腫瘤免疫編輯學(xué)說
腫瘤免疫逃逸機(jī)制
下面我們就腫瘤細(xì)胞自身的修飾變化和腫瘤免疫微環(huán)境的免疫逃逸機(jī)制兩大方向做稍微深入的探討。
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腫瘤細(xì)胞自身修飾
腫瘤抗原性丟失或者改變
腫瘤抗原性的丟失或改變是最早被人們發(fā)現(xiàn)的腫瘤免疫逃逸機(jī)制，一般情況下，惡變細(xì)胞表達(dá)突變的抗原容易引發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)其清除，而腫瘤細(xì)胞能夠通過不表達(dá)抗原來實(shí)現(xiàn)直接逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別和破壞。此外，腫瘤細(xì)胞也可以通過不丟失抗原而實(shí)現(xiàn)逃逸。例如腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原從而被激活，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷均依賴于TCR對(duì)MHC-I-肽復(fù)合物的特異性識(shí)別與結(jié)合，而為了有效逃逸免疫識(shí)別，腫瘤細(xì)胞可改變MHC分子和抗原肽之間的相互作用進(jìn)而影響TCR對(duì)MHC分子抗原肽復(fù)合物的識(shí)別。
腫瘤免疫原性減弱
這里的免疫原性跟免疫治療的PD-1息息相關(guān)。腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1分子與浸潤淋巴細(xì)胞表面PD-1的結(jié)合會(huì)抑制淋巴細(xì)胞的功能并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，像PD-L1這類的免疫抑制分子可以使惡變細(xì)胞在即使被免疫系統(tǒng)識(shí)別出來的情況下能夠?qū)崿F(xiàn)免疫逃逸。PD-1的原理我們后邊會(huì)深入開講。除此之外，由于腫瘤細(xì)胞之間也存在免疫原性的差異，免疫原性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答而易被清除，但是，免疫原性相對(duì)較弱的腫瘤細(xì)胞則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性地增殖。經(jīng)過機(jī)體對(duì)腫瘤的這一免疫選擇的過程，腫瘤的免疫原性越來越弱。
腫瘤細(xì)胞表觀遺傳的變化
腫瘤的發(fā)生說明腫瘤細(xì)胞已成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，高通量組學(xué)技術(shù)研究對(duì)比腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部以DNA甲基化、組蛋白修飾和micro RNA為代表的表觀遺傳信息發(fā)生了顯著的變化，這其中包括對(duì)于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視非常重要的編碼腫瘤抗原、細(xì)胞因子的基因。比如組蛋白H3K27me3的去甲基化酶UTX的突變參與T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生。
腫瘤胞內(nèi)信號(hào)途徑的變化
很多腫瘤細(xì)胞中伴隨著NF-κB信號(hào)的持續(xù)性激活，這樣可以使得腫瘤細(xì)胞避免細(xì)胞凋亡同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的慢性炎癥反應(yīng)。此外，像JAK/STAT、PI3K/AKT、BRAF-MAPK等多種信號(hào)途徑的變化也都參與協(xié)助或主導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。
抑制細(xì)胞凋亡
腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如TGF-β、IL-10、IL-4及PGE2等)水平的增高會(huì)促進(jìn)抗凋亡分子如Bcl-x L的表達(dá)，這樣會(huì)打破細(xì)胞內(nèi)促凋亡信號(hào)與抗凋亡信號(hào)的平衡，從而使得惡變細(xì)胞在免疫監(jiān)視過程中抵抗自身細(xì)胞的凋亡。不僅如此，腫瘤還可以通過破壞細(xì)胞凋亡受體FAS和死亡受體(DR5)反應(yīng)、瓦解Bcl2蛋白的平衡、凋亡抑制蛋白的失調(diào)以及減弱Caspase酶活性等方式來抑制細(xì)胞凋亡。
腫瘤干細(xì)胞
具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞(CSC)，與其他一般意義上的干細(xì)胞類似，腫瘤干細(xì)胞同樣也享有一定程度上的“免疫豁免”特權(quán)。在不同種類的腫瘤中，腫瘤干細(xì)胞抵抗免疫反應(yīng)的機(jī)制可能是不一樣的，如黑素瘤ABCB5+ CSC中MHC-I下調(diào)表達(dá)并且B7-H1上調(diào)表達(dá)，細(xì)胞免疫反應(yīng)下降；神經(jīng)膠質(zhì)瘤CD133+ CSC中T細(xì)胞增殖減弱和凋亡增強(qiáng)、TGF-β上調(diào)、B7H1增加表達(dá)等方式削弱免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響。
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腫瘤微環(huán)境的改變
腫瘤實(shí)體不僅包括腫瘤細(xì)胞，還包括胞外基質(zhì)、腫瘤浸潤免疫細(xì)胞以及細(xì)胞因子等等，這些組成了腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行博弈的場(chǎng)所，因此，免疫抑制的微環(huán)境在很大程度上決定了腫瘤細(xì)胞能否成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。
免疫細(xì)胞
腫瘤細(xì)胞分泌的mi R-124能夠通過微泡傳遞給外圍CD4+T細(xì)胞，腫瘤來源的mi R-124在CD4+T細(xì)胞中有效降低同源性磷酸酶張力蛋白(PTEN)的表達(dá)并促進(jìn)Treg的擴(kuò)增。Treg在腫瘤微環(huán)境中分泌免疫抑制細(xì)胞因子TGF-β和IL-10，使得CD4+、CD8+ T細(xì)胞、殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)被鈍化。骨髓來源的MDSC具有顯著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力，其高量表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(i NOS )和精氨酸酶1，產(chǎn)生的NO誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡、抑制STAT5信號(hào)并形成過氧化亞硝酸鹽，而精氨酸酶1大大減少腫瘤微環(huán)境中L-精氨酸的含量并破壞T細(xì)胞的增殖能力。MDSC還能通過限制T細(xì)胞的半胱氨酸的來源、分泌抑制性細(xì)胞因子如IL-10等以及過量產(chǎn)生活性氧的方式實(shí)現(xiàn)免疫抑制。另外，M2型巨噬細(xì)胞周圍形成的IL-4以及其他促炎癥因子的免疫抑制環(huán)境通過對(duì)抗M1型巨噬細(xì)胞的抗腫瘤功能、促進(jìn)Treg功能和破壞效應(yīng)T細(xì)胞等多種方式協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。
細(xì)胞因子
本文上述提到的免疫逃逸機(jī)制有IL-4等細(xì)胞因子的參與，所以細(xì)胞因子無疑是確保腫瘤微環(huán)境免疫抑制特征的重要調(diào)節(jié)者。總體來講，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子的作用可以直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長或抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，也可以間接地通過影響血管生成和招募免疫細(xì)胞等方式維持有利于腫瘤生長的免疫抑制微環(huán)境。另有研究表明腫瘤微環(huán)境中其他的組分比如CD73分子能從ATP中生成腺苷抑制免疫系統(tǒng)。其他因子比如促進(jìn)腫瘤增殖的生長因子、抑制腫瘤凋亡的生存因子、促腫瘤血管生成因子、促進(jìn)組織重塑以及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的基質(zhì)蛋白酶、促進(jìn)上皮間質(zhì)化的誘導(dǎo)因子等，加速炎癥反應(yīng)也能促進(jìn)癌癥的發(fā)展。
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結(jié)語
由于腫瘤的免疫研究進(jìn)展非常迅速，最近也有其他的機(jī)制被報(bào)道，比如腫瘤抗原的封閉，一些特定的腫瘤免疫抑制因子和代謝酶等等也會(huì)促使腫瘤的免疫逃逸。后面我們也會(huì)持續(xù)的關(guān)注、輸出代表性的內(nèi)容。
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