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原發(fā)性肝癌（PLC）是指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，因其起病隱匿、進展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點，給社會帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)^［1］。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在2017年6月發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》^［2］，提出符合中國國情的肝癌分期，并在診斷和治療方面提出推薦性意見，具有重要的現(xiàn)實意義。隨著國內(nèi)外對PLC研究的不斷深入，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，國家衛(wèi)生健康委員會修訂頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》^［3］。現(xiàn)就新版規(guī)范的更新部分進行解讀。

1  強調(diào)對病毒性肝炎患者進行全程抗病毒治療

我國肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，由HBV所致者分別為77%和84%^［4］；慢性HCV感染者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~4%，HCC的年發(fā)生率為2%~4%^［5］。鑒于病毒性肝炎對HCC進展的重要影響，新版規(guī)范將抗病毒治療細(xì)化規(guī)定到外科治療術(shù)前、術(shù)后及非手術(shù)治療等各個方面，認(rèn)為抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。具體包括：（1）肝切除術(shù)前，高HBV DNA載量，且ALT>2倍正常值上限，應(yīng)先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除；高HBV DNA載量，但肝功能未見明顯異常，可盡快手術(shù)同時給予有效的抗病毒治療。值得注意的是，這與2019年《慢性乙型肝炎防治指南》^［4］提出“對于HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性則進行抗病毒治療”的建議并不矛盾，此建議是針對HBV相關(guān)HCC患者進行抗病毒治療的總則，與手術(shù)時機的選擇、HBV DNA載量高低、肝功能是否異常等條件無關(guān)，而新版規(guī)范在肝切除術(shù)前的抗病毒規(guī)定，其重點在于根據(jù)肝功能的情況選擇手術(shù)時機，即在均需要抗病毒治療的情況下，若肝功能正常可盡快手術(shù)，若肝功能異常，應(yīng)保肝治療后擇期手術(shù)。（2）肝切除術(shù)后，以減少復(fù)發(fā)為主要目標(biāo)，術(shù)后使用核苷（酸）類似物抗HBV治療和干擾素α等有抑制復(fù)發(fā)、延長生存的作用。（3）經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE），HBV DNA載量影響TACE的遠(yuǎn)期療效^［6］，對有HBV、HCV感染背景肝癌患者在TACE治療同時應(yīng)積極抗病毒治療。

2  多種影像學(xué)技術(shù)的進展在診斷評估方面增效

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，新版規(guī)范增加、補充了超聲聯(lián)合應(yīng)用、普美顯（釓塞酸二鈉注射液，Gd-EOB-DTPA）MRI檢查的影像學(xué)特點、正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像（PET/MRI）等內(nèi)容，對于肝癌診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評估等方面起到重要作用。

超聲是最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范補充了多種超聲技術(shù)的進展，強調(diào)應(yīng)實現(xiàn)綜合應(yīng)用。

CT和MRI是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范對比了CT和MRI的能力，明確指出MRI在診斷直徑≤2.0 cm肝癌方面以及評價肝癌是否侵犯周圍組織及轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于動態(tài)增強CT，為臨床影像學(xué)技術(shù)的選擇提供指導(dǎo)?；诮陙砥彰里@增強MRI檢查在對小結(jié)節(jié)、肝癌檢出及鑒別診斷方面體現(xiàn)出的重要價值^［7-8］，新版規(guī)范明確提出其影像學(xué)特點，即：肝腫瘤動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%~12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號，為臨床診斷提供重要參考。

PET/MRI檢查作為新型技術(shù)，旨在利用MRI固有的優(yōu)勢，包括增加軟組織對比度和減少電離輻射暴露^［9］，可同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度。但在臨床選擇時，需考慮其成本、操作復(fù)雜性、核醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)解讀等問題^［10］。

3  非藥物治療手段適應(yīng)證、禁忌證、并發(fā)癥等方面的更新

外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段。新版規(guī)范在肝切除術(shù)術(shù)前評估中指出，精確地評價門靜脈高壓的程度有助于篩選適合手術(shù)切除的患者。對吲哚菁綠15 min儲留率（ICG-R15）的適用范圍進行明確，實施手術(shù)切除的必要條件由2017年的肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15＜20%~30%修訂為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15＜30%。對肝切除術(shù)的術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)進行修訂，術(shù)后影像學(xué)檢查時間由2個月縮短為1~2個月，并指出血清AFP下降速度可早期預(yù)測手術(shù)切除的徹底性。

新版規(guī)范指出活體肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可嘗試進一步擴大，但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可能升高、生存率無明顯優(yōu)勢，需謹(jǐn)慎評估。此外，首次提出肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的解決方案，即在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、局部消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等綜合治療手段，可延長生存期。

新版規(guī)范結(jié)合2017年提出的中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），明確局部消融的適應(yīng)證，即適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm），并指出不推薦消融根治性治療的患者，應(yīng)給予索拉非尼術(shù)后輔助治療。對于常用消融方式射頻消融，基于新的證據(jù)^［11-13］提出對于單個直徑≤2 cm肝癌，其療效類似或高于手術(shù)切除，特別是位于中央型的肝癌，而且對于不能手術(shù)切除的早期肝癌患者，應(yīng)推薦射頻消融作為不適合手術(shù)的早期肝癌的一線治療。對直徑＞5 cm的病灶推薦TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療^［14］，對臨床治療方案的選擇具有重要意義。

TACE被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一，新版規(guī)范補充其并發(fā)癥，包括急性肝腎功能損害、消化道出血、膽囊炎和膽囊穿孔、肝膿腫和膽汁瘤形成、栓塞劑異位栓塞（包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等），提示治療后需密切觀察與防護。

對于外放射治療，新版規(guī)范明確外放射治療的禁忌證，肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布或CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療；同時指出放射性肝病為外放射治療的主要并發(fā)癥，應(yīng)進行鑒別及分型診斷。對于內(nèi)放射治療，新版規(guī)范補充氯化鍶（89Sr）發(fā)射出β射線，可用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶^［15］，這使得放射治療有了更廣的應(yīng)用范圍。

值得一提的是，新版規(guī)范對肝癌破裂的治療提出具體治療方案。指出在最初搶救成功后，應(yīng)充分評估患者血流動力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個體化治療方案：（1）對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，首選手術(shù)切除；（2）對于肝臟儲備功能差，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、無手術(shù)條件的患者，可選擇肝動脈栓塞；（3）受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估，可先行肝動脈栓塞，結(jié)合后續(xù)評估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可獲得顯著的生存獲益。

4  姑息一線和二線系統(tǒng)治療方案的提出

新版規(guī)范在2017年規(guī)范的基礎(chǔ)上，整合分子靶向藥物、細(xì)胞毒性藥物、免疫治療藥物等，提出一線治療和二線治療方案。一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4化療方案、三氧化二砷等;二線治療方案包括瑞戈非尼、單克隆抗體、糖皮質(zhì)類固醇激素、阿帕替尼等。其適應(yīng)證主要為：（1）合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治療后進展的患者。其相對禁忌證主要為：（1）ECOG PS評分＞2分，肝功能Child-Pugh評分＞7分；（2）中重度骨髓功能障礙；（3）肝、腎功能明顯異常，如AST或ALT＞5倍正常值上限和（或）膽紅素顯著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28 g/L或肌酐清除率＜50 ml/min；（4）具有感染、發(fā)熱、活動性出血或肝性腦病。

5  中醫(yī)中藥在PLC治療中的作用

中醫(yī)中藥作為我國醫(yī)療衛(wèi)生的獨特優(yōu)勢，在改善癥狀、提高機體抵抗力、減輕放化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量方面具有重要作用^［16］。新版規(guī)范明確指出，對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌患者，可建議中醫(yī)藥及最佳支持治療。并首次列出肝癌患者的中醫(yī)辨證論治方案，詳細(xì)描述了不同證型的主癥、舌脈、治法及方藥，主要分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝熱血瘀證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證五個證型，分別采用逍遙散合四君子湯、茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯合下瘀血湯、四君子湯合五皮飲、一貫煎加減治療。此外，新版規(guī)范首次肯定中醫(yī)特色療法，基于針灸具有提高機體免疫力、緩解癌痛、改善癥狀等作用^［17］，指出根據(jù)病情及臨床實際可選擇應(yīng)用針灸、穴位敷貼和拔罐等方法，同時可輔以外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等提高療效^［18］。

6  其他

肝臟穿刺活檢是檢測和診斷肝臟病變的重要手段，目前，對于HCC患者進行穿刺活檢尚存爭議，反對活檢取樣的理由包括^［19］：(1)取樣錯誤可能使診斷存在疑問；(2)在>3 cm的腫瘤、pTNM Ⅰ~Ⅲ期、Child-Pugh B級或C級等患者中肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯增高；(3)活檢針穿過針道時發(fā)生腫瘤種植的風(fēng)險?；谝陨峡紤]，新版規(guī)范明確指出，對于能手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌患者，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風(fēng)險。

在肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)志物方面，除已得到共識的AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原之外，新版規(guī)范提出血漿游離microRNA也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物。多項研究^［20-21］表明，microRNA在HCC和非腫瘤組織中的表達(dá)譜存在顯著差異。一項對HBV相關(guān)HCC患者的研究^［22］發(fā)現(xiàn)，在低AFP（<400 ng/ml）組，microRNA診斷的敏感度為77.7%，特異度為84.5%，并且可以準(zhǔn)確地將HCC與健康人、慢性乙型肝炎和肝硬化區(qū)分開來，具有較大的臨床價值。

手術(shù)治療盡管能明顯改善HCC的預(yù)后，但多結(jié)節(jié)性肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌是阻礙患者手術(shù)遠(yuǎn)期療效的兩個重要瓶頸^［23］，了解其克隆起源的方式對于患者治療方案選擇以及預(yù)后的評估十分必要^［24］。新版規(guī)范指出可采用基因組微衛(wèi)星雜合性缺失等方法檢測以評估多結(jié)節(jié)性肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源方式，研究^［25］表明雜合性缺失方案在評估復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源、個性化治療方式和臨床結(jié)局方面具有優(yōu)勢。

7  小結(jié)

通過對新版規(guī)范的更新要點解讀，可以看出，隨著研究的深入，對肝癌的診斷、治療更加細(xì)致規(guī)范。新版規(guī)范強調(diào)對病毒性肝炎患者全程抗病毒治療的重要性；補充多種影像學(xué)技術(shù)在肝癌診斷評估方面的進步，并提出新的血清學(xué)標(biāo)志物和分子檢測技術(shù)；首次提出肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的解決方案；對肝癌破裂的治療提出具體治療方案；首次列出肝癌患者的中醫(yī)辨證論治方案，并肯定中醫(yī)特色療法如針灸、外治的作用；以上幾點為相應(yīng)臨床治療的選擇提供了指導(dǎo)依據(jù)。但我國肝癌診治仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，手術(shù)方案的選擇與獲益、藥物治療方案的制定、復(fù)發(fā)率的降低、生活質(zhì)量的提高等方面仍需多中心隨機對照研究進一步證實，以提高肝癌診療的水平。