腸道微生物群有助于抗癌免疫調(diào)節(jié)：精準(zhǔn)癌癥治療的新前沿
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Gut microbiota contributes towards immunomodulation against cancer: New frontiers in precision cancer therapeutics
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腸道微生物群有助于抗癌免疫調(diào)節(jié)：精準(zhǔn)癌癥治療的新前沿
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微生物群影響人類健康和包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)展。微生物可以以積極或消極的方式影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。此外，腸道菌群的組成影響癌癥治療的療效和毒性以及治療耐藥性。微生物群對(duì)腫瘤發(fā)生和癌癥治療的顯著影響提供了令人信服的證據(jù)來(lái)支持這樣一種觀點(diǎn)，即操縱微生物網(wǎng)絡(luò)是治療和預(yù)防癌癥的有希望的策略。特定微生物或微生物生態(tài)系統(tǒng)可以通過(guò)多種過(guò)程進(jìn)行修飾，并且治療方法和方法一直在發(fā)展。微生物操作可以作為化學(xué)療法和免疫療法等傳統(tǒng)癌癥療法的輔助手段。此外，這種方法在標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后作為獨(dú)立療法顯示出巨大的希望。此外，此類策略還可避免出現(xiàn)導(dǎo)致治療中斷的毒副作用，從而使患者受益。微生物組，將有助于擴(kuò)大精準(zhǔn)癌癥治療的前沿，從而改善患者護(hù)理。本綜述討論了微生物群在腫瘤發(fā)生和癌癥治療中的作用，重點(diǎn)關(guān)注利用微生物群對(duì)抗癌癥的努力。
越來(lái)越多的證據(jù)表明微生物群對(duì)人類健康和疾病的影響。微生物群已被廣泛認(rèn)為影響多種生理過(guò)程，如新陳代謝、神經(jīng)傳遞、循環(huán)和免疫。具體來(lái)說(shuō)，微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)來(lái)塑造宿主的免疫系統(tǒng)。微生物發(fā)揮促進(jìn)腫瘤或抑制腫瘤的作用，并影響癌癥治療的功效和毒性 。例如，有益的腸道微生物通過(guò)免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)免疫治療藥物的抗腫瘤活性，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI)。鑒于微生物群與癌癥之間的密切關(guān)系，微生物操作正被大量利用作為治療和預(yù)防癌癥的有前途的策略 。微生物群的操作可以作為傳統(tǒng)癌癥療法（例如化學(xué)療法、免疫療法）的輔助手段。此外，這種方法可以作為標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后的獨(dú)立療法。此外，這樣的策略可以避免導(dǎo)致停止治療的毒副作用，從而使患者受益。然而，微生物群在癌癥治療中的應(yīng)用還處于起步階段。特定微生物或微生物生態(tài)系統(tǒng)可以通過(guò)多種過(guò)程進(jìn)行修飾，治療方法和技術(shù)也在不斷發(fā)展。這些包括標(biāo)準(zhǔn)方法（例如，飲食調(diào)整、益生元、益生菌、抗生素、糞便微生物群移植 [FMT]）和新技術(shù)（例如，噬菌體、納米技術(shù)、提高 CD8+ T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的細(xì)菌混合物）。了解宿主-微生物生態(tài)系統(tǒng)在癌癥中的作用以及微生物操作方法的開發(fā)將有助于擴(kuò)大精準(zhǔn)癌癥治療的前沿，從而改善患者護(hù)理。本綜述旨在簡(jiǎn)明扼要地討論有關(guān)微生物群在腫瘤發(fā)生和癌癥治療中的作用的現(xiàn)有知識(shí)，重點(diǎn)關(guān)注利用微生物群對(duì)抗癌癥的努力。2 . 通過(guò)宿主-微生物群相互作用進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)
微生物群，特別是腸道微生物群，通過(guò)調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)來(lái)塑造宿主的免疫系統(tǒng) 。腸黏膜是腸壁的內(nèi)部隔室，包括幾種類型的腸上皮細(xì)胞 (IEC)，包括杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞，以及下面的固有層（圖 1 ）。杯狀細(xì)胞產(chǎn)生粘液層，通過(guò)空間位阻阻礙微生物與 IEC 的結(jié)合，并作為微生物粘附的可釋放誘餌。相反，微生物是產(chǎn)生粘液的先決條件，正如無(wú)菌 (GF) 小鼠中沒(méi)有粘液層所說(shuō)明的那樣 [ 35 ]。此外，Paneth 細(xì)胞通過(guò)釋放抗菌肽來(lái)阻止微生物入侵，這些肽可維持內(nèi)部粘液層的無(wú)菌性 。IEC 下方的固有層含有多種免疫細(xì)胞，包括抗原呈遞細(xì)胞（例如，樹突狀細(xì)胞 [DC]）、T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞。下載 :下載高分辨率圖片 (614KB)
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圖 1。腸道、細(xì)胞和微生物的結(jié)構(gòu)。腸粘膜包含單層腸上皮細(xì)胞 (IEC)，包括杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞，以及下面的固有層。杯狀細(xì)胞產(chǎn)生粘液層，阻礙微生物與 IEC 的結(jié)合。潘氏細(xì)胞通過(guò)釋放抗菌肽來(lái)阻止微生物入侵。IEC 下方的固有層包含多種類型的免疫細(xì)胞，包括抗原呈遞細(xì)胞（例如樹突狀細(xì)胞）、T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞。
微生物通過(guò)與表達(dá)模式識(shí)別受體(PRR)（例如，Toll 樣受體 [TLR]）的免疫細(xì)胞相互作用觸發(fā)局部免疫反應(yīng)。微生物或微生物衍生元素（例如，成分、產(chǎn)物、代謝物）通過(guò)與 PRR 的相互作用激活局部 DC 。這些相遇導(dǎo)致活化的 DC 從胃腸道轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié) (mLN)，在那里它們呈遞微生物來(lái)源的抗原，隨后誘導(dǎo)幼稚 T 細(xì)胞分化為效應(yīng) T 細(xì)胞，特別是調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Tregs) 和 T輔助 17 (Th17) 細(xì)胞 [ 40]。這些效應(yīng) T 細(xì)胞的一個(gè)子集遷移回胃腸道并影響局部免疫反應(yīng)。剩余的人群進(jìn)入體循環(huán)并影響全身免疫。Tregs 通過(guò)釋放抗炎細(xì)胞因子（例如，IL-10、TGF-β）或參與 DC [ 41 ] 介導(dǎo)免疫系統(tǒng)從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)。相反，Th17 細(xì)胞通過(guò)分泌免疫刺激性細(xì)胞因子（例如 IL-17）或通過(guò)激活和招募中性粒細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)免疫系統(tǒng)向促炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變 [ 36]。GF 小鼠的固有層缺乏這些促炎 Th17 細(xì)胞；然而，它們的生成是由一種稱為分段絲狀細(xì)菌的特定細(xì)菌亞群恢復(fù)的。這種有趣的關(guān)系強(qiáng)烈表明微生物在 Th17 細(xì)胞活化中的重要作用 [ 42 ]。3 . 微生物對(duì)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的影響
微生物以組織特異性方式促進(jìn)或抑制腫瘤 。一些微生物通過(guò)產(chǎn)生有毒或致瘤產(chǎn)物直接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，并通過(guò)產(chǎn)生促炎或抗炎微環(huán)境間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。相反，其他微生物通過(guò)增強(qiáng)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)在胃腸道或其他器官中發(fā)揮腫瘤抑制作用。特定的微生物衍生產(chǎn)品（例如，短鏈脂肪酸 [SCFA]）創(chuàng)造了抑制腫瘤的微環(huán)境 [ 46]。例如，微生物衍生的 SCFA 丁酸分子通過(guò)微生物發(fā)酵纖維在腸道中釋放，通過(guò)使腫瘤細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶失活并將免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng) 。本節(jié)介紹了微生物對(duì)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的影響的例子，重點(diǎn)是幽門螺桿菌和具核梭桿菌，兩者都與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。3.1 . 幽門螺桿菌
根據(jù)對(duì) GLOBOCAN 2018 年癌癥發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，全球約有 220 萬(wàn)例癌癥可歸因于傳染性病原體，其中 81 萬(wàn)例是由幽門螺桿菌引起的。H. pylori促進(jìn)胃癌發(fā)生是通過(guò) IV 型分泌介導(dǎo)的病原體的細(xì)胞毒素相關(guān)基因 A 進(jìn)入胃上皮細(xì)胞。這種微生物會(huì)誘發(fā)胃癌；相反，它從宿主中的消除有效地降低了胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。幽門螺桿菌的慢性感染引發(fā)多步癌變，即從慢性胃炎、組織萎縮、腸化生和良性腫瘤發(fā)展為癌。有證據(jù)表明，幽門螺桿菌是唯一導(dǎo)致胃癌的細(xì)菌。然而，高通量技術(shù)最近已確定其他細(xì)菌種類是胃癌的潛在驅(qū)動(dòng)因素（例如，口腔消化鏈球菌、心絞痛鏈球菌、微細(xì)小單胞菌、Slackia exigua、Dialister pneumosintes）[ 59 ]。這些新發(fā)現(xiàn)的微生物的致癌潛力仍有待評(píng)估 [ 60 ]。3.2 . F. nucleatum
F. nucleatum有助于結(jié)直腸癌 (CRC)的發(fā)生和進(jìn)展。F. nucleatum在人類 CRC 組織中的含量明顯高于成對(duì)的正常組織。它通過(guò)與宿主的免疫細(xì)胞相互作用來(lái)創(chuàng)造一個(gè)促進(jìn)腫瘤的免疫抑制環(huán)境。具體來(lái)說(shuō)，這種微生物刺激抗炎骨髓細(xì)胞，損害 NK 和T 細(xì)胞通過(guò)激活TIGIT和CEACAM1抑制受體 發(fā)揮作用，并誘導(dǎo) WNT/β-連環(huán)蛋白 (CTNNB1) 調(diào)節(jié)劑膜聯(lián)蛋白A1 (ANXA1) [ 70 ]。F. nucleatum陽(yáng)性 CRC 的特征在于右側(cè)解剖位置、 BRAF突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) 高狀態(tài)。鋸齒狀腫瘤具有這些特征的證據(jù)表明，具核梭菌通過(guò)鋸齒狀途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。 F. nucleatum陽(yáng)性 CRC 被歸類為共有分子亞型 1 [ 76 ]，其典型特征是 MSI 高狀態(tài)和激活的免疫相關(guān)通路 [ 77 ]。在人類和小鼠中，這種微生物存在于具核梭桿菌陽(yáng)性 CRC 的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變中，表明其在轉(zhuǎn)移過(guò)程中持續(xù)存在 [ 78 ]?；谌巳旱难芯勘砻?，謹(jǐn)慎或炎癥飲食模式分別降低或增加 F. nucleatum 陽(yáng)性 CRC 的風(fēng)險(xiǎn)，為預(yù)防F. nucleatum陽(yáng)性 CRC提供了潛在策略。4 . 微生物群對(duì)化療療效和毒性的影響
化療藥物的作用與宿主的免疫反應(yīng)密切相關(guān)。微生物組的組成會(huì)影響這種反應(yīng)，并不可避免地影響化療的療效和毒性以及化療耐藥性?；瘜W(xué)療法需要某些細(xì)菌來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用，而其他細(xì)菌則誘導(dǎo)化學(xué)抗性 。同樣，特定的細(xì)菌會(huì)引起或抑制化療引起的不良事件。微生物群通過(guò)統(tǒng)稱為 TIMER 機(jī)制框架（易位、免疫調(diào)節(jié)、代謝、酶降解、降低多樣性）的多種機(jī)制調(diào)節(jié)化療療效和毒性[ 83 ] 。當(dāng)化療藥物破壞腸道屏障時(shí)，細(xì)菌會(huì)從腸道轉(zhuǎn)移到次級(jí)淋巴器官（例如，mLNs、脾臟）。反過(guò)來(lái)，胃腸道微生物通過(guò)免疫調(diào)節(jié)影響化療的療效和毒性。例如，環(huán)磷酰胺(CTX) 可增加腸道通透性并誘導(dǎo)某些腸道微生物易位至 mLN 和脾臟，從而刺激抗腫瘤活性通過(guò)調(diào)節(jié)局部和全身免疫來(lái)抑制 CTX [ 84 ]。藥理命運(yùn)，以及化療藥物的有益和副作用，可能直接由胃腸道微生物決定。事實(shí)上，一項(xiàng)高通量研究系統(tǒng)地確定了一系列藥物代謝微生物酶 [ 85 ]。這些微生物組特異性酶直接影響腸道和全身藥物代謝，并解釋了腸道微生物的藥物代謝作用[ 85 ]。作為微生物通過(guò)酶降解產(chǎn)生影響的一個(gè)例子，豬鼻支原體使吉西他濱脫氨基以減少其有益效果 [ 86 ]。此外，某些化療藥物會(huì)減少微生物多樣性，從而引起不利影響。本節(jié)重點(diǎn)介紹微生物群對(duì)化療療效和毒性的影響。4.1 . 奧沙利鉑
奧沙利鉑是一種鉑類化療藥物，其抗癌作用因腸道菌群而增強(qiáng)[ 87 , 88 ]。具體來(lái)說(shuō)，腸道微生物刺激骨髓細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），奧沙利鉑通過(guò)這些活性氧發(fā)揮其抗癌活性。因此，細(xì)菌消融通過(guò)減少微生物群依賴性 ROS 的產(chǎn)生來(lái)消除奧沙利鉑對(duì)小鼠的細(xì)胞毒性，這表明奧沙利鉑在沒(méi)有腸道微生物參與的情況下無(wú)法殺死癌細(xì)胞 [ 87 ]。相反，奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的有益作用被具核梭菌削弱。通過(guò)協(xié)調(diào)TLR激活、microRNA表達(dá)和自噬網(wǎng)絡(luò)，具核梭菌促進(jìn)對(duì)這些藥物的耐藥性 [ 88 ]。腸道微生物群與奧沙利鉑毒性（例如，機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏）有關(guān)[ 89 ]。奧沙利鉑的副作用在 GF 和抗生素治療的小鼠中減少；相反，微生物群的恢復(fù)消除了這種保護(hù)[ 89 ]。腸道微生物群通過(guò) TLR4-脂多糖 (LPS) 途徑的免疫調(diào)節(jié)引起奧沙利鉑毒性 [ 89 ]。4.2 . 順鉑
順鉑會(huì)破壞胃腸道上皮屏障的完整性。這反過(guò)來(lái)又會(huì)促進(jìn)微生物轉(zhuǎn)移到血液中并導(dǎo)致全身炎癥[ 87 ]。Ruminococcus gnavus是一種被順鉑選擇性耗盡的細(xì)菌，可部分減輕這種全身性炎癥 [ 90 ]。相比之下，通過(guò)糞便灌胃重建全部腸道微生物可以治愈順鉑引起的腸道損傷并完全消除全身炎癥[ 90 ]。因此，FMT代表了一種預(yù)防順鉑引起的不良事件的潛在策略 [ 90 ]。此外， d-蛋氨酸通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)防止順鉑引起的腸道損傷[ 91 ]。在大鼠中，d-蛋氨酸通過(guò)增加有益微生物（例如乳酸桿菌）的豐度和減弱氧化應(yīng)激和促炎免疫反應(yīng)來(lái)減輕順鉑誘導(dǎo)的腸道粘膜炎[ 91 ]。4.3 . CTX
抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑 CTX 的功效受腸道微生物群的影響 [ 83 , 92 ]。CTX 會(huì)破壞小腸的黏膜屏障，并促使一組革蘭氏陽(yáng)性微生物（例如，海拉腸球菌、約氏乳桿菌、鼠乳桿菌）從腸道轉(zhuǎn)移到 mLN 或脾臟，在那里它們促進(jìn) Th17 介導(dǎo)的 pro -炎癥免疫反應(yīng) [ 84 ]。在荷瘤小鼠中，細(xì)菌消融通過(guò)消除革蘭氏陽(yáng)性菌來(lái)降低這種促炎免疫反應(yīng) [ 84 ]。這些細(xì)菌耗盡的小鼠隨后會(huì)產(chǎn)生 CTX 抗性。相比之下，Th17 細(xì)胞轉(zhuǎn)移恢復(fù)了 CTX 的功效 [ 84 ]，表明腸道微生物群使 CTX 通過(guò)增強(qiáng) Th17 介導(dǎo)的促炎免疫發(fā)揮其抗腫瘤活性。E. hirae和Barnesiella intestinihominis協(xié)同增強(qiáng) CTX 的抗癌作用 [ 93 ]。E. hirae從小腸轉(zhuǎn)移到次級(jí)淋巴器官并增加瘤內(nèi) CD8/Treg 比率；相反，B. intestinihominis在結(jié)腸中積聚并增加腫瘤床中產(chǎn)生 INF-γ 的 γδ T 細(xì)胞的數(shù)量 [ 93 ]。這些微生物通過(guò)將免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)來(lái)協(xié)同增強(qiáng) CTX 的功效，盡管是通過(guò)不同的機(jī)制]。CTX 誘導(dǎo)的毒性易受飲食影響。例如，來(lái)自魷魚墨的多糖在小鼠接受 CTX 治療后會(huì)改變腸道菌群的組成 [ 94 ]。具體來(lái)說(shuō)，這些分子通過(guò)防止這種藥物誘導(dǎo)的腸道微生物過(guò)度生長(zhǎng)來(lái)防止 CTX 誘導(dǎo)的毒性 [ 94 ]。同樣，來(lái)自茶花 ( Camellia sinensis L.) 的多糖可改善 CTX 引起的腸道損傷 [ 95 ]。4.4 . 吉西他濱
Gammaproteobacteria通過(guò)產(chǎn)生細(xì)菌酶胞苷脫氨酶的長(zhǎng)同工型來(lái)消除核苷類似物2',2'-二氟-2'-脫氧胞苷（吉西他濱）的抗癌活性[ 86 ]。在患有結(jié)腸癌的小鼠中，瘤內(nèi) gammaproteobacterial 物種通過(guò)產(chǎn)生這種酶來(lái)誘導(dǎo)吉西他濱耐藥性，而同時(shí)使用抗生素環(huán)丙沙星治療可以恢復(fù)吉西他濱的功效，這表明Gammaproteobacteria參與了吉西他濱耐藥性 [ 86 ]。這些微生物富含胰腺癌。因此，與吉西他濱和抗生素聯(lián)合治療可能比單獨(dú)使用吉西他濱對(duì)胰腺癌更有效。4.5 . 5-FU
操縱微生物組可提高 5-FU 的功效，同時(shí)降低其毒性。例如，微生物群產(chǎn)生的人參代謝物可增強(qiáng) 5-FU 的抗癌活性 [ [96]、[97]、[98]、[99] ]。同樣，尿石素 A 是一種微生物誘導(dǎo)的鞣花酸代謝物，可提高 5-FU 的功效 [ 100 ]。在 CRC 的體外模型中，植物乳桿菌上清液通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和減少干細(xì)胞樣癌細(xì)胞的數(shù)量來(lái)增加 5-FU 的細(xì)胞毒性 [ 101 ]。益生菌發(fā)酵乳桿菌和益生元的作用使用大鼠模型研究了低聚果糖對(duì) 5-FU 誘導(dǎo)的腸道粘膜炎的影響 [ 102 ]：雖然益生菌改善了 5-FU 誘導(dǎo)的毒性，但與益生元共同治療的效果并不優(yōu)于單獨(dú)使用益生菌 [ 102 ] ]。此外，在移植了同基因CT26 結(jié)直腸腺癌細(xì)胞的小鼠中，F(xiàn)MT 通過(guò)減輕腸道粘膜炎和增強(qiáng)腸道屏障來(lái)減少 5-FU 誘導(dǎo)的腸道損傷 [ 103 ]。4.6 . 伊立替康
微生物酶導(dǎo)致伊立替康 (CPT-11) 的副作用。該前藥被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為其活性形式 (SN-38)，并被肝 UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶滅活 (SN-38 G)。SN-38 G 通過(guò)膽管分泌到腸道中，在那里它被細(xì)菌 β-葡萄糖醛酸酶重新激活。SN-38 會(huì)損害腸膜并導(dǎo)致腹瀉和其他不良事件 [ 104 , 105 ]。伊立替康誘導(dǎo)的毒性可通過(guò)細(xì)菌消融或施用細(xì)菌 β-葡萄糖醛酸酶抑制劑來(lái)緩解 [ 104 ]。鑒于伊立替康誘導(dǎo)的毒性是由細(xì)菌酶引起的，并且腸道微生物群調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性 ，對(duì)腸道細(xì)菌或其成分的操作可能會(huì)改善伊立替康引起的不良反應(yīng)。事實(shí)上，一項(xiàng)小鼠模型研究證明了益生菌在減少伊立替康誘導(dǎo)的毒性方面的效用，其中大腸桿菌Nissle 1917 (EcN) 的給藥通過(guò)加強(qiáng)腸道屏障來(lái)減少伊立替康治療的副作用 [ 107 ]。5 . 微生物群對(duì)免疫療法療效和毒性的影響
癌細(xì)胞在宿主中存活的能力是通過(guò)免疫抑制微環(huán)境的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的。增強(qiáng)宿主抗癌免疫力的有益作用為促進(jìn)有效免疫治療策略的發(fā)展提供了重要信息。這種方法極大地改變了惡性腫瘤的治療前景，特別是當(dāng)它利用免疫檢查點(diǎn)阻斷時(shí) [ 110 ]。不幸的是，我們?nèi)狈δ軌驕?zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)免疫治療的臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物，而且我們對(duì)決定其療效和毒性的機(jī)制的了解不足，顯然必須擴(kuò)大 。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的局部和全身免疫反應(yīng)來(lái)影響對(duì)免疫治療的反應(yīng) 。因此，利用微生物、它們的成分或兩者都可能有助于識(shí)別可能有助于癌癥免疫療法發(fā)展的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。本節(jié)簡(jiǎn)要介紹了這些努力。5.1 . 過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移 (ACT) 療法
全身照射 (TBI) 后 ACT 療法的抗癌效果由腸道微生物群決定，正如消融細(xì)菌群時(shí)治療效果的喪失所示 [ 24 , 116 , 117 ]。TBI 促進(jìn)腸道微生物易位至次級(jí)淋巴器官，增加微生物衍生LPS的循環(huán)水平，并刺激 DC 表達(dá)促炎細(xì)胞因子 [ 116 ]。相反，細(xì)菌消融會(huì)抑制微生物易位，減少活化 DC 的數(shù)量，并降低抗腫瘤免疫力，從而消除 ACT 治療的功效 [ 118]。腸道菌群通過(guò) LPS 與TLR4的結(jié)合影響 ACT 的抗癌活性。因此，TLR4 缺陷的荷瘤小鼠對(duì) ACT 治療無(wú)反應(yīng)，而 LPS 的去除降低了 TBI 對(duì)腫瘤減少的有益作用 [ 118 ]。此外，腸道微生物群通過(guò)增加全身 CD8α+ DC 計(jì)數(shù)和 IL-12 水平來(lái)影響 ACT 治療的功效 。5.2 . CpG 寡脫氧核苷酸 (ODN) 和抗 IL-10 治療
當(dāng) IL-10 的免疫抑制活性受到抑制時(shí)，模擬細(xì)菌 DNA 的 CpG ODN 發(fā)揮其抗癌作用。CpG ODN 誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞釋放免疫刺激細(xì)胞因子（例如，TNF、IL-12）。這些細(xì)胞因子隨后誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 和 DC 向促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。CpG ODNs 和抗 IL-10 治療的有益作用需要微生物驅(qū)動(dòng)的促炎免疫。因此，這種治療的功效在 GF 和抗生素治療的小鼠中被取消，TNF 和 IL-12 水平降低。然而，相反，Alistipes shaii通過(guò)激活骨髓細(xì)胞通過(guò) TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生免疫刺激性細(xì)胞因子（例如，TNF）來(lái)增強(qiáng) CpG ODN 的治療效果 。此外，用A. shaii灌胃可恢復(fù) CpG ODNs 在微生物群耗竭小鼠中的治療效果 。此外，TLR4 激動(dòng)劑的施用可恢復(fù)微生物群耗竭小鼠腫瘤中 TNF 的表達(dá)，但 TLR4 缺陷小鼠不會(huì)恢復(fù) TNF 表達(dá)。5.3 . 集成電路
腸道微生物群對(duì) ICI 治療在人類和小鼠模型中的療效具有顯著影響 。一般來(lái)說(shuō)，富含對(duì) ICI 治療有反應(yīng)的患者的腸道微生物被認(rèn)為是“有利的”，而那些富含無(wú)反應(yīng)患者的腸道微生物被認(rèn)為是“不利的”。FMT或口服有益微生物通常會(huì)增強(qiáng)小鼠模型中 ICI 的功效 。此外，胃腸道中的高微生物多樣性與 ICI 治療效果的提高有關(guān)。抗生素對(duì) ICI 抗腫瘤活性的影響因腫瘤類型和治療策略而異 。例如，在患有黑色素瘤、結(jié)腸癌或肉瘤的抗生素治療小鼠中，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 阻斷的功效顯著降低 [ 125 ]。細(xì)菌消融降低了程序性細(xì)胞死亡 1 (PD-1)/程序性細(xì)胞死亡 1 配體 1 (PD-L1) 阻斷對(duì)非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)、腎細(xì)胞癌 (RCC) 和尿路上皮癌 [ 123]。與這些發(fā)現(xiàn)一致，NSCLC 或 RCC 患者在 ICI 治療開始后一個(gè)月內(nèi)使用抗生素的生存期比未使用抗生素的患者短 [ 127 ]。相反，細(xì)菌消融對(duì)胰腺癌患者有益，其中豐富的腫瘤內(nèi)微生物創(chuàng)造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境 。PD-1 阻斷劑和抗生素協(xié)同作用，對(duì)胰腺癌患者產(chǎn)生抗腫瘤作用。腸道微生物群通過(guò)微生物群與宿主之間的復(fù)雜相互作用來(lái)調(diào)節(jié)局部和全身抗腫瘤免疫，從而影響 ICI 的功效 。具體而言，向小鼠施用有益微生物可通過(guò)在腫瘤引流淋巴結(jié)中誘導(dǎo) Th1 依賴性免疫反應(yīng)并將 DC 轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)來(lái)提高 CTLA-4 阻斷的功效 [ 125 ]。同樣，有利的微生物通過(guò)激活 DC 和腫瘤特異性 CD8+ T 細(xì)胞來(lái)提高 PD-1/PD-L1 阻斷的功效[ 129]。對(duì) CTLA-4 阻斷有反應(yīng)的微生物有益的患者比無(wú)反應(yīng)者具有更少的循環(huán) Tregs [ 130 ]。2018 年，三個(gè)小組報(bào)告了腸道微生物群對(duì)人類和小鼠 ICI 療效的影響 。具體而言，有利的微生物會(huì)增加腫瘤床中 CD8+ T 細(xì)胞的數(shù)量并減少 FOXP3+ Tregs 的數(shù)量 [ 131 ]。此外，有利的微生物群會(huì)誘導(dǎo) DC 分泌免疫刺激性 IL-12，從而將 CCR9+CXCR3+CD4+ T 細(xì)胞募集到腫瘤床中 [ 123 ]。此外，對(duì) PD-1 阻斷有反應(yīng)的微生物有益的患者含有豐富的循環(huán)Th17 細(xì)胞，而對(duì)微生物不利的無(wú)反應(yīng)患者的特征是大量活化的 Treg 和髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC) [ 124]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，有利的微生物可激活抗原加工和呈遞，并增強(qiáng)循環(huán)和腫瘤床中存在的 Th17 細(xì)胞的功能 [ 124 ]。相反，無(wú)應(yīng)答者的抗腫瘤免疫被 Th17 細(xì)胞功能受損、Tregs 和 MSDCs 激活、促炎性骨髓細(xì)胞有限地浸潤(rùn)到腫瘤床以及抗原處理和呈遞減少而消除 [ 27 , 124 ]。腸道微生物群影響 ICI 的毒性，這經(jīng)常導(dǎo)致治療中止。某些微生物會(huì)增加 ICI 誘導(dǎo)的毒性，而其他微生物會(huì)降低免疫介導(dǎo)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì) ICI 誘導(dǎo)的毒性具有保護(hù)或不利影響的特定微生物的身份尚不清楚。豐富的擬桿菌屬物種與黑色素瘤患者 CTLA-4 誘發(fā)結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。擬桿菌的保護(hù)作用物種通過(guò)它們的免疫抑制作用來(lái)解釋，因?yàn)檫@些微生物通過(guò)促進(jìn) Treg 分化來(lái)增強(qiáng)抗炎免疫。最近一項(xiàng)關(guān)于使用 FMT 治療 ICI 引起的不良事件的研究證明了 Treg 在 ICI 治療中的重要作用的另一個(gè)例子 。具體來(lái)說(shuō)，F(xiàn)MT 通過(guò)促進(jìn)腸道微生物群的重建和增加結(jié)腸粘膜中抗炎 Treg 的數(shù)量來(lái)治愈難治性 ICI 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。目前的免疫療法，尤其是ICI治療，主要通過(guò)激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，許多研究都檢查了 T 細(xì)胞對(duì)癌癥治療的影響。相比之下，迄今為止尚未對(duì) B 細(xì)胞進(jìn)行廣泛研究。2020 年，三個(gè)獨(dú)立的研究小組已經(jīng)證明 B 細(xì)胞和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu) (TLS) 是 ICI 療效的關(guān)鍵決定因素。在癌癥患者中，B 細(xì)胞的浸潤(rùn)和腫瘤組織中 TLS 的存在與對(duì) ICI 的反應(yīng)增加呈正相關(guān)。此外，對(duì) ICI 有反應(yīng)的患者與無(wú)反應(yīng)者相比，B 細(xì)胞和 TLS 特征通常更豐富。鑒于 B 細(xì)胞和 TLS 對(duì) ICI 反應(yīng)的顯著影響，增強(qiáng) B 細(xì)胞反應(yīng)和激活 TLS 的療法有望作為 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法的補(bǔ)充。如上所述，微生物群對(duì)宿主的免疫力有巨大的影響；因此，操縱影響 B 細(xì)胞和 TLS 的微生物和/或其成分是增強(qiáng)免疫治療功效的潛在策略。6 . 微生物干預(yù)作為癌癥治療
微生物群對(duì)腫瘤發(fā)生和癌癥治療的顯著影響提供了令人信服的證據(jù)，證明微生物網(wǎng)絡(luò)的操作代表了一種有前途的癌癥治療策略。特定微生物或微生物生態(tài)系統(tǒng)可以通過(guò)許多過(guò)程進(jìn)行改造，治療方法和途徑正在迅速發(fā)展（圖2）。本節(jié)討論利用微生物群治療和預(yù)防癌癥的新興和傳統(tǒng)策略。- 圖 2。微生物干預(yù)作為癌癥治療。高纖維飲食會(huì)增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸 (SCFA) 的有益微生物。益生元（例如寡糖）是促進(jìn)特定細(xì)菌生長(zhǎng)或活動(dòng)的非活性物質(zhì)。益生菌（例如，乳酸桿菌、雙歧桿菌）包括細(xì)菌的個(gè)體或組合。合生元是益生元和益生菌的混合物。后生元（例如 SCFA）是微生物衍生的可溶性產(chǎn)品和代謝物?？股乜梢韵焕⑸?，但由于特異性不足，可能會(huì)通過(guò)降低共生微生物的多樣性而導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。噬菌體可以特異性地消滅目標(biāo)細(xì)菌。糞便微生物群移植（FMT）將整個(gè)腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移給受體。減毒沙門氏菌（溶瘤細(xì)菌）可以傳播到腫瘤組織，在缺氧環(huán)境中存活，并在現(xiàn)場(chǎng)釋放特定分子。納米技術(shù)正被應(yīng)用于通過(guò)微生物操作來(lái)治療和預(yù)防癌癥。含有特定細(xì)菌混合物的細(xì)菌混合物可以增加特定抗腫瘤免疫細(xì)胞（例如，CD8+ INF-γ+ T 細(xì)胞）的數(shù)量。
腸道微生物會(huì)代謝未被宿主代謝的膳食產(chǎn)品 [ 146 ]。相反，強(qiáng)烈的飲食調(diào)整會(huì)迅速改變微生物群落的組成。例如，減少動(dòng)物脂肪的攝入會(huì)減少有害擬桿菌的豐度，而高纖維飲食會(huì)增加產(chǎn)生 SCFA 的微生物的數(shù)量 。因此，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注利用飲食對(duì)微生物群的影響及其在發(fā)病機(jī)制中的作用 。纖維在增強(qiáng)胃腸道屏障功能方面起著重要作用。低纖維飲食會(huì)削弱抵御病原體的能力。當(dāng)膳食纖維缺乏時(shí)，腸道微生物會(huì)利用粘液糖蛋白作為營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，導(dǎo)致腸道粘液屏障受到侵蝕 [ 106 ]。粘液層的塌陷破壞了它的屏障功能，允許粘膜病原體（例如，檸檬酸桿菌）誘導(dǎo)致死性結(jié)腸炎的發(fā)展[ 106 ]。西式飲食以高脂肪、低鈣和低維生素 D 含量為特點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群降低粘液層的完整性和生長(zhǎng)速度。然而，纖維的消耗或特定微生物的施用可以防止這些不利影響。具體而言，菊粉消耗可防止粘液滲透，而長(zhǎng)雙歧桿菌可恢復(fù)粘液的產(chǎn)生 [ 154 ]。橫斷面研究報(bào)告稱，高纖維飲食會(huì)增加SCFA水平以及產(chǎn)生 SCFA 的微生物的豐度（例如，直腸真桿菌、羅氏菌屬、普拉氏糞桿菌）[ 156、157]。此外，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充纖維或相關(guān)益生元可增加有益乳桿菌屬的數(shù)量。和雙歧桿菌屬。[ 75、158 ]。_ 這些細(xì)菌產(chǎn)生乳酸和乙酸，并通過(guò)與產(chǎn)生丁酸鹽的微生物（例如，直腸大腸桿菌）相互作用來(lái)增加丁酸鹽水平[ 75 ]。膳食纖維對(duì) CRC 風(fēng)險(xiǎn)的有益作用與腸道微生物有關(guān) [ 152 , 159 ]。微生物產(chǎn)生的 SCFA 通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和新陳代謝來(lái)降低患 CRC 的風(fēng)險(xiǎn) [ 159 ]。與對(duì)照組相比，CRC 患者的乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬和其他產(chǎn)生 SFCA 的微生物數(shù)量較少 。此外，與對(duì)照組相比，CRC 患者產(chǎn)生丁酸鹽的微生物數(shù)量和糞便丁酸鹽濃度較低，這支持了丁酸鹽對(duì) CRC 的抑制作用 [ 75, 162 ]。攝入大量全谷物與產(chǎn)生 SCFA 的微生物（如Roseburia、Lachnospira）的數(shù)量增加、促炎微生物（如腸桿菌科）的數(shù)量減少和糞便 SCFA 的高濃度有關(guān) 。全谷物中的多酚和類黃酮是腸道微生物群的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。飲食中的全麥小麥會(huì)增加糞便中阿魏酸（全麥中最豐富的酚類化合物）的水平以及二氫阿魏酸（乳酸桿菌和雙歧桿菌從阿魏酸產(chǎn)生的代謝物）的濃度。外周循環(huán)。多種細(xì)菌產(chǎn)生 SCFA 和二氫阿魏酸，表明協(xié)同機(jī)制促進(jìn)了有益代謝物的合成。這些機(jī)制可以解釋全谷物相對(duì)于其他膳食纖維來(lái)源對(duì) CRC 風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)越影響。例如，一項(xiàng)基于人群的研究表明，包括全谷物在內(nèi)的謹(jǐn)慎飲食會(huì)降低F. nucleatum陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)降低F. nucleatum陰性的 CRC。正如一項(xiàng)比較全谷物和精制谷物飲食對(duì)腸道微生物群和胰島素敏感性影響的臨床試驗(yàn)所表明的那樣，不同類型的全谷物可能對(duì)個(gè)體微生物種類產(chǎn)生不同的影響]。出乎意料的是，與精制谷物飲食相比，全谷物飲食并未顯著改變腸道微生物群或胰島素敏感性，盡管全谷物飲食與體重減輕和全身炎癥標(biāo)志物（如 CRP、 IL-6) [ 164]。全谷物飲食對(duì)腸道微生物群的有限影響可能是由不同谷物（例如小麥、黑麥、燕麥）的組成來(lái)解釋的，這可能對(duì)個(gè)體微生物種類產(chǎn)生不同的影響。因此，未來(lái)的研究需要研究特定谷物對(duì)腸道微生物群的影響 。有證據(jù)表明，特定的飲食成分有助于提高癌癥治療劑的功效或降低其毒性。例如，一項(xiàng)臨床前研究表明，流行的草藥人參通過(guò)其微生物群衍生代謝物間接增強(qiáng)了 5-FU 的功效。胃腸道微生物代謝鞣花酸，一種存在于石榴、堅(jiān)果和某些漿果中的多酚，以產(chǎn)生尿石素 [ 165 ]。尿石素 A 抑制人 CRC 細(xì)胞系的增殖 [ 166]。此外，尿石素 A 與 5-FU 的共同給藥增強(qiáng)了后者的治療效果 。此外，最近的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，鞣花酸可減輕順鉑引起的肝毒性 [ 167 ]，而從魷魚墨汁中提取的多糖可通過(guò)改變微生物群落的組成來(lái)防止化療引起的毒性 [ 94 ]。具體而言，這些源自魷魚墨水的分子通過(guò)增加雙歧桿菌和擬桿菌屬的數(shù)量來(lái)改善 CTX 誘導(dǎo)的腸道損傷。CTX 治療后。同樣，茶花中的多糖可改善 CTX 誘導(dǎo)的毒性 [ 95 ]。具體來(lái)說(shuō)，茶花 ( Camellia sinensis L.) 中的多糖通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道微生物和刺激 SCFA 的產(chǎn)生來(lái)減輕 CTX 引起的腸道損傷并增強(qiáng)腸道屏障功能 [ 95 ]。6.2 . 益生元
益生元是非活性物質(zhì)，可促進(jìn)特定細(xì)菌種類的生長(zhǎng)或活動(dòng)，從而為宿主帶來(lái)健康益處。益生元包括纖維（例如大豆纖維）、果聚糖（例如菊粉）、抗性淀粉(RS) 和寡糖。在大腸中，纖維或相關(guān)益生元被共生微生物發(fā)酵以產(chǎn)生 SCFA，從而降低腸道 pH 值，從而維持有益腸道微生物（例如，乳酸桿菌、雙歧桿菌）的生長(zhǎng) 。RS 誘導(dǎo)產(chǎn)生丁酸鹽的微生物的增殖。目前的證據(jù)表明這些益生元可用于治療癌癥 。例如，一項(xiàng)使用胰腺癌小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，RS 通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和代謝來(lái)減少腫瘤生長(zhǎng) [ 170]。此外，其他研究已經(jīng)證明了益生元（例如，大豆纖維、燕麥纖維、果膠）對(duì)甲氨蝶呤引起的毒性的有益作用 .益生元通常會(huì)增加宿主中已經(jīng)存在或長(zhǎng)期攝入的特定微生物的數(shù)量。因此，當(dāng)單獨(dú)使用益生元時(shí)，患者間天然腸道微生物群的異質(zhì)性可能會(huì)阻礙益生元的有益作用。合生元是益生元和益生菌的組合，代表了一種比單獨(dú)的益生元具有潛在更大益處的模式 [ 28 ]。6.3 . 益生菌
益生菌是微生物的個(gè)體或組合，當(dāng)以適當(dāng)?shù)牧渴秤脮r(shí)可提供健康益處 。益生菌通常作為補(bǔ)充劑施用或在發(fā)酵食品（例如酸奶）中食用，使其易于獲得。益生菌主要以產(chǎn)生乳酸的微生物為代表，特別是乳桿菌屬和雙歧桿菌屬[ 169 ]。向 CRC 患者施用含有嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌菌株的益生菌會(huì)增加黏膜和糞便樣品中產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌（例如糞桿菌、梭狀芽胞桿菌）的豐度，并減少 CRC 相關(guān)屬（例如梭桿菌）的豐度,消化鏈球菌) [ 29 , 178 ]。已經(jīng)努力確定有益的益生菌并評(píng)估它們對(duì)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的影響。例如，幾項(xiàng)研究調(diào)查了益生菌補(bǔ)充劑對(duì)膀胱癌患者的療效 。具體而言，與未治療的對(duì)照組相比，使用益生菌（例如干酪乳桿菌）改善了早期膀胱癌患者的臨床結(jié)果 [ 179 , 180 ]。在小鼠模型中，含有瑞士乳桿菌的益生菌補(bǔ)充劑通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境和微生物穩(wěn)態(tài)來(lái)預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸腫瘤發(fā)生[ 182 ]。具體來(lái)說(shuō)，這種益生菌通過(guò)滅活核因子 kappa B (NFκB)、上調(diào)抗炎 IL-10 活性、下調(diào)產(chǎn)生 IL-17 的促炎T 細(xì)胞和影響有益成分的組成來(lái)抑制結(jié)腸炎相關(guān)的增生和腫瘤形成。腸道微生物群。在乳腺癌小鼠模型中，嗜酸乳桿菌給藥通過(guò)改變某些細(xì)胞因子（如 INF-γ、IL-4、TGF-β）的水平和增加腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量來(lái)減小腫瘤大小 [ 183 ] . 在荷黑色素瘤的小鼠中，霧化鼠李糖乳桿菌誘導(dǎo)針對(duì)肺轉(zhuǎn)移的免疫反應(yīng)，代表了另一種有益于改變微生物組的益生菌遞送策略[ 184 ]。最近的一項(xiàng)小鼠模型研究表明，施用 EcN 可降低伊立替康誘導(dǎo)的毒性。具體來(lái)說(shuō)，EcN 通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物和加強(qiáng)腸道屏障功能來(lái)改善伊立替康引起的體重減輕、腹瀉和生態(tài)失調(diào)。益生菌因種類、劑量和制劑類型而異。這些變量會(huì)影響存在胃酸時(shí)物種的存活及其定植腸黏膜的能力。此外，具有多樣化的天然宿主-微生物群生態(tài)系統(tǒng)的人類益生菌定植提出了艱巨的挑戰(zhàn)。盡管可以使用抗生素來(lái)建立促進(jìn)微生物定殖的理想胃腸道環(huán)境，但益生菌可能會(huì)阻礙抗生素給藥后多種宿主-微生物群生態(tài)系統(tǒng)的重建。因此，這些方法需要對(duì)人類進(jìn)行仔細(xì)研究，例如最近發(fā)表的個(gè)性化益生菌方法 [ 30 ]。6.4 . 合生元
預(yù)計(jì)合生元可為宿主提供比益生元或益生菌更大的益處。在合生元配方中，益生元有望選擇性地促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)或活性，以達(dá)到協(xié)同效應(yīng)。然而，關(guān)于合生元對(duì)腸道微生物群的影響及其作為癌癥治療劑的功效的信息很少。與預(yù)期相反，一些證據(jù)表明，與益生元或益生菌相比，合生元不會(huì)帶來(lái)額外的益處 [ 169 ]。例如，一項(xiàng)大鼠模型研究檢查了益生菌（發(fā)酵乳桿菌）和益生元（低聚果糖）單獨(dú)或聯(lián)合對(duì) 5-FU 誘導(dǎo)的腸粘膜炎的影響 [ 102 ]。研究結(jié)果表明，盡管益生菌改善了化療引起的毒性，但合生元組合并未進(jìn)一步提高益生菌的功效 [ 102 , 169]。相比之下，另一項(xiàng)研究表明合生元在減輕化療引起的毒性方面具有有益作用 [ 190 ]。具體來(lái)說(shuō)，益生菌干酪乳桿菌和短雙歧桿菌與益生元低聚半乳糖的組合可抑制食管癌患者的化療相關(guān)不良事件（例如淋巴細(xì)胞減少、腹瀉）[ 190 ]。在接受合生元治療的患者中，與對(duì)照組相比，有害和有益細(xì)菌的數(shù)量分別減少和增加 [ 190 ]。降低的毒性可能歸因于合生元誘導(dǎo)的微生物群的變化。一項(xiàng)大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，合生元組合臺(tái)灣藜（ djulis；益生元）和嗜酸乳桿菌（益生菌）通過(guò)其對(duì)增殖、炎癥和凋亡途徑的影響，比單獨(dú)使用任何一種成分更強(qiáng)烈地抑制腫瘤發(fā)生 [ 191 ]。6.5 . 后生元
后生元是有益于宿主健康的微生物衍生的可溶性產(chǎn)品和代謝物。研究得最好的后生元是 SCFA（例如丁酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽），它們是通過(guò)膳食纖維的微生物發(fā)酵產(chǎn)生的 [ 8 ]。微生物的培養(yǎng)上清液可以作為活微生物給藥的安全替代物 [ 169 ]。例如，從植物乳桿菌培養(yǎng)物中制備的上清液通過(guò)增加細(xì)胞凋亡和阻礙 CRC 細(xì)胞系的干性來(lái)增強(qiáng) 5-FU 的功效 [ 101 ]，這意味著后生元可用作治療化療耐藥性癌癥患者的輔助劑 [ 188 ] ]。6.6 . 抗生素
抗生素通過(guò)改變微生物群對(duì)癌癥患者的臨床結(jié)果產(chǎn)生顯著影響 [ 8 ]。抗生素治療根據(jù)癌癥和藥物類型增加或降低治療效果 [ 8 ]。這種治療可以消除不利的微生物，從而提高治療效果。然而，如果沒(méi)有足夠的特異性，抗生素可能會(huì)通過(guò)降低腸道微生物的多樣性來(lái)誘導(dǎo)生態(tài)失調(diào)。例如，廣譜抗生素的使用經(jīng)常使臨床結(jié)果惡化。化療的抗腫瘤活性得益于強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。因此，抗生素對(duì)微生物網(wǎng)絡(luò)的破壞可能會(huì)破壞治療效果。例如，在順鉑治療的肺癌小鼠中，抗生素通過(guò)上調(diào) VEGFA 的表達(dá)和下調(diào) BAX 和CDKN1B的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和惡化生存[ 192 ]。在臨床環(huán)境中，抗生素會(huì)對(duì) CTX和順鉑的抗癌活性產(chǎn)生不利影響[ 193]。具體而言，抗革蘭氏陽(yáng)性抗生素會(huì)降低接受 CTX 治療的白血病患者以及接受順鉑治療的淋巴瘤患者與未接受抗生素治療的患者的化療效果并惡化臨床結(jié)果 [ 193 ]。在這兩個(gè)患者群體中，抗生素的使用與不良臨床結(jié)果獨(dú)立相關(guān) [ 193 ]。正如人類和小鼠研究表明的那樣，抗生素也可能會(huì)削弱免疫療法（例如，ICI 療法）對(duì)癌癥患者的療效，盡管效果取決于癌癥和藥物[ 123 , 125 ]。例如，一項(xiàng)針對(duì)荷瘤小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌消融顯著降低了 CTLA-4 阻斷劑的治療效果 [ 125 ]。此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗生素引起的生態(tài)失調(diào)與 PD-1 阻斷效果降低和臨床結(jié)果不佳有關(guān) [ 123 ]。此外，抗生素治療與抗 PD-1 治療的耐藥性相關(guān)，獨(dú)立于標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后因素，強(qiáng)調(diào)了微生物網(wǎng)絡(luò)破壞對(duì) ICI 療效的影響 [ 123]。此外，最近的一項(xiàng)臨床研究表明，在 ICI 治療開始之前或之后立即使用抗生素對(duì)轉(zhuǎn)移性 NSCLC 或 RCC 患者的臨床結(jié)果有不良影響 [ 127 ]。相比之下，抗生素可以提高 ICI 治療的療效。與正常胰腺組織相比，胰腺癌含有更多的細(xì)菌，瘤內(nèi)微生物通過(guò)激活抗炎免疫細(xì)胞創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境 [ 194 ]。細(xì)菌消融通過(guò)減少腫瘤內(nèi)微生物負(fù)荷來(lái)減少腫瘤負(fù)荷[ 126 ]。此外，口服抗生素可減少 MDSCs 的數(shù)量并激活抗腫瘤 M1 型巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn) CD4+ T 細(xì)胞的 Th1 分化和 CD8+ T 細(xì)胞的活化[ 126 ]?？股剡€通過(guò)上調(diào) PD-1 表達(dá)來(lái)增加 ICI 的功效 [ 126 ]。與免疫療法的效果相似，抗生素治療也可以促進(jìn)對(duì)癌癥患者進(jìn)行化療的效果。在腫瘤床中，胰腺癌含有大量的Gammaproteobacteria ，它們通過(guò)脫氨基作用消除了吉西他濱的抗腫瘤活性[ 86 ]。這種由 Gammaproteobacteria引起的耐藥性通過(guò)與抗生素（環(huán)丙沙星）共同治療而降低 [ 126 ]；因此，吉西他濱與抗生素合用可能對(duì)吉西他濱耐藥的胰腺癌有效 [ 126]。一項(xiàng)針對(duì)肺部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤小鼠的研究表明了抗生素霧化的潛在用途 [ 184 ]，其中霧化抗生素通過(guò)滅活 Treg 和激活 T 和 NK 細(xì)胞來(lái)降低微生物負(fù)荷并抑制肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng). 此外，抗生素霧化增加了達(dá)卡巴嗪的療效 [ 184 ]。抗生素的特異性不足可能會(huì)改變先天微生物網(wǎng)絡(luò)或?qū)е律鷳B(tài)失調(diào)。因此，選擇性消除特定微生物的個(gè)體化抗生素治療將潛在地改善癌癥患者的治療[ 8 ]。6.7 . 噬菌體
抗生素可以消除有益細(xì)菌并破壞共生微生物網(wǎng)絡(luò)。相比之下，裂解噬菌體的宿主范圍是高度特異性的。例如，在體外，噬菌體在殺死特定細(xì)菌物種（例如，大腸桿菌）方面與環(huán)丙沙星一樣有效，同時(shí)對(duì)共生微生物群的影響要溫和得多 [ 195 ]。噬菌體通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)增強(qiáng)FMT治療人類難治性艱難梭菌感染 (CDI) 的功效 [ 198]。為了充分利用噬菌體作為癌癥治療劑，必須全面研究這些病毒調(diào)節(jié)腸道微生物群、免疫和腫瘤微環(huán)境的機(jī)制[ 8 , 199 ]。6.8 . FMT
FMT 是操縱腸道微生物的最直接方法，具有顯著的高反應(yīng)率，目前廣泛用于治療難治性 CDI。此外，F(xiàn)MT 可有效治療潰瘍性結(jié)腸炎，而不會(huì)增加不良事件。從使用 FMT 治療這些營(yíng)養(yǎng)不良的胃腸道疾病中獲得的知識(shí)將為進(jìn)一步努力采用 FMT 和設(shè)計(jì)癌癥治療的臨床試驗(yàn)提供信息 [ 30 ]。最近的一份報(bào)告描述了 FMT 在減輕 ICI 治療對(duì)癌癥患者的副作用方面的功效 [ 140 ]。具體來(lái)說(shuō)，F(xiàn)MT 通過(guò)恢復(fù)腸道微生物群和增加 Treg 對(duì)結(jié)腸粘膜的浸潤(rùn)來(lái)治愈 ICI 相關(guān)的結(jié)腸炎[ 140 ]。此外，F(xiàn)MT 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制基于 5-FU 的化療的副作用 [ 103 ]。具體而言，F(xiàn)MT 通過(guò)調(diào)節(jié)CRC 小鼠的 TLR-MyD88-NFκB 先天免疫信號(hào)通路來(lái)緩解化療引起的腹瀉和腸粘膜炎。FMT 將整個(gè)腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移給接受者，這可能比提供單一微生物物種更有利。在微生物生態(tài)系統(tǒng)中，多種微生物相互協(xié)作以造福宿主 [ 30 ]。FMT 不僅提供推定有益的微生物，還提供有助于微生物組生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)所需的多樣性的微生物。FMT 有一些風(fēng)險(xiǎn)。最近的一份報(bào)告描述了兩名患者在接受來(lái)自同一供體的 FMT 膠囊后出現(xiàn)與抗生素耐藥性大腸桿菌相關(guān)的菌血癥[ 205 ]。重要的是，移植的糞便應(yīng)嚴(yán)格篩選病原體，以盡量減少感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床醫(yī)生需要意識(shí)到糞便中的某些微生物可能會(huì)誘發(fā)慢性炎癥和炎癥誘發(fā)的癌癥。例如，CRC 患者的 FMT 在GF 小鼠中產(chǎn)生腺瘤和腺癌，而在接受健康供體糞便的小鼠中未觀察到腫瘤發(fā)生。FMT 治療癌癥的臨床益處需要驗(yàn)證。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在研究 FMT 對(duì)接受 ICI 治療的癌癥患者的影響（例如NCT03353402、NCT03341143）。6.9 . 溶瘤菌
先進(jìn)的生物工程技術(shù)使我們能夠創(chuàng)造用于癌癥治療的轉(zhuǎn)基因溶瘤細(xì)菌 [ 209 , 210 ]。生物工程厭氧菌可以進(jìn)入腫瘤組織，在缺氧的腫瘤環(huán)境中生存，并在原位釋放抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)分子。例如，厭氧菌 腸沙門氏菌亞種的生物工程菌株。enterica serovar Typhimurium 作為溶瘤藥被廣泛研究。減毒沙門氏菌菌株，經(jīng)過(guò)工程改造，可在腫瘤床中分泌創(chuàng)傷弧菌鞭毛蛋白B (FlaB)，通過(guò)刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 TLR4信令 [ 211]。工程改造的沙門氏菌菌株創(chuàng)造了具有豐富的腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞（例如，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）的促炎微環(huán)境。通過(guò)定殖沙門氏菌分泌 FlaB激活 M1 型TAM并削弱 TAM 的 M2 樣免疫抑制活性 [211]。當(dāng)另一種沙門氏菌菌株被靜脈注射到荷瘤小鼠體內(nèi)時(shí)，通過(guò)誘導(dǎo)各種趨化因子（例如 CXCL9）的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng) [212]。一項(xiàng) I 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)施用的減毒沙門氏菌會(huì)傳播到黑色素瘤患者的腫瘤部位，但未能發(fā)揮任何有益作用 [ 213 ]。目前，在動(dòng)物模型中觀察到的沙門氏菌介導(dǎo)的癌癥治療的有益效果尚未在臨床研究中得到復(fù)制。因此，應(yīng)關(guān)注開發(fā)使用生物工程溶瘤細(xì)菌來(lái)對(duì)抗癌癥的安全有效的策略 。6.10 . 納米技術(shù)
納米技術(shù)已被廣泛用于診斷和治療目的 [ 31 ]。將納米技術(shù)應(yīng)用于癌癥的例子包括通過(guò)強(qiáng)滲透性和滯留效應(yīng)在腫瘤部位積累納米顆粒 [ 214 , 215 ]、基于脂質(zhì)體的乳腺癌治療藥物遞送 [ 216 ] 以及封裝藥物的控制釋放。正在研究通過(guò)微生物組靶向干預(yù)將納米技術(shù)應(yīng)用于癌癥的治療或預(yù)防 [ 31 ]。LPS是革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，通過(guò)激活 TLR4、NFκB 和STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。因此，LPS 是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。例如，捕獲 LPS 的納米顆粒系統(tǒng)通過(guò)表達(dá)捕獲 LPS 的蛋白質(zhì)（LPS-Trap 蛋白）選擇性地阻斷腫瘤內(nèi)的 LPS [ 218 ]。這種 LPS 捕獲系統(tǒng)通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境來(lái)增加 PD-L1 阻斷的功效 [ 218 ]。幽門螺桿菌是預(yù)防胃癌的潛在靶點(diǎn)，如第 3.1 小節(jié) 中所述。一種包裹抗生素并具有胃膜涂層的工程納米顆粒選擇性地與幽門螺桿菌結(jié)合并在現(xiàn)場(chǎng)釋放溶解性抗生素 [ 222 ]，突出了一種預(yù)防策略，該策略應(yīng)用納米技術(shù)在腫瘤形成之前選擇性地殺死致癌微生物。F. nucleatum與 CRC 的進(jìn)展和化學(xué)抗性有關(guān)，如第 3.2 小節(jié)、中所述。盡管細(xì)菌消融會(huì)殺死這種有害微生物，但這種治療也可能會(huì)消除有益微生物。一種基于納米技術(shù)的多方面方法使用了一種從人類唾液中分離的噬菌體，該噬菌體選擇性地消除具核梭菌而不影響酪酸梭菌，從而通過(guò)產(chǎn)生 SCFAs 降低 CRC 細(xì)胞的活力。此外，基于葡聚糖的納米顆粒通過(guò)提供促進(jìn)丁酸梭菌生長(zhǎng)的代謝物作為益生元。這種方法使納米顆粒能夠增加腫瘤部位丁酸梭菌的豐度 [ 223 ]。此外，由葡聚糖基納米顆粒包裹的伊立替康通過(guò)一種獨(dú)特的機(jī)制殺死 CRC 細(xì)胞 [ 223 ]。未來(lái)的研究有必要定制這種噬菌體引導(dǎo)的納米技術(shù)來(lái)調(diào)節(jié)特定的微生物并提供其他藥物來(lái)治療癌癥 ]。ICI 分子向腫瘤部位的局部遞送可以減輕免疫介導(dǎo)的副作用。例如，用于控制納米抗體生產(chǎn)和腫瘤內(nèi)釋放的工程益生菌系統(tǒng)靶向免疫檢查點(diǎn)分子 PD-L1 和 CTLA-4 [ 226 ]。在注入腫瘤后，這些細(xì)菌通過(guò)增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫來(lái)消融原發(fā)性腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。這些益生菌經(jīng)過(guò)工程改造，可釋放免疫刺激細(xì)胞因子（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子），以進(jìn)一步刺激對(duì)低免疫原性腫瘤的反應(yīng) [ 226 ]。6.11 . 細(xì)菌混合物可擴(kuò)大 CD8+ T 細(xì)胞的數(shù)量
細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞消除感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 。ICI 消除了免疫抑制性免疫檢查點(diǎn)分子的活性并重新激活細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞 。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，11種細(xì)菌菌株的混合物可促進(jìn) CD8+ INF-γ+ T 細(xì)胞的增殖，并提高它們識(shí)別和殺死受感染或惡性細(xì)胞的能力。這些 T 細(xì)胞特異性識(shí)別 11 種細(xì)菌菌株中存在的細(xì)菌抗原，與抗原呈遞 DCs 協(xié)同工作，并增強(qiáng)對(duì)單核細(xì)胞增生李斯特菌等病原體的保護(hù)性免疫. 此外，將這些細(xì)菌菌株轉(zhuǎn)移到荷瘤小鼠體內(nèi)，通過(guò)增加腫瘤床中 CD8+ INF-γ+ T 細(xì)胞的數(shù)量來(lái)增強(qiáng) ICI 的功效。這些腫瘤浸潤(rùn)性 T 細(xì)胞并非起源于結(jié)腸，這 11 種細(xì)菌菌株仍留在腸道中。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致推測(cè)這些微生物產(chǎn)生的某些分子可能在遠(yuǎn)處的腫瘤部位循環(huán)并增加 CD8+ INF-γ+ T 細(xì)胞的豐度 [ 229 ]。為了確定影響 ICI 功效的腸道微生物，以前的研究集中在 ICI 響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間存在的不同水平的微生物。對(duì)于 ICI 的療效，反應(yīng)者和非反應(yīng)者中高度豐富的微生物分別被認(rèn)為是有利的和不利的。相比之下，這組有益的細(xì)菌菌株已被鑒定為特異性提高 CD8+ INF-γ+ T 細(xì)胞計(jì)數(shù) [ 229 ]。然而，大多數(shù)健康個(gè)體并不含有這些有益微生物，而在少數(shù)確實(shí)含有這些微生物的人中，它們的豐度并不高 [ 229]。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么以前的研究沒(méi)有將這些微生物確定為對(duì) ICI 治療作出反應(yīng)所需的關(guān)鍵效應(yīng)物 。為了在癌癥治療中利用這些發(fā)現(xiàn)，必須克服某些挑戰(zhàn)。例如，進(jìn)一步的研究必須確定這些微生物的有益效果所需的豐度。這些微生物在胃腸道中的定植可能需要細(xì)菌消融，這可能導(dǎo)致微生物病原體感染。因此，必須考慮抗生素引起的不良事件。此外，ICI 治療經(jīng)常伴有免疫介導(dǎo)的不良事件。盡管 ICI 誘導(dǎo)的毒性在用 11 種菌株治療的小鼠中并不嚴(yán)重 [ 229]，未來(lái)的研究有必要評(píng)估用這些微生物治療的人體中 ICI 誘導(dǎo)的毒性。這些因素需要進(jìn)一步研究，以制定一種安全有效的策略，將這些有希望的數(shù)據(jù)應(yīng)用于臨床。如第 5.3 小節(jié)所述，最近的研究揭示了 B 細(xì)胞和 TLS 對(duì) ICI 治療療效的顯著影響 ，并為免疫治療提供了一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。增加 B 細(xì)胞數(shù)量并激活 TLS 的微生物可能會(huì)增強(qiáng)免疫治療效果。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定激活 B 細(xì)胞和 TLS 的特定微生物，并確定這些微生物是否能增強(qiáng)免疫療法的功效。7 . 結(jié)論和未來(lái)方向
越來(lái)越多的證據(jù)揭示了腸道微生物群的重要作用影響腫瘤發(fā)生和癌細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)。微生物群對(duì)癌癥的顯著影響促使人們努力操縱微生物群以預(yù)防和治療癌癥。微生物操作可以作為傳統(tǒng)癌癥療法的輔助手段或標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后的獨(dú)立療法。為了應(yīng)用這些有前景的策略，應(yīng)該付出很多努力來(lái)描繪復(fù)雜的微生物網(wǎng)絡(luò)。關(guān)于整個(gè)微生物范圍以及每種微生物在特定癌癥類型中的特定功能的知識(shí)仍然有限。在與微生物群相關(guān)的研究中，研究人員必須認(rèn)識(shí)到，小鼠模型可能無(wú)法精確模擬人類宿主-微生物群生態(tài)系統(tǒng)。例如，腸道菌群實(shí)驗(yàn)室小鼠明顯不同于野生小鼠。在實(shí)驗(yàn)室小鼠中重建野生小鼠的微生物群可恢復(fù)對(duì)腫瘤發(fā)生的保護(hù)，這強(qiáng)調(diào)了野生和實(shí)驗(yàn)室微生物群之間的功能差異 。此外，移植到小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞不會(huì)經(jīng)歷多步腫瘤發(fā)生，也不會(huì)與微環(huán)境密切相互作用 [ 232 ]。此外，腫瘤移植程序可以改變腫瘤特征和抗腫瘤免疫，人類和小鼠微生物群之間的組成差異明顯混淆了結(jié)果[ 232]。因此，應(yīng)該努力開發(fā)一個(gè)模型，忠實(shí)地模擬人類的宿主-微生物群生態(tài)系統(tǒng)。此外，在某些生態(tài)位中高度豐富的微生物不一定在功能上很重要。相比之下，具有實(shí)驗(yàn)證明功能的特定微生物應(yīng)成為癌癥治療的目標(biāo)。為了深入了解復(fù)雜的宿主-微生物群相互作用，將微生物學(xué)、分子病理學(xué)和流行病學(xué)相結(jié)合的分子病理學(xué)流行病學(xué) (MPE) 方法可能因其多層次和多維設(shè)計(jì)而很有前景。增加對(duì)癌癥宿主-微生物群生態(tài)系統(tǒng)的了解，以及不斷發(fā)展的方法，將有助于擴(kuò)大精準(zhǔn)癌癥治療的前沿，以改善患者護(hù)理。
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