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酒精性肝病是嚴重危害人類健康的疾病。在美國大約三分之二的成人飲酒，其中20%屬于過度飲酒（男性每周超過14次、女性每周超過7次）。在這些人群中，90%會發(fā)展為脂肪肝，進一步發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化（占50%）及肝硬化（占25%）。約50%的肝硬化是由酒精性肝病所引起。我國20世紀初部分省份調(diào)查資料顯示，酒精性肝病患病率為0.5%~8.55%;其中40~49歲人群的酒精性肝病患病率最高（達到10%以上）。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例不斷上升，從 2000年的2.4%上升至2004年的4.3%；酒精性肝硬化占肝硬化的病因構(gòu)成比也從1999 年的10.8％上升到2003 年的24.0％。酒精性肝病已成為我國最主要的慢性肝病之一， 是一個不可忽視的公共衛(wèi)生問題。酒精性肝病的發(fā)病機理極其復雜，其中肝臟炎癥反應(yīng)是酒精所致肝損傷由單純脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化進展的關(guān)建環(huán)節(jié)。隨著人類微生物基因組計劃的進展，人們發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與人體多個系統(tǒng)的疾病包括炎性腸病、代謝性疾病如肥胖和糖尿病甚至焦慮、抑郁等神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都有著相互影響。而對于肝臟，由于解剖結(jié)構(gòu)上與腸道的密切關(guān)系，腸道微生態(tài)與肝臟疾病之間的互相影響更為密切。越來越多的研究提示酒精性肝病時，腸道微生態(tài)失衡包括腸道菌群構(gòu)成改變、腸道黏膜屏障功能破壞、細菌易位及腸源性內(nèi)毒素血癥從多個環(huán)節(jié)觸發(fā)或加重肝臟炎癥，在酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1  腸道微生態(tài)與肝臟

正常成人腸道中攜帶有大量細菌（約500~1000種細菌）。其中約99%為厭氧菌，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌、真桿菌、梭菌等，其次為需氧菌及真菌，此外還有正常的病毒群、螺旋體菌等。通常需氧菌耗氧并產(chǎn)生代謝產(chǎn)物為厭氧菌提供生存條件。已有研究證實腸道正常菌群參與腸腔內(nèi)碳水化合物（包括纖維素）、氨基酸、脂肪、膽汁、膽固醇、激素、維生素（如尼克酸，葉酸，煙酸，維生素B1、B2、B6、B12及營養(yǎng)物質(zhì)）等的消化、分解、合成和吸收，對維持機體的正常生理功能及腸黏膜細胞的營養(yǎng)起著重要作用；此外，定植于腸黏膜上皮細胞的腸道正常菌群，通過占位、營養(yǎng)爭奪及產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、醋酸、乳酸、小菌素、過氧化氫等抵抗外來菌的定植及生長（稱為定植抗力），與完整的腸黏膜上皮細胞共同構(gòu)成腸黏膜屏障；腸道正常菌群還可以激活腸道免疫系統(tǒng),對腸壁的免疫功能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

肝臟是人體最大的腺器官，70%~80％的血供來自門靜脈。門靜脈血富含自腸道吸收的各種營養(yǎng)物質(zhì)，同時也含有腸道細菌產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物、微量的腸源性內(nèi)毒素及腸道易位的細菌。少量的腸源性內(nèi)毒素和（或）細菌可刺激肝臟Kupffer細胞，使之保持“覺醒”狀態(tài)和較強的吞噬潛能。肝臟的多種生物功能均與腸道菌群有著密切的聯(lián)系。一方面肝臟分泌的結(jié)合型膽汁酸在小腸對腸道的外籍菌（致病菌）有抑制作用，游離型膽汁酸在大腸內(nèi)通過調(diào)節(jié)pH值而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。另一方面腸道菌群的代謝產(chǎn)物對肝臟的脂肪、蛋白質(zhì)、糖、維生素、激素等代謝過程有重要的調(diào)節(jié)作用；雙歧桿菌等產(chǎn)生的酸性代謝產(chǎn)物如乙酸、丁酸等通過肝臟的轉(zhuǎn)化作用參與宿主的能量代謝；腸道有益菌通過其酸性代謝產(chǎn)物還可降低腸道產(chǎn)氨、產(chǎn)尿素酶細菌的生長，并可利用氨作為氮源合成蛋白質(zhì)，減輕肝臟的解毒負荷。膽汁酸、尿素、激素、藥物等物質(zhì)還可進行腸肝循環(huán)參與多種重要的生理功能?？梢?，肝臟的多種生物學功能與腸道正常微生態(tài)之間有著密切的聯(lián)系。

2  酒精性肝病與腸道微生態(tài)平衡

酒精性肝病時腸道菌群無論在數(shù)量上、還是菌群構(gòu)成比均有紊亂。Bode等對飲酒者的空腸液進行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)厭氧菌及需氧菌均較非飲酒的對照組明顯增加，顯示存在小腸細菌的過度生長。在酒精性肝硬化患者中也觀察到類似情況，進一步在酒精性肝損傷動物模型中也證實飲酒可致小腸內(nèi)細菌過度生長。飲酒后小腸細菌過度生長，其中一些需氧菌會產(chǎn)生乙醇脫氫酶，而使結(jié)腸中的乙醛含量明顯增加。口服甲硝唑（由于抑制厭氧菌而使需氧菌增加）可致腸腔的乙醛含量增加，相反口服頭孢菌素（可抑制腸道中需氧菌）則能避免腸道中乙醛的積累?？梢?，小腸內(nèi)過度生長的細菌（主要是需氧菌）可促進內(nèi)源性及外源性乙醇代謝，使腸腔內(nèi)及門靜脈血中出現(xiàn)高濃度的乙醛而加重肝臟損傷及腸黏膜屏障功能破壞。

飲酒還可以造成腸道菌群的構(gòu)成比例失衡，進而影響胃腸道、肝臟及全身的生理功能。在酒精暴露的人群中，結(jié)腸活組織檢查觀察到擬桿菌含量減少，變形菌門細菌（主要是革蘭陰性桿菌，絕大多數(shù)為致病菌，可產(chǎn)生內(nèi)毒素）含量增加，且與血清內(nèi)毒素水平升高及肝臟的炎癥反應(yīng)相關(guān)。另有研究顯示，與乙型肝炎肝硬化或健康對照者相比，酒精性肝硬化患者糞便中普雷沃氏菌、真菌類群顯著升高，并伴隨著血液真菌β-葡聚糖水平的顯著升高。近年來用宏基因組分析也證實攝入酒精還可以使腸道菌群的多樣性及優(yōu)勢菌門改變，表現(xiàn)為放線菌、變形桿菌數(shù)量增加，厚壁菌門與擬桿菌的比值增加；伴隨著腸黏膜通透性增加及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。其實在酒精相關(guān)的腸道菌群改變中，一個早期變化是近年來證實對身體有保護作用的腸道菌——阿克曼菌的減少。而在嚴重酒精性肝炎患者腸道柔嫩梭菌群（一種重要的人類腸道菌群的共生菌，具有抗炎及黏膜保護作用）也會相對缺乏。最近有學者用肝硬化生態(tài)失調(diào)比值(有益的原籍菌與有害的非原籍菌類群豐度比值）來評價腸道微生態(tài)失衡的程度，顯示腸道菌群紊亂的程度還與飲酒量相關(guān)，與腸源性內(nèi)毒素血癥相伴隨。

酒精還可引起腸道細菌易位（細菌離開腸道進入到腸外組織如腸系膜淋巴結(jié)、肝、腎、血流等）。動物實驗顯示，在大鼠攝入酒精后7 d就可以檢測到細菌易位，這種易位可能在腸道微生物群紊亂前就已發(fā)生，提示可能存在腸黏膜屏障功能損傷。有研究顯示酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛可以直接損傷腸黏膜上皮細胞，同時還可抑制腸道緊密連接蛋白（ZO-1）的表達，造成腸黏膜屏障功能破壞。另研究發(fā)現(xiàn)酒精攝入小鼠腸壁細胞Muc2（一種黏液，參與腸壁屏障功能）表達減少。此外，Wang等報道酒精可降低腸上皮REG3凝集素表達。這些均參與腸黏膜屏障功能損害，使腸黏膜通透性增加，在小腸細菌過度生長的基礎(chǔ)上，造成細菌、細菌DNA、內(nèi)毒素、細菌肽聚糖、細菌鞭毛蛋白易位。腸道細菌及細菌成分易位不僅可以造成易位感染，同時誘發(fā)炎性細胞因子的產(chǎn)生，進而促進酒精性肝損傷的發(fā)生發(fā)展?？傊凭珨z入可造成腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障功能破壞、腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生及細菌DNA、細菌肽聚糖、細菌鞭毛蛋白等易位，而其中腸源性內(nèi)毒素血癥是腸道微生態(tài)嚴重失衡的表現(xiàn)之一，是誘發(fā)全身炎性反應(yīng)及造成肝臟二次打擊的重要因素。

腸道菌群對酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展也產(chǎn)生重要的影響。 Llopis等將重癥酒精性肝炎（試驗組）、無酒精性肝炎嗜酒者（對照組）的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，然后喂食含酒精食物5周。與對照組相比，試驗組小鼠肝臟的炎癥、壞死更重，且與腸道通透性和腸道菌易位增加相關(guān)。試驗組小鼠隨后再移植無酒精性肝炎嗜酒者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)酒精所誘導的肝損傷得到改善。另一研究是把耐酒精的小鼠腸道內(nèi)的厚壁菌移入到對酒精敏感的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其與耐酒精的小鼠一樣有預(yù)防酒精誘導的擬桿菌枯竭的作用。另外，在動物實驗中，用抗菌素干預(yù)腸道菌群，可以改變酒精攝入動物腸腔及門靜脈血中的乙醛濃度，進一步說明腸道菌群在酒精代謝中的作用。

腸源性細菌還通過其結(jié)構(gòu)成分（病原相關(guān)分子模式）激活肝臟中的Kupffer細胞，誘導大量前炎性細胞因子如TNFα、IL-1、IL-6、白三烯、血小板活化因子、氧自由基、一氧化氮等釋放的“瀑布”效應(yīng)，成為刺激和誘導全身性炎癥反應(yīng)、多器官功能衰竭及繼發(fā)性肝損傷的重要誘因，也是肝病進展為肝硬化、肝癌或肝衰竭的促發(fā)因素。病原相關(guān)分子模式通過特異性受體如Toll樣受體（TLR）激活肝臟的固有免疫細胞。迄今已對4種病原相關(guān)分子模式在酒精誘導的肝臟炎癥中的作用進行研究，分別是內(nèi)毒素（活化TLR4）、細菌去甲基化 (CpG) DNA（活化 TLR9）、鞭毛蛋白（活化TLR5）及脂磷壁酸（活化TLR2）。酒精性肝病患者血漿中內(nèi)毒素及細菌DNA含量增加；腸源性內(nèi)毒素可以被表達在肝巨噬細胞及其他免疫細胞上的TLR4識別。正常情況下，肝臟巨噬細胞能耐受小量的腸源性內(nèi)毒素，但在酒精性肝炎時，肝巨噬細胞對內(nèi)毒素的耐受消失而被激活，誘導產(chǎn)生大量的細胞因子，參與酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展過程。但TLR4不能直接與內(nèi)毒素結(jié)合，而是需要有CD14、髓樣分化蛋白2及內(nèi)毒素結(jié)合蛋白的參與。因此，這些分子的活化是酒精誘導肝損傷的關(guān)建環(huán)節(jié)。

可見酒精性肝病時腸道菌群存在著種類、數(shù)量、結(jié)構(gòu)以及分布的顯著異常。腸道菌群易位、腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，進一步促進了酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展，因此，推測通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可能對酒精性肝病防治有一定作用。

3  腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對酒精性肝病的影響

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑包括益生菌、益生元及合生元。已經(jīng)有大量研究探討微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對酒精所誘導的肝損傷的影響。早在1994年就有學者發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌GG株可以降低酒精性肝病患者的腸源性內(nèi)毒素血癥，減輕肝損傷；鼠李糖乳桿菌GG株還可以改善腸壁屏障功能，減輕腸漏。研究顯示，酒精性肝病患者，在常規(guī)戒酒及維生素治療的基礎(chǔ)上，短期給予兩歧雙歧桿菌及植物乳桿菌能明顯降低血清ALT、AST水平，還可抑制酒精誘導的變形菌門及放線菌門細菌的過度生長，從而改善腸道微生態(tài)狀態(tài)。另有研究顯示用代田株干酪乳桿菌治療4周，可以改善酒精性肝硬化患者中性粒細胞的吞噬功能。作為益生元的低聚糖可以促進乳酸桿菌及雙歧桿菌的生長而發(fā)揮微生態(tài)調(diào)節(jié)作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)用低聚果糖可以減輕酒精攝入小鼠腸道細菌的過度生長，通過改善宿主的抗菌蛋白Reg3g從而減輕酒精性脂肪肝。

膽汁酸在維持腸道菌群平衡中發(fā)揮非常重要的作用。最近研究顯示阻止膽汁酸排向腸道或沉默膽汁酸受體——法尼醇受體（FXR）可促進小腸細菌的過度生長、腸壁通透性增加、腸道細菌易位；而給予奧貝膽酸（FXR的激動劑）處理，可以上調(diào)抗菌蛋白血管生成素1 、 α-5 防御素、ZO-1及咬合蛋白的表達，改善腸道菌群構(gòu)成和腸黏膜屏障、減少細菌易位。此外，奧貝膽酸還可以使腸道菌群向厚壁菌門轉(zhuǎn)變（ Firmicutes 包括 Lactobacillus）, 而使變形桿菌（Proteobacteria 如 E. coli 及Shigella）的比例減少，同時改善全身及局部炎癥、改善肝纖維化。通過調(diào)整FXR是否對酒精性肝損傷有治療作用，還有待進一步研究。 

腸道正常菌群功能的維持不是一個或兩個占主導地位的腸道菌負責，而是整個微生物群落構(gòu)成的腸道微生態(tài)，參與人體健康的維持。因此，單獨用一個或兩個占主導地位的腸道菌治療疾病的效果就顯得非常有限。而健康人的糞菌移植（FMT），可能會發(fā)揮更好的作用。近年來，通過FMT來調(diào)整患者腸道微生態(tài)而達到治療目的研究嶄露頭角。英國已批準該療法的應(yīng)用。來自健康志愿者的糞便治療復發(fā)性艱難梭菌感染，并取得較高成功率。Bajaj等用FMT治療復發(fā)性肝性腦病，受試者用廣譜抗生素治療5 d后，通過保留灌腸灌注90 ml的FMT，結(jié)果患者認知功能顯著改善。但FMT對酒精性肝病發(fā)生發(fā)展的作用尚需進一步深入研究。

酒精性肝病可引起腸道微生態(tài)失衡，而腸道微生態(tài)失衡又進一步加重肝損傷。對于酒精性肝病的治療除了重視基礎(chǔ)肝病的治療外，還應(yīng)從腸道微生態(tài)角度出發(fā)，調(diào)整腸道微生態(tài)平衡。已有研究提示通過調(diào)整腸道微生態(tài)可以改善肝損傷程度。但在酒精性肝病的防治中，如何規(guī)范使用微生態(tài)制劑，如何選擇合適的劑量、劑型及療程等均值得進一步探討。