這幾年，Meta分析已經(jīng)成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重要論文糧倉。大量論文發(fā)表在各個層次的醫(yī)學(xué)期刊上。但是，不要覺得Meta分析是灌水文。雖然我們隨便都可以發(fā)，但是好的Meta分析的確為循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出了杰出貢獻。四大頂級醫(yī)學(xué)期刊，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NJEM）、柳葉刀雜志(The Lancet)、美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)、英國醫(yī)學(xué)會雜志(BMJ)幾乎每期都有Meta分析雜志出爐?？上Вv觀頂級雜志的作者，Meta分析是中國人寫的少之又少。
2019年8月12日，四川大學(xué)華西醫(yī)院Fang Fang團隊聯(lián)合成都大學(xué)實現(xiàn)了重磅突破，他們在BMJ雜志發(fā)表了一篇Meta分析，揭秘維生素D到底能否降低人群死亡率。
本篇論文的精彩解讀，已經(jīng)發(fā)布在本號中，有興趣可以點擊閱讀：
又一實錘！川大華西醫(yī)院團隊在BMJ 雜志發(fā)表顛覆性論文：老年人服用維生素D其實并沒有什么用
現(xiàn)在，鄭老師跟大家分享這篇文章，幫大家回答一個問題：為什么華西醫(yī)院能夠在BMJ發(fā)表meta分析論文，有什么值得我們學(xué)習的？
一、為什么選擇維生素D作為meta分析的主題
作者提及，一般認為，維生素D有利于骨骼肌肉的健康，從而可以延年益壽，比如說老年人補充維生素D可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，對身體有好處。相關(guān)的的隊列研究證明低維生素D與高死亡率相關(guān)，之前的meta分析 也證明維生素D對降低死亡率有一定的作用。但是最近一些研究表明維生素D 對健康沒有什么幫助。
2017年，天津醫(yī)院趙嘉國和曾憲鐵團隊論文在JAMA發(fā)表顛覆性的論文，使用鈣劑、維生素D并沒有明顯降低髖關(guān)節(jié)骨折發(fā)生率。
2019年3月“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”一篇隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D不能有效預(yù)防癌癥的發(fā)生。
2019年8月，”新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”一篇大樣本RCT研究表明，維生素D不能有效預(yù)防糖尿病發(fā)生。
現(xiàn)在你應(yīng)該明白作者為什么選擇維生素D作為主題了吧？
鄭老師：我們可以看出維生素D作為生活中常見的一類保健品，確存在著一定的爭議！在這里我要強調(diào)的是，為什么這篇文章能發(fā)表在BMJ雜志，是因為兩者的關(guān)系存在著爭議！針對爭議的話題開展meta分析是高分論文的重要前提！同時不少有爭議的論文，發(fā)表在2019年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，因此，跟進最新的研究結(jié)果開展meta分析，也是高分論文的重要保證！
二. 作者如何開展Meta分析的？
為了證明維生素D與死亡率的關(guān)系，作者做了哪些工作，值得我們學(xué)習呢？
作者采用了一系列細致的方法開展研究，過程包括Protocol and guidance、Inclusion criteria、Exclusion criteria、Outcomes、Search strategy、Study selection、Data collection process、Assessment of risk of bias and quality of evidence、Data synthesis、Trial sequential analysis、Subgroup analyses等過程和技術(shù)。
這些細節(jié)包括
1.作者按照meta分析報告規(guī)范PRISMA來寫，并且撰寫了研究方案并進行了注冊，這兩步都是高分Meta分析的必要步驟，好的meta分析建議像臨床試驗一樣進行注冊，并最好撰寫protocol。由于Protocol頗費精力，一般我們中國人寫meta分析很難在這塊投入時間.豈不知，如果你的Protocol在類似于Cochrane 發(fā)表，就是高分meta分析的保證。
2.作者非常清晰地列出了那些文獻的納入排除標準，各有一段文字來描述。
3.作者非常明確定義了結(jié)局（OUTCOME），單獨一段文字進行描述。同時描述了主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標。鄭老師認為，現(xiàn)在一般建議meta分析與臨床試驗一樣，同時納入主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標，這樣論文深度會高很多。
4.作者數(shù)據(jù)搜索Medline (Ovid), Embase (Ovid),the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL),ClinicalTrials.gov and theWorldHealth OrganizationInternational Clinical TrialsRegistry Platform 。這樣保證陽性結(jié)果而且納入沒有發(fā)表的陰性結(jié)果，盡量減少發(fā)表偏倚。鄭老師認為，現(xiàn)在臨床試驗的meta分析，一定要注意搜索相關(guān)陰性的結(jié)果，這樣更受歡迎。
5.論文的篩選是2個研究人員背靠背完成.
6.研究人員同樣對論文偏倚和質(zhì)量進行了評估，采用了CochraneCollaboration risk of bias tool 和GRADE 方法。
7.統(tǒng)計方法方面，采用RevMan和R語言基本分析手段非常常規(guī)，計算OR值，和可信區(qū)間，進行異質(zhì)性評估，來判斷選擇固定效應(yīng)模型還是隨機效應(yīng)模型
8.統(tǒng)計學(xué)方法方面，作者進一步納入一種trialsequential analysis分析方法，來判斷數(shù)據(jù)是否擁有足夠的檢驗效能支持本研究。這一方法其實就是論證樣本量和檢驗效能，從而論證結(jié)果是否具有較低的假陰性結(jié)果。
9.當然，基本上meta分析都有亞組分析，所以作者又開展了交互效應(yīng)和亞組分析。從不同維生素D的劑量，維生素D的類型、年齡、服藥頻次的角度，來看看分別看維生素D的作用。
10.敏感性分析。作者敏感性分析的動作也很多。排除了高偏倚論文、排除假試驗研究和整群研究、排除了樣本量最大的臨床試驗、排除了隨訪期不到一年的研究、增加同時服用鈣的臨床試驗等。通過上述的敏感性分析，探討結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。
鄭老師：作者也沒有采用最近熱門的網(wǎng)狀meta分析、貝葉斯meta分析，采用分析手段比較常規(guī)，但是作者做的很多細節(jié)是我們單槍匹馬無法實現(xiàn)的，包括提供Protocol，包括2人背靠背的文獻閱讀和篩選（并且在論文中指名道姓），篩選出不僅陽性結(jié)果，而且包括陰性結(jié)果；開展meta分析檢驗效能探討，進行詳實具體的亞組分析和敏感性分析。這些措施都是高分論文的重要組成部分，我們能做到幾點呢？
三. 主要結(jié)果
1. 作者做得比較辛苦，從15000多篇論文最終579篇論文進行全文閱讀，最終得到52論文納入meta分析。
2. 總體上，相比對照組，補充維生素D的老年人總體死亡率并沒有降低（RR=0.98，95%CI 0.95-1.02，P=0.36），維生素D 無益。
3. 次要結(jié)局方面，維生素D可以降低癌癥死亡率16%（RR=0.84,P=0.006）
第一，文獻篩選過程及過程圖（這個最基本）
第二，論文偏倚分析（在附件）
第三，結(jié)果包括主要指標和次要指標的分析
第四，亞組分析和交互效應(yīng)，結(jié)合meta回歸進一步分析，有助于文章的深度和廣度。
第四、其它的分析，比如敏感性分析、小樣本影響分析、trial sequential analysis等（在附件）
四. 最后的結(jié)論
Vitamin D supplementation alone was not associatedwith all cause mortality in adults compared withplacebo or no treatment. Vitamin D supplementationreducedthe risk of cancer death by 16%. Additionallarge clinical studies are needed to determine whethervitamin D3 supplementation is associated with lowerall cause mortality.
五. 鄭老師閑來閑語
1.為什么華西這篇論文可以發(fā)表?
我認為原因包括如下幾個部分：
1）華西醫(yī)學(xué)院建有我國最大的循證醫(yī)學(xué)中心：中國循證醫(yī)學(xué)中心
2）維生素D主題，結(jié)果矛盾，爭議。別小看維生素D的主題，2017年，天津醫(yī)院學(xué)者者JAMA刊發(fā)Meta分析，常規(guī)補鈣或維生素D不能預(yù)防骨折，也就是因為主題的爭議性。
3）緊跟最近RCT研究進展。當前RCT研究越做越規(guī)范，越做越可靠，只要meta分析能緊跟最新、最權(quán)威的RCT結(jié)果開展，高分論文跑不掉。
4）研究規(guī)范、細致，全面、這一點我們在方法和結(jié)果都感受得到，許多小技術(shù)、小技巧是值得我們學(xué)習的。
2.我們有高分Meta分析的機會嗎？
當然有，但是，我們必須摒棄小農(nóng)思想！ Meta分析不是單兵作戰(zhàn)、Mmeta分析不是為了灌水、發(fā)表論文、拿獎金，Meta分析是為了解決臨床詢證問題！
我們需要文獻專家、臨床專家、統(tǒng)計學(xué)專家聯(lián)合開展，我們需要科學(xué)設(shè)計，撰寫protoco，需要全面廣泛獲得文獻、認真、細致篩選文獻、利用統(tǒng)計技術(shù)解剖分析文獻，最后按照meta分析報告規(guī)范PRISMA來撰寫報告
如此，高分meta分析不再是夢！我們都有機會發(fā)表頂級論文，拿到百萬獎金（鄭老師學(xué)校貌似這么獎勵的?。?/span>
最后，恭喜華西醫(yī)學(xué)院和成都大學(xué)團隊！
感謝你們你們再次為我們貢獻了一篇由中國人撰寫的，值得我們驕傲、值得我們學(xué)習、meta分析學(xué)習模板
最后為了方便大家學(xué)習，我們列出本文提及的4篇參考文獻，2篇是頂級期刊維生素D的meta分析，另外是，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的維生素D兩篇RCT論文。有興趣可以可以進一步學(xué)習。只要關(guān)注公眾號，發(fā)送關(guān)鍵詞“維生素”，即可獲得文獻下載地址。
1. JoAnn E. Manson, et al Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease N Engl J Med 2019; 380:33-44
2.Jia-Guo Zhao,et al. Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA.2017,318:2466-2482.
3.Yu Zhang,Fang Fang,Jingjing Tang, et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis.BMJ 2019;366:l4673
4.Anastassios G. Pittas, et al. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 381:520-530
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