma pentaphyllum, gp)中提取的皂苷能明顯改善小鼠炎癥的腸道屏障。這種作用是通過減少息肉、將結(jié)腸M1轉(zhuǎn)移到M2巨噬細(xì)胞、正向恢復(fù)e -鈣粘蛋白/ n -鈣粘蛋白比例、下調(diào)致癌信號分子來介導(dǎo)的。
合生元
“合生元”一詞來描述具有協(xié)同作用的益生菌和益生元的組合。
在結(jié)直腸癌中，合生元已被證明通過多種不同的機(jī)制具有保護(hù)作用，包括調(diào)節(jié)腸道微生物群和免疫反應(yīng)、減少炎癥、生物合成具有抗腫瘤活性的化合物以及改善抗氧化系統(tǒng)。
例如，在結(jié)腸炎相關(guān)致癌模型中測試了益生菌 VSL#3 和菊薯（前面提到的益生元）共同給藥效果。
合生元顯示出許多潛在的好處：它支持腸道屏障的完整性，增加短鏈脂肪酸的濃度，以及參與內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)的酶，并導(dǎo)致腸道微生物群的總體組成發(fā)生改變。
合生元可增加 IL-2 和 IL-4 的分泌
前者對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)有影響，與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)，而后者與TLR4的表達(dá)同時發(fā)生，導(dǎo)致先天免疫反應(yīng)和抗腫瘤防御能力的提高。
一項(xiàng)在在DMH/DSS大鼠模型的研究顯示發(fā)芽糙米(GBR)與嗜酸乳桿菌/動物雙歧桿菌亞種組合的保護(hù)作用。它可抑制腫瘤前病變(異常隱窖灶)，并降低結(jié)腸中抗氧化酶(SOD)和凋亡相關(guān)蛋白(caspase-3和Bcl-2)的活性。作者推測，由于GBR是某些結(jié)腸細(xì)菌的良好底物，因此促進(jìn)了結(jié)腸內(nèi)的發(fā)酵和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，結(jié)腸上皮細(xì)胞可能利用增加的短鏈脂肪酸供應(yīng)來產(chǎn)生額外的粘蛋白。通過這種方式，合生元可以調(diào)節(jié)結(jié)腸黏液的分泌及其在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的改變，以防止更先進(jìn)的異常隱窩灶的形成。
同樣，研究發(fā)現(xiàn)，食用含有B. longum (BB536-y)和低聚果糖的酸奶可以提高健康人糞便樣本中的短鏈脂肪酸含量。該組合顯著抑制了脆弱擬桿菌腸毒素的檢測量。
另一種機(jī)制是通過改善抗氧化特性
例如，姜提取物與嗜酸乳桿菌菌株 MTCC 5401一起給藥，對減少腸道炎癥（即降低 TNF-α 和 IL-6 水平）和降低炎癥相關(guān)基因Cox-2、iNOS和c-Myc的表達(dá)有積極作用。有趣的是，單獨(dú)使用生姜提取物或 LAB 處理均沒有對抗氧化特性產(chǎn)生任何影響。它們一起導(dǎo)致丙二醛（MDA，誘變劑和腫瘤促進(jìn)劑）水平顯著下降，超氧化物 (SOD) 和過氧化氫酶 (CAT) 水平顯著增加。
抗氧化劑表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (EGCG) 已證明可用作乳酸菌屬的益生元，因?yàn)榕c許多細(xì)菌不同，它們具有代謝酚酸（如 EGCG）所必需的苯酚脫羧酶和誘導(dǎo)酸苯酚還原酶活性。
柘木葉提取物與加氏乳桿菌組合從具有抗氧化活性的 β-酪蛋白和酚類化合物中釋放生物活性肽。
乳酸菌和蔓越莓的組合。蔓越莓中的酚類化合物對某些乳酸菌株沒有抑制作用，甚至可能作為益生菌的生長促進(jìn)因子。從益生菌生物量(嗜酸乳桿菌CL1285，干酪乳桿菌LBC80R，鼠李糖乳桿菌CLR2)中提取的濃縮蔓越莓汁和細(xì)胞壁的組合對HT-29細(xì)胞有增強(qiáng)的抑制作用。此外，酚類化合物和益生菌生物量刺激了醌還原酶的活性，醌還原酶是一種II期解毒酶，提供了對有毒和活性化學(xué)物種的保護(hù)。
后生元
后生元是益生菌在細(xì)胞游離上清液中分泌的代謝產(chǎn)物的復(fù)雜混合物，包括酶、分泌的蛋白質(zhì)、短鏈脂肪酸、維生素、分泌的生物表面活性劑、氨基酸、肽和有機(jī)酸，這些物質(zhì)直接或間接地對宿主產(chǎn)生有益影響。
由于后生元不含活微生物，與它們的攝入量相關(guān)的風(fēng)險被最小化。在概念上類似于副益生菌制劑，即益生菌的滅活微生物細(xì)胞(完整或破裂，包含肽聚糖、磷壁酸和表面蛋白等細(xì)胞成分)或粗細(xì)胞提取物(即具有復(fù)雜的化學(xué)成分)。
鼠李糖乳桿菌(LR) KCTC 12202BP，已知它通過調(diào)節(jié)信號通路抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的小鼠和人腸上皮細(xì)胞凋亡。在裂解液中，研究人員鑒定了一種lr衍生的治療性蛋白p8，該蛋白可抑制CRC增殖。
在益生菌L. casei ATCC334的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)了另一種腫瘤抑制分子鐵鉻。鐵鉻是一種鐵載體，是結(jié)直腸癌細(xì)菌抗腫瘤功能的中介物，通過激活c-jun n -末端激酶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它能抑制癌細(xì)胞生長，但不能抑制炎癥等癌前病變的出現(xiàn)。
下一代益生菌
Akkermansia muciniphila
Akkermansia muciniphila可能有進(jìn)一步的潛力用于抗癌免疫治療，如靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)的治療。
一項(xiàng)關(guān)于對抗pd1治療有反應(yīng)和沒有反應(yīng)的患者的微生物群差異的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了有趣的結(jié)果。A. muciniphila被發(fā)現(xiàn)在有反應(yīng)者的微生物群中特別富集，其重要性通過將糞便微生物群移植到無菌小鼠中得到證實(shí)。A. muciniphila本身能夠提高抗pd -1封鎖的效力，給小鼠注射無反應(yīng)菌群。鑒于針對PD-1蛋白及其配體PD-L1(程序性死亡配體1)的癌癥免疫治療日益普及，這一發(fā)現(xiàn)具有特別的相關(guān)性，該療法已顯示出對各種癌癥患者的益處。
Butyricicoccus pullicaecorum
目前正在研究的另一種新一代益生菌是丁酸球菌(Butyricicoccus pullicaecorum)，它可以預(yù)防壞死性腸炎并減少盲腸和回腸中的致病菌數(shù)量，在一項(xiàng)人體干預(yù)試驗(yàn)中已報道其安全性。
這種細(xì)菌也與結(jié)直腸癌有關(guān)，因?yàn)樵?strong style="box-sizing: border-box;">晚期結(jié)直腸癌患者的糞便中，這種細(xì)菌明顯較少。B. pullicaecorum的抗癌作用似乎與其高產(chǎn)量的丁酸鹽有關(guān)，在DMH/DSS腫瘤發(fā)生的動物模型中，丁酸鹽通過上調(diào)SLC5A8和GPR43抑制CRC細(xì)胞生長。已知SLC5A8和GPR43作為腫瘤抑制因子；缺乏SLC5A8的小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌，而GPR43的激活可以預(yù)防結(jié)腸炎癥和癌癥。
合成益生菌
近日，研究人員發(fā)現(xiàn)，由戊糖片球菌Pediococcus pentosaceus和P8治療蛋白組成的有效且穩(wěn)定的合成益生菌可以減少結(jié)直腸癌，合成益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群并緩解化學(xué)誘導(dǎo)的生態(tài)失調(diào)。
06
結(jié)直腸癌的預(yù)防
以下分別是結(jié)腸癌復(fù)發(fā)率高和低的人群偏愛食物：
復(fù)發(fā)率高人群偏愛 | 復(fù)發(fā)率低人群偏愛 |
紅肉和加工肉類 甜點(diǎn)和其他糖果 精制谷物 炸薯?xiàng)l | 水果和蔬菜 家禽 魚 |
綜上，預(yù)防結(jié)直腸癌建議（僅供參考）：
飲食
水果和蔬菜：例如綠葉蔬菜、芒果、漿果、哈密瓜等，多吃富含葉酸的食物。德克薩斯兒童醫(yī)院臨床營養(yǎng)師認(rèn)為：葉酸含量低的飲食可能會增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險，并且還會加速那些結(jié)腸癌患者的病情惡化。
全谷類：全麥面食、面包、糙米、小米等。富含纖維和營養(yǎng)素，可能有助于對抗結(jié)腸直腸癌。
奶制品：乳制品與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低相關(guān)，可使結(jié)直腸癌風(fēng)險降低13%-19%。低脂高鈣乳制品，包括牛奶、奶酪、酸奶等。
生活方式
限制飲酒：飲酒與結(jié)直腸癌風(fēng)險增加有關(guān)，且具有劑量依賴性，酒精的攝入量越高，結(jié)直腸癌的風(fēng)險就越大。男性每天不超過兩杯，女性盡可能不超過一杯。
戒煙：吸煙是結(jié)直腸癌的危險因素，為了身體健康，盡可能少吸煙或者不吸煙。
EPILOGUE
結(jié) 語
腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)通過其代謝和免疫功能對人體生理產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。不僅是結(jié)直腸癌，還包括許多其他疾病與腸道微生物群之間存在深刻而根本的聯(lián)系，因此調(diào)節(jié)腸道微生物群代表了一種有吸引力的治療選擇。
目前，各類已發(fā)表的期刊中，圍繞著腸道菌群的各類疾病深入研究仍是一大熱點(diǎn)，受關(guān)注程度還在不斷上升，微生物方向的探索對于癌癥治愈是有希望的。然而，腸道菌群復(fù)雜多樣，與眾多環(huán)境及疾病因素息息相關(guān)，解析腸道菌群與健康的關(guān)系，更大規(guī)模的隊(duì)列需要研究，更多因果關(guān)系需要探索，更多機(jī)制等著進(jìn)一步闡明。
為推動腸道菌群的健康及臨床應(yīng)用，谷禾基于自身檢測和數(shù)據(jù)分析優(yōu)勢設(shè)立開放基金，希望聯(lián)合來自各個領(lǐng)域和方向的研究人員以及合作者，幫助完成大樣本隊(duì)列的實(shí)驗(yàn)和檢測以及后續(xù)的深度分析。最終早日實(shí)現(xiàn)腸道菌群在現(xiàn)實(shí)生活和臨床應(yīng)用中的落地。
谷禾健康目前已完成超過2000例的結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤臨床樣本檢測，并基于腸道菌群構(gòu)建預(yù)測模型。模型在結(jié)直腸癌患者中具有較高的檢出率，同時也可有效檢出部分腸息肉樣本。我們在數(shù)萬例樣本的實(shí)際測試表明腸道菌群可以作為結(jié)直腸癌的有效標(biāo)志物，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和大規(guī)模樣本數(shù)據(jù)將來可以更好的幫助我們預(yù)防和控制結(jié)直腸。
基金主要支持方向：
基于上述目的和定位，支持方向?yàn)槿梭w腸道菌群研究，具有實(shí)際臨床意義或健康檢測價值的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或設(shè)想。不僅限于科研人員，也面向公眾、團(tuán)體和機(jī)構(gòu)。方向可以包括：傳染病、腫瘤、慢性病、藥物、營養(yǎng)或發(fā)育等，并不僅限于疾病或診療，也可包括飲食、生活方式、生長發(fā)育或認(rèn)知心理等方向。
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主要參考文獻(xiàn)：
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