To cite this guideline:
Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART I. J Urol 2021; 205: 14
Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART II. J Urol 2021; 205: 22.
24. 對(duì)于 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生應(yīng)獲得基線實(shí)驗(yàn)室檢查（例如，PSA、睪酮、LDH、Hgb、堿性磷酸酶水平），并檢查轉(zhuǎn)移性疾病的位置（骨骼、淋巴結(jié)、內(nèi)臟）、疾病相關(guān)癥狀和體力狀態(tài)，以便討論預(yù)后和治療決策。（臨床原理）
討論
已知實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特征與 mCRPC 男性的預(yù)后相關(guān)。因此，建議進(jìn)行基線實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)評(píng)估，以便圍繞預(yù)后和臨床決策進(jìn)行討論。與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的已知實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素包括乳酸脫氫酶升高、睪酮<20-50ng/dL、PSA 升高和 PSADT 縮短。7,36,111-113已知已有與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的影像學(xué)檢查結(jié)果。轉(zhuǎn)移部位數(shù)量形式的轉(zhuǎn)移性疾病負(fù)擔(dān)增加與總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。114此外，轉(zhuǎn)移位置與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在已知關(guān)系。115具體而言，已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移預(yù)示著最高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.76;95%CI 1.34至2.32與淋巴結(jié)相比），其次是骨轉(zhuǎn)移（HR=1.52;95%CI 1.20至1.93與淋巴結(jié)相比）。116
除實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)參數(shù)外，體力狀態(tài)和疾病相關(guān)癥狀的程度與死亡率密切相關(guān)。許多研究已經(jīng)確定了體力狀態(tài)與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系。36,114,117獨(dú)立地，前列腺癌相關(guān)疼痛已知與死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。37mCRPC患者是一個(gè)異質(zhì)性群體，疾病相關(guān)癥狀分布廣泛。鑒于疾病相關(guān)癥狀與預(yù)后之間的已知關(guān)系，治療臨床醫(yī)生有責(zé)任在評(píng)估時(shí)進(jìn)行徹底的癥狀盤點(diǎn)，以確保充分的癥狀管理，并將個(gè)體患者的癥狀負(fù)擔(dān)納入有關(guān)預(yù)后和治療選擇的討論。
25. 對(duì)于 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生應(yīng)至少每年使用常規(guī)影像學(xué)檢查或間隔（因?qū)χ委熑狈Ψ磻?yīng)而確定）評(píng)估轉(zhuǎn)移性疾病的程度。（專家意見）
討論
mCRPC 男性對(duì)治療和/或疾病進(jìn)展的反應(yīng)可通過(guò) PSA 檢測(cè)、影像學(xué)檢查或疾病相關(guān)癥狀改變進(jìn)行評(píng)估。建議mCRPC患者至少每年進(jìn)行一次常規(guī)影像學(xué)檢查，因?yàn)樵赑REVAIL試驗(yàn)中，在化療前接受恩雜魯胺治療的mCRPC患者中，24.5%沒(méi)有PSA進(jìn)展的患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展，這表明常規(guī)影像學(xué)檢查可以識(shí)別出很大一部分影像學(xué)進(jìn)展患者，否則這些患者將無(wú)法識(shí)別。105mCRPC 患者影像學(xué)檢查的精確時(shí)間應(yīng)由多種因素決定，包括對(duì)治療的生化反應(yīng)、疾病相關(guān)癥狀的變化和患者偏好。此外，在確定影像學(xué)檢查之間的間隔時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮不同mCRPC療法之間對(duì)治療的生化反應(yīng)的已知差異。
26. 對(duì)于 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生應(yīng)提供種系和體細(xì)胞腫瘤基因檢測(cè)，以識(shí)別 DNA 修復(fù)缺陷突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)，這些突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)可為預(yù)后和有關(guān)家庭風(fēng)險(xiǎn)以及潛在靶向治療的咨詢提供信息。（專家意見）
討論
參與DNA損傷修復(fù)（DDR）的基因的種系突變已在超過(guò)11.8%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性中被發(fā)現(xiàn)，最常見的基因突變是BRCA2，CHEK2，ATM和BRCA1。80已經(jīng)發(fā)現(xiàn)種系突變預(yù)示著轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后不良。具體而言，發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA2突變的男性的癌癥特異性生存率是沒(méi)有DDR缺陷的男性的一半（17.4對(duì)33.2個(gè)月，p=0.027）。118腫瘤抑制基因突變也被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌男性的不良結(jié)局有關(guān)。具體而言，發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因中存在一種或多種突變與轉(zhuǎn)移性疾病男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
臨床醫(yī)生應(yīng)提供種系和體細(xì)胞檢測(cè)，以告知有關(guān)預(yù)后的討論;然而，種系檢測(cè)也可用于就相關(guān)惡性腫瘤的家庭風(fēng)險(xiǎn)向患者提供咨詢。最后，詳細(xì)描述突變和治療個(gè)體化之間相互作用的證據(jù)景觀繼續(xù)發(fā)展，基因檢測(cè)的使用可能最終使治療臨床醫(yī)生能夠?yàn)榍傲邢侔┲委熖峁﹤€(gè)性化的方法。
27. 對(duì)于新診斷的 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)提供 ADT，聯(lián)合醋酸阿比特龍加潑尼松龍、多西他賽或恩雜魯胺。（強(qiáng)烈建議;證據(jù)水平：A 級(jí) [醋酸阿比特龍加潑尼松和恩雜魯胺]/B 級(jí) [多西他賽]）
討論
醋酸阿比特龍加潑尼松龍、恩雜魯胺和多西紫杉醇化療均有 FDA 指征，適用于 mCRPC 患者。對(duì)于每種藥物，都有一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，顯示mCRPC男性的生存獲益。
在安慰劑對(duì)照，雙盲，3期COU-AA-302研究中，Ryan等人。119隨機(jī)分配了1，088名先前未接受過(guò)化療的mCRPC男性，接受醋酸阿比特龍1，000mg每日加潑尼松龍5mg，每日兩次或安慰劑加潑尼松龍5mg，每日兩次。隨機(jī)接受醋酸阿比特龍加潑尼松龍的受試者在放射影像學(xué)PFS方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善（HR=0.53 p<0.001），如先前在中期分析中報(bào)道的那樣。120OS的最終分析顯示，接受醋酸阿比特龍加潑尼松治療的患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增加（HR=0.81;95%CI 0.70-0.93;P=0.0033）。119最常見的3-4級(jí)不良事件是心臟疾?。ù姿岚⒈忍佚埥M為8%，安慰劑組為4%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加（6%對(duì)<1%）和高血壓（5%對(duì)3%）。
在COU-AA-301試驗(yàn)中，de Bono等人隨機(jī)分配了1，195名先前接受過(guò)多西他賽2：1比例的患者，接受5mg潑尼松龍，每日兩次，1，000mg醋酸阿比特龍或安慰劑。22主要端點(diǎn)是操作系統(tǒng)。中位隨訪12.8個(gè)月后，醋酸阿比特龍組OS為14.8個(gè)月，而安慰劑組為10.9個(gè)月（HR= 0.65;95%CI 0.54至0.77;P<0.001）。所有次要終點(diǎn)，包括PSA進(jìn)展時(shí)間、PFS和PSA緩解率均有利于醋酸阿比特龍組。
在雙盲，3期PREVAIL研究中，Beer等人隨機(jī)分配了1，717名未接受化療的患者，接受恩雜魯胺（劑量為160mg）或安慰劑，每日一次。121共同的主要終點(diǎn)是放射線攝影PFS和OS。結(jié)果顯示，恩雜魯胺顯著降低了影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.19;95%CI 0.15~0.23;P<0.001）和死亡（死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%;HR=0.71;95%CI 0.60 至 0.84;P<0.001）。恩雜魯胺在所有次要終點(diǎn)方面也顯示出益處，包括開始化療的時(shí)間（HR = 0.35; 95%CI 0.30至0.40;P<0.001）在一組患有mCRPC的男性中，中位隨訪持續(xù)時(shí)間約為22個(gè)月。在接受恩雜魯胺治療的患者中，20%或更多患者發(fā)生的不良事件比安慰劑組高出至少2個(gè)百分點(diǎn)，是疲勞、背痛、便秘和關(guān)節(jié)痛。
在第3階段的雙盲AFFIRM研究中，Scher等人以2：1的比例對(duì)化療后患有CRPC的1，199名男性進(jìn)行分層，以接受恩雜魯胺（每天160毫克）或安慰劑。21主要端點(diǎn)是操作系統(tǒng)。在計(jì)劃的中期分析時(shí)，恩雜魯胺組的中位OS為18.4個(gè)月，而安慰劑組為13.6個(gè)月（恩雜魯胺組的死亡HR= 0.63;95%CI 0.53至0.75;P<0.001）。恩雜魯胺在所有次要終點(diǎn)方面均優(yōu)于安慰劑，包括PSA降低50%或更多，軟組織反應(yīng)率，QOL反應(yīng)率，PSA進(jìn)展時(shí)間，放射學(xué)PFS和首次SRE時(shí)間。
在TAX-327試驗(yàn)中，坦諾克等人。19隨機(jī)分配 1，006 名具有 mCRPC 且體力狀態(tài)良好的男性，接受 5mg 潑尼松龍，每日兩次，多西他賽 75mg/M2每三周一次，多西紫杉醇30mg/M2每周，或米托蒽醌12mg/M2周刊。在TAX-327中每三周接受多西紫杉醇加潑尼松龍的患者比接受米托蒽醌的患者具有顯著更好的生存率（死亡HR：0.76;p = 0.009）。多西紫杉醇加潑尼松龍組每三周的中位生存期為18.9個(gè)月，而米托蒽醌組為16.5個(gè)月。較長(zhǎng)隨訪時(shí)的分析顯示，中位生存優(yōu)勢(shì)略有改善，為19.2個(gè)月，而16.3個(gè)月為16.3個(gè)月（P=.004）。122每周多西紫杉醇加潑尼松組和米托蒽醌組之間未發(fā)現(xiàn)顯著生存差異。在第二項(xiàng)研究中，SWOG 9916 在 674 名 mCRPC 男性中測(cè)試了多西紫杉醇和依司汀與米托蒽醌和潑尼松龍的 12 個(gè)周期的比較.20 多西他賽加潑尼松龍組的患者在中位生存期（17.5 個(gè)月 vs 15.6 個(gè)月，P=0.02）和進(jìn)展時(shí)間（6.3 vs 3.2 個(gè)月，p <0.001）方面有所改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 20%。
在這種疾病狀態(tài)下，初始治療的選擇應(yīng)由副作用和先前的治療決定。在稅327中，19每三周一次使用多西紫杉醇加潑尼松龍組的患者中有26%有一次或多次嚴(yán)重不良事件，該組中約11%的患者因不良事件而停止治療。相比之下，在COU-AA-302中，119雖然 3-4 級(jí)鹽皮質(zhì)激素相關(guān)不良事件和肝功能異常在醋酸阿比特龍組更常見，但該藥物通常耐受性良好。在PREVAIL中，與恩雜魯胺治療相關(guān)的最常見的不良事件包括疲勞和高血壓。
第二個(gè)問(wèn)題是先前的治療。上述所有試驗(yàn)均在證明阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺、恩雜魯胺、醋酸阿比特龍和多西他賽在 mHSPC 和 nmCRPC 疾病狀態(tài)下的療效的研究之前進(jìn)行。因此，后續(xù)治療的選擇應(yīng)受到先前治療的影響，臨床醫(yī)生應(yīng)傾向于具有與以前使用的方法具有不同作用機(jī)制的治療。
28. 對(duì)于無(wú)癥狀或癥狀輕微的 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生可能會(huì)提供 sipuleucel-T。（有條件的建議;證據(jù)水平：B級(jí)）
討論
Sipuleucel-T 是一種用于管理 mCRPC 的免疫療法。根據(jù)IMPACT試驗(yàn)的結(jié)果，Sipuleucel-T免疫療法是FDA批準(zhǔn)的藥物，232010年出版。在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，512名無(wú)癥狀或癥狀輕微且功能狀態(tài)良好的男性被隨機(jī)分配接受sipuleucel-T或安慰劑，比例為2：1。與安慰劑相比，sipuleucel-T的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低22%（HR= 0.78;95%CI 0.61至0.98 P = 0.03）。sipuleucel-T組的中位生存期為25.8個(gè)月，而安慰劑組為21.7個(gè)月。值得注意的是，接受 sipuleucel-T 治療的患者很少（<10%）表現(xiàn)出臨床、血清學(xué)或影像學(xué)反應(yīng)，因此，應(yīng)適當(dāng)告知，在接受此種治療時(shí)，不要期望看到 PSA 下降或疾病放射學(xué)體積減少。入組僅限于ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0或1且無(wú)癥狀或癥狀輕微的患者;排除了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。因此，僅應(yīng)考慮將 sipuleucel-T 用于無(wú)癥狀或癥狀輕微的 mCRPC 患者。Sipuleucel-T與客觀抗腫瘤活性無(wú)關(guān);其使用不適用于腫瘤負(fù)荷大的患者、內(nèi)臟疾病患者或急進(jìn)性疾病患者。不建議在需要使用阿片類藥物的有癥狀的疾病中使用 sipuleucel-T 免疫療法，這與 FDA 對(duì)該方法的適應(yīng)癥一致。
29. 臨床醫(yī)生應(yīng)向有mCRPC骨轉(zhuǎn)移癥狀且無(wú)已知內(nèi)臟疾病或淋巴結(jié)腫大>3cm的患者提供鐳-223。證據(jù)水平：B級(jí)）
討論
鐳-223是一種α發(fā)射放射性藥物，能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的雙鏈DNA斷裂，同時(shí)最大限度地減少對(duì)周圍骨髓的暴露。使用鐳-223治療骨轉(zhuǎn)移依賴于與鈣的化學(xué)相似性以及α輻射和鐳-223的短壽命衰變產(chǎn)物殺死癌細(xì)胞的能力。短距離的α輻射減少了對(duì)周圍健康組織的損害，與其他放射性核素療法（如鍶-89）相比，產(chǎn)生了更局部的效果。對(duì)于有癥狀的骨痛和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，這是一種合適的治療方法。
III期試驗(yàn)25對(duì)于有癥狀的 mCRPC 患者，伴有或不伴有多西他賽暴露史且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移證據(jù)的有癥狀男性，鐳-223 可報(bào)告中位生存期有所改善;14.9 個(gè)月 vs 11.3 個(gè)月（HR=0.70;95% CI 0.58 至 0.83;P<0.001）贊成鐳-223而不是安慰劑。首次骨骼相關(guān)事件（SRE）的時(shí)間從安慰劑的9.8個(gè)月改善到鐳-223的15.6個(gè)月（HR = 0.66;95%CI 0.52至0.83;P<0.001）。據(jù)報(bào)道，在接受鐳-223治療的患者中，QOL測(cè)量的顯著改善。在該試驗(yàn)的921名患者中，接受治療的患者每四周接受6次靜脈注射，劑量為每公斤體重50 kBq。3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率分別為2.2%和6.3%。
由于鐳-223僅針對(duì)骨骼，并且與大多數(shù)患者的PSA下降無(wú)關(guān)，因此臨床醫(yī)生必須每月仔細(xì)評(píng)估患者。在為期六個(gè)月的治療期間，非骨部位的進(jìn)展并不罕見。鑒于PSA測(cè)量在這一領(lǐng)域缺乏實(shí)用性，小組建議考慮在第4周期（計(jì)劃6個(gè)月周期）之前沒(méi)有癥狀的情況下，進(jìn)行腹部/骨盆CT成像和胸部X光檢查，以評(píng)估隱匿性疾病的進(jìn)展。
還應(yīng)建議臨床醫(yī)生不要同時(shí)使用醋酸阿比特龍加潑尼松龍與鐳-223 聯(lián)合使用，因?yàn)榕c骨骼相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。
30. 在測(cè)序劑中，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮先前的治療，并考慮推薦具有替代作用機(jī)制的治療。證據(jù)水平：B級(jí)）
討論
mCRPC中藥物的最佳測(cè)序仍然是一個(gè)研究不足的領(lǐng)域。由于大多數(shù)批準(zhǔn)用于mCRPC的藥物是同時(shí)研究的，因此對(duì)照組通常是非活性藥物，如潑尼松龍或米托蒽醌。此外，唯一已獲批的具有生存獲益的藥物是多西他賽，因此在暴露于多西他賽（例如，分別為 COU-AA-301 和 COU-AA-302、AFFIRM 和 PREVAIL）之前，對(duì)患者進(jìn)行了醋酸阿比特龍和恩雜魯胺的研究。21,22,119-121這些試驗(yàn)的一個(gè)結(jié)論是，至少下一代ART療法醋酸阿比特龍和恩雜魯胺在多西紫杉醇化療之前和之后顯然具有活性。
評(píng)估兩種ART療法測(cè)序的最大試驗(yàn)是在加拿大進(jìn)行的，是一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)，評(píng)估醋酸阿比特龍加潑尼松龍的序列，然后是恩雜魯胺（A組）與相反序列（B組）。124在該試驗(yàn)中，202名患者被隨機(jī)分配到A組（n = 101）或B組（n = 101）。A組PSA進(jìn)展的時(shí)間長(zhǎng)于B組（中位數(shù)為19.3個(gè)月，而15.2個(gè)月;HR=0.66;95%CI 0.45 至 0.97;p=0.036）。36% 的恩雜魯胺患者和 4% 的醋酸阿比特龍患者對(duì)二線治療有 PSA 反應(yīng) （p<0.0001）。該研究表明，如果同時(shí)使用兩種藥物，醋酸阿比特龍加潑尼松龍后加恩雜魯胺將是mCRPC中的首選序列。
AR-V7 已被研究為序貫 ART 治療可能獲益的生物標(biāo)志物。在預(yù)言審判中，125招募了118名患有mCRPC的男性，他們開始醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療。AR-V7檢測(cè)與較短的PFS獨(dú)立相關(guān)（HR 1.9 [95% CI， 1.1- 3.3;P = .032]和2.4 [95%置信區(qū)間，1.1至5.1;P = .020]）和OS（HR 4.2 [95% CI，2.1至8.5]和3.5 [95%CI，1.6至8.1]，分別）調(diào)整循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）數(shù)量和臨床預(yù)后因素。AR-V7陽(yáng)性mCRPC的男性確診的PSA反應(yīng)（0%至11%）或軟組織反應(yīng)（0%至6%）較少。
31. 對(duì)于既往接受過(guò)多西他賽化療聯(lián)合或不聯(lián)合醋酸阿比特龍加潑尼松龍或恩雜魯胺治療 CRPC 的 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生可提供卡巴他賽。（有條件的建議;證據(jù)水平：B級(jí)）
討論
FDA 已批準(zhǔn)三種細(xì)胞毒性化療方案用于治療 mCRPC：米托蒽醌、多西他賽和卡巴他賽。米托蒽醌與生存獲益無(wú)關(guān)19并且通常不推薦用于大多數(shù) mCRPC 患者。多西他賽是 mCRPC 和 mHSPC 的有效選擇，在 mCRPC 的情況下，應(yīng)考慮將其作為標(biāo)準(zhǔn)的一線化療。根據(jù)TROPIC試驗(yàn)的結(jié)果，卡巴他賽于2010年被批準(zhǔn)為二線化療。TROPIC 隨機(jī)分配了 755 名 mCRPC 患者，他們之前接受過(guò)多西他賽化療，卡巴他賽組的中位生存期為 15.1 個(gè)月（95%CI 14.1 至 16.3），米托蒽醌組的中位生存期為 12.7 個(gè)月（11.6 至 13.7）。與服用米托蒽醌的男性相比，接受卡巴他賽治療的男性死亡HR為0.70（95%CI 0.59 - 0.83，p<0.0001）。在多西紫杉醇之后，卡巴他賽化療有明顯的OS益處。
在TROPIC試驗(yàn)時(shí)，醋酸阿比特龍和恩雜魯胺不可用，因此尚不清楚這是否會(huì)影響TROPIC中的積極結(jié)局。目前還不清楚卡巴他賽在多西紫杉醇之后直接給藥是否比使用 ART 治療更可取，特別是如果患者從未接受過(guò)下一代 ART 治療，如醋酸阿比特龍或恩雜魯胺。
32. 對(duì)于既往接受過(guò)多西他賽化療和醋酸阿比特龍加潑尼松龍或恩雜魯胺的 mCRPC 患者，臨床醫(yī)生應(yīng)推薦卡巴他賽而不是其他雄激素途徑定向治療。（強(qiáng)烈建議;證據(jù)水平：B級(jí)）
討論
mCRPC 的最佳三線治療尚不清楚。大多數(shù)患者將接受一次 ART 靶向治療，包括醋酸阿比特龍加潑尼松龍或恩雜魯胺和多西紫杉醇化療。CARD試用版測(cè)試了卡巴他賽與替代 ART 治療在先前兩次治療后進(jìn)展的 mCRPC 患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)是基于成像的PFS。次要端點(diǎn)包括生存、響應(yīng)和安全。共隨機(jī)分配255名患者，卡巴他賽組報(bào)告進(jìn)展或死亡率為73.6%，而接受第二次抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的組為80.2%（HR= 0.54;95%CI 0.40至0.73;P<0.001）。卡巴他賽的中位OS為13.6個(gè)月，雄激素信號(hào)靶向抑制劑的11.0個(gè)月（死亡HR= 0.64;95%CI 0.46至0.89;P = 0.008）?？ò退惖闹形籔FS為4.4個(gè)月，雄激素信號(hào)靶向抑制劑的PFS為2.7個(gè)月（進(jìn)展或死亡的心率= 0.52;95%CI 0.40至0.68;P<0.001）。PSA反應(yīng)分別發(fā)生在35.7%和13.5%的患者中（P<0.001），腫瘤反應(yīng)分別發(fā)生在36.5%和11.5%（P = 0.004）。3級(jí)或更高的不良事件發(fā)生在56.3%接受卡巴他賽的患者和52.4%接受雄激素信號(hào)靶向抑制劑的患者中。
值得注意的是，CARD研究招募了一組富含晚期mCRPC的患者，其中超過(guò)三分之二的患者患有疾病相關(guān)的疼痛?？赡艽嬖谂R床情況，如對(duì)初始藥物（醋酸阿比特龍/恩雜魯胺）的長(zhǎng)期反應(yīng)，或?qū)μ娲幬镞M(jìn)行治療試驗(yàn)合理的無(wú)癥狀患者。
與額外的 ART（醋酸阿比特龍或恩雜魯胺）相比，卡巴他賽顯著改善了先前接受過(guò)多西他賽和替代雄激素信號(hào)靶向藥物（醋酸阿比特龍或恩雜魯胺）治療的 mCRPC 患者的許多臨床結(jié)局。這種獲益的規(guī)模、多個(gè)次要終點(diǎn)的改善以及其他證據(jù)表明，連續(xù)ART測(cè)序治療的療效有限，表明卡巴他賽化療仍然是三線mCRPC患者的重要選擇。
33. 臨床醫(yī)生應(yīng)向既往使用恩雜魯胺或醋酸阿比特龍和/或紫杉烷類化療后，對(duì)有害或疑似有害生殖系或體細(xì)胞同源重組修復(fù) mCRPC 的患者提供 PARP 抑制劑。鉑類化療可作為無(wú)法使用或獲得 PARP 抑制劑的患者的替代治療。（適度建議;證據(jù)級(jí)別：C級(jí)）
討論
PARP抑制劑利用DNA修復(fù)中的缺陷，為具有同源重組DNA修復(fù)核心的DNA修復(fù)酶突變的mCRPC男性提供生存優(yōu)勢(shì)。DNA修復(fù)缺陷發(fā)生在高達(dá)30%的mCRPC男性中，這些癌細(xì)胞依賴于PARP調(diào)節(jié)的DNA修復(fù)。因此，抑制這些腫瘤中的PARP會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
在隨機(jī)、開放標(biāo)簽的 3 期 PROfound 試驗(yàn)中，de Bono 等人隨機(jī)分配了 387 名恩雜魯胺或醋酸阿比特龍進(jìn)展的患者，以 2：1 的比例接受奧拉帕尼（300 mg，每日兩次）或醫(yī)生選擇恩雜魯胺或醋酸阿比特龍（對(duì)照）。12919%的隨機(jī)接受抗雄激素治療的患者以前曾接受過(guò)恩雜魯胺和醋酸阿比特龍治療。該試驗(yàn)沒(méi)有報(bào)告接受替代抗雄激素治療的其余81%患者中患者的比例，也沒(méi)有報(bào)告該亞組的結(jié)果。所有患者在預(yù)先指定的基因中均有合格的改變，在同源重組修復(fù)中具有直接或間接的作用。隊(duì)列A在BRCA1，BRCA2或ATM中至少有一次改變;隊(duì)列B在其他12個(gè)預(yù)先指定的基因（BRIP1，BARD1，CDK12，CHEK1，CHEK2，F(xiàn)ANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D或RAD54L）中的任何一個(gè)中都有改變。隊(duì)列A中基于成像的PFS.奧拉帕尼組的中位PFS為7.4個(gè)月，而對(duì)照組為3.6個(gè)月（進(jìn)展或死亡的HR = 0.34;95%CI 0.25至0.47;P<0.001）。隊(duì)列A的中位總生存期為18.5個(gè)月，而對(duì)照組為15.1個(gè)月。研究人員指出，貧血和惡心是奧拉帕尼患者的主要毒性作用。
除奧拉帕尼外，rucaparib還被FDA批準(zhǔn)用于具有有害BRCA突變（種系和/或體細(xì)胞）相關(guān)mCRPC的患者，這些患者已經(jīng)接受了雄激素受體定向治療和基于紫杉烷的化療。該批準(zhǔn)基于TRITON2研究的結(jié)果，截至本指南發(fā)布時(shí)，該研究目前僅以摘要形式提供。目前正在研究其他 PARP 抑制劑（例如 niraparib、veliparib、talozaparib）。
基于鉑的化療還具有與同源重組DNA修復(fù)缺陷相關(guān)的作用機(jī)制。初步數(shù)據(jù)表明，與PARP抑制類似，卡鉑可以改善具有類似DNA缺陷的男性的預(yù)后。130但是，迄今為止，還沒(méi)有隨機(jī)數(shù)據(jù)支持其使用。在對(duì)mCRPC男性的單機(jī)構(gòu)隊(duì)列的回顧性分析中，在141名參與者中有8名注意到致病性種系BRCA2變異。8名男性中有6名（75%）在12周內(nèi)PSA下降>50%，而133名非攜帶者中有23名（17%）（絕對(duì)差異58%; 95%CI 27%至88%;P<0.001）。
34. 對(duì)于修復(fù)缺陷不匹配或微衛(wèi)星不穩(wěn)定高 mCRPC 的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)提供 pembrolizumab。（適度建議;證據(jù)級(jí)別：C級(jí)）
討論
與其他主要的泌尿系統(tǒng)腫瘤（如腎細(xì)胞癌和尿路上皮癌）不同，下一代免疫治療藥物（檢查點(diǎn)抑制劑和抗CTLA-4藥物）已顯示出有意義的活性，這些療法在mCRPC中的效用的證據(jù)有限。
MMR系統(tǒng)是一種復(fù)制后單鏈修復(fù)機(jī)制，可識(shí)別和逆轉(zhuǎn)DNA堿基不匹配和插入/缺失。MMR 受損導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定和超突變表型，該表型與化療耐藥性相關(guān)，但免疫治療敏感性相關(guān)。131
在1，033名晚期前列腺癌患者的病例系列中，3.1%的患者患有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/不匹配修復(fù)缺陷（dMMR）前列腺癌，其中超過(guò)一半接受抗PD-1治療的患者對(duì)治療有反應(yīng)，PSA下降>50%。
直到最近，對(duì)MSI狀態(tài)的評(píng)估還是一種基于組織的測(cè)定，并且仍然最好地使用存檔或新鮮組織進(jìn)行。最近的證據(jù)表明，無(wú)細(xì)胞DNA測(cè)序方法可能允許通過(guò)液體活檢確定MSI狀態(tài)。
2017 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) pembrolizumab 用于任何轉(zhuǎn)移性、MSI-H 或 dMMR 組織學(xué)檢查的患者，這些患者在既往治療后進(jìn)展，并且沒(méi)有令人滿意的替代治療選擇。
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